專利名稱：：一種依巴斯汀固體口服制劑及制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及制藥領域，更具體涉及一種依巴斯汀固體口服制劑(包括口腔崩解片、咀嚼片、分散片和膠囊)，同時還涉及該依巴斯汀固體口服制劑的制備方法，該依巴斯汀固體口服制劑在過敏性疾病領域的應用，如蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥等。
背景技術：
：依巴斯汀(Eabstine，簡稱EBA)是氧哌啶類新的長效非鎮(zhèn)靜第二代組胺H,受體拮抗劑。本品在體內主要代謝為卡巴斯汀(又名卡瑞斯汀carebastine)，對組胺H,受體具有選擇性拮抗作用，能抑制組胺釋放，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H,受體拮抗作用和抗膽堿作用很弱。臨床前研究顯示小鼠灌胃給予依巴斯汀，不能致死小鼠，表明該途徑給藥產生的毒性很低。經(jīng)測定其灌胄給藥的最大耐受量大于5g/kg，屬于基本無毒的化合物。雌、雄小鼠腹腔注射給藥的LD50分別為709.0、490.9mg/kg，表明該途徑的毒性也較低。依巴斯汀與特非那定相比很少發(fā)生心血管方面的副作用。依巴斯汀經(jīng)口給藥，吸收較完全，極難通過血腦屏障，用藥4-6小時，其在體內代謝活性物質卡巴斯汀達高峰值。其消除半衰期長達14-16小時，本品服用劑量小(一次5mg或者10mg)，一天只需服藥一次，其臨床使用方便，患者依從性好。依巴斯汀(Ebastine)是由西班牙艾美羅醫(yī)用藥物有限公司開發(fā)，法國羅納普朗克制藥有限公司和日本衛(wèi)材公司生產，商品名開思亭。2004年國內已有2家企業(yè)獲得依巴斯汀原料藥和普通片劑的生產批文。本品主要用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥等。依巴斯汀原料在水中幾乎不溶。對于水不溶藥物的固體口服制劑，其溶出度是影響制劑質量的重要指標。因此有必要找出一種提高依巴斯汀固體U服制劑溶出度的有效方法。目前，國內僅有依巴斯汀普通片劑上市，這對于有吞咽不便者如老人和兒童等，以及在工作中不易獲得飲用水者或旅游者帶來不便
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是在于提供了一種依巴斯汀固體口服制劑，配方合理，無毒，安全性高，其溶出度有很大提高，能夠滿足固體口服制劑的要求，并且所得的口腔崩解片、咀嚼片、分散片能夠快速崩解、分散，有較佳的U味和口感。本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種制備依巴斯汀固體口服制劑的方法，采用濕法制粒工藝(詳見人民衛(wèi)生出版社.奚念朱、顧學裘主編.藥劑學.第二版.第302頁)，方法易行，操作簡便。為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術措施將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入助溶劑有機酸，攪拌，使其完全溶解，加入的助溶劑可以大大提高依巴斯汀在乙醇中的溶解度，有利于提高依巴斯汀固體口服制劑的溶出度。能夠提高依巴斯汀在乙醇屮溶解度的固體有機酸檸檬酸酒石酸己二酸抗壞血酸依巴斯汀(重量份)1010101010乙醇用量(重量份)100015151515有機酸及其最少用量(重量份)021.51.53依巴斯汀溶解情況溶解溶解溶解溶解溶解由此可見，檸檬酸、酒石酸、己二酸、抗壞血酸皆能顯著提高依巴斯汀在乙醇中的溶解度，其中酒石酸和己二酸增溶作用最強，其次為檸檬酸和抗壞血酸。一種依巴斯汀固體口服制劑它由下述原料的重量份制成-原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-50助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑70-300崩解劑2-16矯味劑1-3助流劑或分散劑2-11泡騰劑6—10潤滑劑l-2。一種依巴斯汀口腔崩解片，由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑70-150崩解劑2-16矯味劑l-3助流劑或分散劑2-11泡騰劑6-10潤滑劑1—2。一種依巴斯汀咀嚼片，它由下述原料的重量份制成:原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-50助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑100-300矯味劑1-3助流劑或分散劑2-11潤滑劑1-2一種依巴斯汀分散片，它由下述原料的重量份制成:原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑90-200崩解劑2-16矯味劑l-3助流劑或分散劑2-11潤滑劑1-2。