本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依帕司他固體分散體的固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：固體分散體技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在固體載體材料中，形成固體分散體的新技術(shù)。在難溶性藥物與適宜的載體形成的固體分散物中，藥物以微晶態(tài)、無(wú)定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在，具有很大的分散度，當(dāng)與胃腸液接觸后，藥物的溶出速度加快，可以促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度。固體分散體可以看做為中間體，用以制備藥物的速釋、緩釋或腸溶制劑。依帕司他于1992年在日本首次上市，是目前唯一上市的醛糖還原酶特異性抑制劑，通過(guò)可逆地抑制與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)的醛糖還原酶活性，從而阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的多元醇代謝途徑而發(fā)揮作用，可減輕糖尿病個(gè)體的氧化應(yīng)激，并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治療糖尿病神經(jīng)病變，不僅對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有效，而且對(duì)自主神經(jīng)病變也有效，對(duì)糖尿病大血管病變、糖尿病腎病等也有一定的治療作用，還能增加糖尿病病人中性粒細(xì)胞氧自由基的生成而提高病人抵抗力。因其不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥(特別是糖尿病神經(jīng)病變)有效且安全的藥物。依帕司他屬于低溶解性、高滲透性的BSCII類(lèi)物質(zhì)，溶解性較差，其體外溶出度較低，采用普通的制劑很難有效的吸收并利用。所以，如何提高依帕司他在體外的溶出度是生產(chǎn)廠家亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種依帕司他固體分散體的固體制劑及其制備方法，目的是大幅提高依帕司他在難溶性介質(zhì)中的溶出量，進(jìn)而提高其生物利用度，從而保證藥效。本發(fā)明的依帕司他固體分散體的固體制劑由依帕司他固體分散體和輔料組成，其中所述的依帕司他固體分散體由依帕司他原料、增溶劑與載體材料按照重量比，1:(0.2～5)：(0.5～10)組成；所述的輔料是填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和助流劑中的一種或多種；依帕司他固體分散體與輔料的比例按照重量份為：固體分散體100-500份，輔料15.6-84.5份。其中，所述的依帕司他原料粒徑D90<20μm。所述的增溶劑為葡甲胺、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種，優(yōu)選葡甲胺。所述的載體材料是水溶性載體材料，選自聚乙二醇類(lèi)PEG、聚維酮類(lèi)PVP、表面活性劑類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、糖類(lèi)和醇類(lèi)或纖維素衍生物；其中聚乙二醇類(lèi)PEG為PEG-4000、PEG-6000中的一種或兩種；所述聚維酮類(lèi)PVP為PVPK30；所述表面活性劑類(lèi)為泊洛沙姆188；所述糖類(lèi)和醇類(lèi)為甘露醇、半乳糖中的一種或兩種；優(yōu)選PEG-4000、PEG-6000、PVPK30和甘露醇。所述的填充劑為甘露醇、乳糖或微晶纖維素中的一種或其中兩種以上的混合物。所述的崩解劑為低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或其中兩種以上的混合物。所述的粘合劑為羥丙基甲基纖維素或羥丙纖維素。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種或兩種的混合物。所述的助流劑為微粉硅膠或滑石粉中的一種或兩種的混合物。本發(fā)明的依帕司他固體分散體的固體制劑的制備方法按照以下步驟進(jìn)行：(1)溶解：將載體材料分散于有機(jī)溶劑中，再加入增溶劑、依帕司他，得到混合溶液；(2)噴霧干燥：對(duì)步驟(1)的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥工藝條件為：進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40～60m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度60～70℃，噴霧速度10g/min，霧化壓力0.5MPa，出風(fēng)溫度50～55℃，得到依帕司他固體分散體粉末；(3)制備固體制劑：取步驟(2)制備的依帕司他的固體分散體，加入輔料，制備成片劑或膠囊劑劑型，即得依帕司他固體分散體的固體制劑。其中，所述的有機(jī)溶劑是無(wú)水乙醇。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的特點(diǎn)和有益效果是：本發(fā)明提供的依帕司他固體分散體固體制劑，藥物與載體材料形成固體分散體，采用水溶性材料作為載體制備而成，既可以使藥物保持高度分散狀態(tài)，還對(duì)藥物具有良好的潤(rùn)濕性，依帕司他原料以微晶態(tài)、無(wú)定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在，具有很大的分散度，當(dāng)與胃腸液接觸后，藥物的溶出速度加快，可以促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度。本發(fā)明提供的固體分散體固體制劑，有著更佳的溶出度，能大幅提高其在難溶性介質(zhì)中的溶出量，進(jìn)而提高其生物利用度，從而保證藥效。制備過(guò)程比較容易控制，可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例1～3制備的依帕司他固體分散體的固體制劑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)；圖2是實(shí)施例1～3制備的依帕司他固體分散體的固體制劑在1.5％SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)；符號(hào)分別代表：●實(shí)施例1的依帕司他固體分散體的片劑；■實(shí)施例2的依帕司他固體分散體的片劑；▲實(shí)施例3的依帕司他固體分散體的膠囊劑；×依帕司他普通片劑。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。