一種依巴斯汀膠囊，它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-5稀釋劑或填充劑70-150崩解劑2-6助流劑或分散劑2-11潤滑劑1-2所述的依巴斯汀固體口服制劑包括依巴斯汀口腔崩解片、咀嚼片、分散片和膠囊。所述的依巴斯汀與乙醇溶液的比例為1:15，依巴斯汀與助溶劑的比例為1:0.150.8。所述的乙醇溶液為乙醇的水溶液(體積比)，濃度為50-100%。所述的助溶劑為有機酸，即檸檬酸、酒石酸、己二酸、抗壞血酸等其中的一種或任意組合。所述的稀釋劑或填充劑為淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇其中的一種或任意組合。所述的崩解劑為溶脹度大的羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)CMC)等其中的一種或任意組合。所述的分散劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或任意組合。所述的矯味劑為糖精鈉、阿司帕坦、甜菊素、薄荷腦其中的一種或任意組合。所述的助流劑為滑石粉、微粉硅膠其中的一種或任意組合。所述的泡騰劑為碳酸氫鈉-檸檬酸，碳酸氫鈉-酒石酸其中的一種或任意組合。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。一種制備依巴斯汀固體口服制劑的方法，它包括下列步驟A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入助溶劑有機酸，攪拌，使其完全溶解；B、將稀釋劑或填充劑、崩解劑、矯味劑、泡騰劑和分散劑按比例混合均勻，得到一種混合物；C、將A步驟得到的溶液與B步驟得到混合物的混合均勻，制軟材，過20-40目篩制粒，50-6(TC干燥，20-40目整粒，再按比例加入崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑，壓片，包裝即得到一種口崩片、咀嚼片或者分散片；或者裝膠囊，包裝即得到一種膠囊，或者；D、將A步驟得到的溶液與B步驟得到混合物混合均勻，50-6(TC干燥，將混合物料粉碎至80-100目大小，加入10-20重量份的純化水，制軟材，過20-40目篩制粒，50-6(TC干燥，20-40目篩整粒，再按比例加入崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑，壓片，包裝即得到一種口崩片、咀嚼片或者分散片。在本發(fā)明中加入一種物質使其能夠提高本原料在乙醇中的溶解度，使其在稀釋劑、填充劑、分散劑和崩解劑中能夠完全分散的方法，達到提高固體口服制劑溶出度目的。采用濕法制粒工藝，制備成口崩片、咀嚼片、分散片和膠囊。其基本配方組成是每1000片(粒)含有EBA510g，稀釋劑或填充劑70300g,崩解劑216g，助溶劑1.58g，矯味劑13g，助流劑或分散劑211，泡騰劑610g，潤滑劑l2g。本固體口服制劑保證其在O.lmoL/L鹽酸溶液中，30分鐘時的溶出大于80%。所得的口腔崩解片、分散片能夠在卜3分鐘之內全部崩解、分散，顆粒能通過2號篩。本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果目前由新技術篩選的活性藥物有40%為水難溶，許多有潛力的藥物因其低溶解度或低滲透性而嚴重影響了其在胃腸道的吸收，因此，提高難溶性藥物的溶解度或溶出速率已成為當今藥劑學家面臨的最艱難的挑戰(zhàn)之一。常用的提高難溶性藥物溶出度或溶出速率方法有機械微粉化技術、反應重結晶技術、固體分散技術(使用分散劑PVP和PEG等)或者加入表面活性劑等。固體分散技術制備的固體分散體由于存在貯存期穩(wěn)定性、釋藥機制、擴大生產等問題在大生產中實際很少應用。反應重結晶技術也是實驗室研究報道較多。機械微粉化技術國內外應用較多。國外采取氣流粉碎技術使難溶于水的依巴斯汀粒徑達到5um以下，以保證其片子在0.lmoL/L的鹽酸溶液中，30分鐘時溶出量大于其標示量的70%。但是因氣流粉碎設備投資較大，目前國內具備氣流粉碎技術的生產企業(yè)很少。申請人結合國內實際情況選擇在乙醇溶液中加入特定物質(固體有機酸)提高依巴斯汀在乙醇中溶解度的方法，達到提高依巴斯汀固體口服制劑溶出度的目的，該方法為解決難溶性藥物較難溶出的問題提供了一種新思路。該方法不需要添加特殊設備，生產成本低廉，采用常規(guī)制備方法即可使其溶出符合要求。配方中所用組分皆為常用的、無毒的制劑輔料，安全性高?？谇槐澜馄蚱浞脮r不需要水，僅靠唾液可在口腔中快速崩解或溶解后達到吸收組織器官發(fā)揮治療作用而備受兒童、老年人、吞咽困難者及一些特殊環(huán)境人群的青睞，因而，已成為當代制劑學新技術之一。分散片也具有服用方便、靈活的特點。申請人利用國內現(xiàn)有的輔料擬定的配方，采用普通濕法制粒工藝，制備本固體口服制劑。不需要特殊設備，生產成本低廉。所制備的本口腔崩解片、分散片能夠在1分鐘或3分鐘之內完全崩解，顆粒能夠通過2號篩，口腔崩解片、分散片、咀嚼片均具有較好的口感和口味。4種制劑溶出均較快(30分鐘時大于80%)。附圖為一種依巴斯汀口腔崩解片與市售普通片的溶出曲線圖。其中系列1"▲"為本發(fā)明口腔崩解片溶出曲線，系列2"■"為市售普通片溶出曲線。具體實施方式一種依巴斯汀口腔崩解片，它由下述原料重量份制成:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>。其制備步驟是如下A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入酒石酸或檸檬酸，攪拌，使其完全溶解。B、將甘露醇、乳糖、酒石酸(泡騰劑部分)、檸檬酸(泡騰劑部分)、預膠化淀粉、微晶纖維素、阿司帕坦、甜菊素、交聯(lián)CMC(粒內部分)、交聚維酮(粒內部分)、微粉硅膠(粒內部分)按比例混合均勻，得到一種混合物。C、實施例1和實施例2采取如下方法將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，置506(TC條件下干燥，粉碎，過80-100目篩，再加10-20重量份的純化水，制軟材，20-40目篩制粒，6065。C干燥，20-40目篩整粒。加入交聯(lián)CMC、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻、測含量、壓片即得。實施例3到實施例5采取如下方法將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，制軟材，過20或30或40目篩制粒，50或53或55或60°C干燥，20-40目整粒，再按比例加入交聯(lián)CMC(粒外部分)、交聚維酮(粒外部分)、碳酸氫鈉、薄荷腦、微粉硅膠(粒外部分)、硬脂酸鎂，常規(guī)技術壓片，得到一種口腔崩解片。上述5個配方的片子測定其崩解時限、溶出度并且置口中品嘗口味，結果見表l。可以看出乙醇溶液中若不加有機酸，其溶出度較低，加入有機酸(如酒石酸)后其溶出度大大提高。一種依巴斯汀咀嚼片，它由下述原料重量份制成:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>乳糖150500淀粉40400微晶纖維素0040阿司帕坦2.520糖精鈉001.5薄荷腦0.50.50.5微粉硅膠523硬脂酸鎂1.51.52其制備步驟是如下A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入酒石酸、檸檬酸或抗壞血酸，攪拌，使其完全溶解。B、將甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素、阿司帕坦、糖精鈉、按比例混合均勻，得到一種混合物。C、將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，制軟材，過20或30或40目篩制粒，50或53或55或6(TC干燥，20-40目整粒，再按比例加入薄荷腦、微粉硅膠、硬脂酸鎂，測含量、常規(guī)技術壓片，即得到一種咀嚼片。一種依巴斯汀分散片，它由下述原料重量份制成實施例9實施例0實施例11原料重量份重量份重量份依巴斯汀10101090%乙醇溶液0301570%乙醇溶液1500酒石酸050檸檬酸003己二酸300甘露醇0600乳糖30030預膠化淀粉70400微晶纖維素08070阿司帕坦01.50<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>其制備步驟是如下:A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入酒石酸、檸檬酸、己二酸，攪拌，使其完全溶解。B、將甘露醇、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、阿司帕坦、甜菊素、交聚維酮(粒內部分)、羧甲淀粉鈉(粒內部分)、微粉硅膠(粒內部分)按比例混合均勻，得到一種混合物。C、將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，制軟材，過20或30或40目篩制粒，50或53或55或60'C干燥，20-40目整粒，再按比例加入微粉硅膠(粒外部分)、羧甲淀粉鈉(粒外部分)、交聚維酮(粒外部分)、薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻，測含量，常規(guī)技術壓片，即得到一種分散片。種依巴斯汀膠囊，它由下述原料重量份制成:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>羥丙纖維素407微粉硅膠400硬脂酸鎂111其制備步驟是如下A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸，攪拌，使其完全溶解。B、將甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)CMC、微粉硅膠按比例混合均勻，得到一種混合物。C、將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，制軟材，過20或30或40目篩制粒，50或53或55或6(TC干燥，20-40目整粒，再按比例加入硬脂酸鎂混合均勻，測含量，裝膠囊，即得到一種膠囊。