本發(fā)明實(shí)施例中對(duì)的依帕司他固體分散體的固體制劑的溶出度的測(cè)定是按照中國(guó)藥典2015年版規(guī)定的溶出度測(cè)定法槳法測(cè)定的，溶出介質(zhì)為pH6.8磷酸鹽緩沖液(900ml)、1.5％SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液(900ml)，轉(zhuǎn)速為50rpm，于5、10、15、30、45、60、90、120min取樣，經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾后，用HPLC測(cè)定，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)累積溶出度，繪制溶出曲線(xiàn)。實(shí)施例1本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑由依帕司他固體分散體和輔料組成，其中所述的依帕司他固體分散體由依帕司他原料、增溶劑葡甲胺與載體材料PEG-4000和PEG-6000按照重量比1：0.5：0.5組成；所述的輔料包括填充劑甘露醇、崩解劑低取代羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉、粘合劑羥丙基甲基纖維素和助流劑微粉硅膠；依帕司他固體分散體與輔料的比例按照重量份為：固體分散體100份，填充劑14.75份，崩解劑7.5份，粘合劑2.5份，助流劑0.25份，如表1所示：表1依帕司他固體分散體與輔料的處方比例(規(guī)格50mg，1000片)本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑的制備方法按照以下步驟進(jìn)行：(1)溶解：將載體材料PEG-4000和PEG-6000分散于無(wú)水乙醇中，再加入增溶劑葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)噴霧干燥：對(duì)步驟(1)的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥工藝條件為：進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40～60m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度60～70℃，噴霧速度10g/min，霧化壓力0.5MPa，出風(fēng)溫度50～55℃，得到依帕司他固體分散體粉末；(3)制備固體制劑：取步驟(2)制備的依帕司他的固體分散體，加入輔料填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑，制備成依帕司他固體分散體的片劑，規(guī)格50mg，其在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖2所示。實(shí)施例2本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑由依帕司他固體分散體和輔料組成，其中所述的依帕司他固體分散體由依帕司他原料、增溶劑葡甲胺與載體材料PVPK30按照重量比1：5：5組成；所述的輔料包括填充劑微晶纖維素、崩解劑低取代羥丙纖維素、粘合劑羥丙纖維素和助流劑滑石粉；依帕司他固體分散體與輔料的比例如表2所示：表2依帕司他固體分散體與輔料的處方比例(規(guī)格50mg，1000片)處方量(g)處方比例(％)依帕司他固體分散體550.0089.4微晶纖維素17.652.9低取代羥丙纖維素33.835.5羥丙纖維素12.302.0滑石粉1.230.2總計(jì)615.00100.0本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑的制備方法按照以下步驟進(jìn)行：(1)溶解：將載體材料PVPK30分散于無(wú)水乙醇中，再加入增溶劑葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)噴霧干燥：對(duì)步驟(1)的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥工藝條件為：進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40～60m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度60～70℃，噴霧速度10g/min，霧化壓力0.5MPa，出風(fēng)溫度50～55℃，得到依帕司他固體分散體粉末；(3)制備固體制劑：取步驟(2)制備的依帕司他的固體分散體，加入輔料填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑，制備成依帕司他固體分散體的片劑，其在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖2所示。實(shí)施例3本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑由依帕司他固體分散體和輔料組成，其中所述的依帕司他固體分散體由依帕司他原料、增溶劑葡甲胺與載體材料甘露醇按照重量比1：0.2：10組成；所述的輔料包括填充劑乳糖、粘合劑羥丙基甲基纖維素、崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和助流劑微粉硅膠；依帕司他固體分散體與輔料的比例如表3所示：表3依帕司他固體分散體與輔料的處方比例(規(guī)格50mg，1000粒)處方量(g)處方比例(％)依帕司他固體分散體560.0092.6乳糖13.542.2羥丙基甲基纖維素18.153.0交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12.102.0微粉硅膠1.210.2總計(jì)605.00100.0本實(shí)施例的依帕司他固體分散體的固體制劑的制備方法按照以下步驟進(jìn)行：(1)溶解：將載體材料甘露醇分散于無(wú)水乙醇中，再加入增溶劑葡甲胺、依帕司他，得到混合溶液；(2)噴霧干燥：對(duì)步驟(1)的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥工藝條件為：進(jìn)風(fēng)風(fēng)量40～60m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度60～70℃，噴霧速度10g/min，霧化壓力0.5MPa，出風(fēng)溫度50～55℃，得到依帕司他固體分散體粉末；(3)制備固體制劑：取步驟(2)制備的依帕司他的固體分散體，加入輔料填充劑、崩解劑和助流劑，制備成依帕司他固體分散體的膠囊制劑，其在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖1所示，其在1.5％SDS-pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)如圖2所示。從圖1、圖2中可以看出本發(fā)明的固體分散體噴霧干燥工藝可行穩(wěn)定，便于生產(chǎn)操作，利于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的固體分散體的固體制劑具有較好的體外溶出度，增溶效果明顯。當(dāng)前第1頁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