按照上述配方、工藝制備的口腔崩解片，測定其溶出度，繪制溶出曲線，并且與市售普通片比較。結果見附圖，其中"▲"為自制口腔崩解片溶出曲線，"■"為市售普通片溶出曲線?？梢?0分鐘時口腔崩解片溶出比市售普通片明顯加快(p<0.01。14個配方片子或的崩解時限、溶出度等測定結果見下表1。表1質量研究結果實施例崩解時限顆粒能否通過2號篩30分鐘時溶出度(％)品嘗的口實施例140秒能25略甜實施例245秒臺匕B匕82微酸略甜實施例340秒能85微酸略甜實施例441秒能93微酸略甜實施例535秒臺PB匕89微酸略甜實施例691微酸略甜實施例789微酸略甜實施例890微酸略甜實施例91分10秒臺匕B匕89微酸略甜實施例101分40秒臺,bR匕85微酸略甜實施例111分07秒B匕90微酸略甜實施例1287實施例1384實施例1490注1.口腔崩解片崩解時限測定方法取1片放入37X:,2mL的水中，靜置，觀察其完全崩解所需的時間，同時檢査顆粒能否通過2號篩。2.分散片崩解時限測定方法按照中國藥典2005年版二部附錄IA中規(guī)定的方法進行測定。標準規(guī)定分散片應在3分鐘之內完全崩解，顆粒通過2號篩。3.溶出度測定方法按照中國藥典附錄XC中的第二法，即900mL，0.lmoL/L的鹽酸溶液，100轉/分，30分鐘時取樣檢測。小規(guī)模臨床研究顯示，本發(fā)明所制配的固體口服制劑即口腔崩解片、咀嚼片、分散片和膠囊，無毒、常用劑量下服用(一日-一次，一次10mg)無明顯副作用。權利要求1.一種依巴斯汀固體口服制劑，它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-50助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑70-300崩解劑2-16矯味劑1-3助流劑或分散劑2-11泡騰劑6-10潤滑劑1-2；所述的依巴斯汀固體口服制劑包括口腔崩解片、咀嚼片、分散片和膠囊；所述的依巴斯汀與乙醇溶液的比例為1∶1～5，依巴斯汀與助溶劑的比例為1∶0.15～0.8；所述的乙醇溶液為乙醇的水溶液，濃度為50-100％；所述的助溶劑為有機酸，即檸檬酸、酒石酸、己二酸、抗壞血酸其中的一種或任意組合；所述的稀釋劑或填充劑為淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇其中的一種或任意組合；所述的崩解劑為溶脹度大的羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉其中的一種或任意組合；所述的分散劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或任意組合；所述的矯味劑為糖精鈉、阿司帕坦、甜菊素、薄荷腦其中的一種或任意組合；所述的助流劑為滑石粉、微粉硅膠其中的一種或任意組合；所述的泡騰劑為碳酸氫鈉-檸檬酸，碳酸氫鈉-酒石酸其中的一種或任意組合；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。2.根據(jù)權利要求1所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于口腔崩解片它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑70-150崩解劑2-16矯味劑卜3助流劑或分散劑2-11泡騰劑6-10潤滑劑1-2。3.根據(jù)權利要求1所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于咀嚼片它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-50助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑100-300矯味劑l-3助流劑或分散劑2-11潤滑劑1-2。4.根據(jù)權利要求1所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于分散片它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-8稀釋劑或填充劑90-200崩解劑2-16矯味劑1-3助流劑或分散劑2-11潤滑劑1-2。5.根據(jù)權利要求1所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于膠囊它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀5-10乙醇溶液10-40助溶劑1.5-5稀釋劑或填充劑70-150崩解劑2-6助流劑或分散劑2-11潤滑劑1—2。6.根據(jù)權利要求1或2所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于口腔崩解片它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀1095%乙醇溶液15酒石酸7乳糖55微晶纖維素30阿司帕坦2交聯(lián)羧甲纖維素鈉10微粉硅膠11薄荷腦0.5碳酸氫鈉3硬脂酸鎂17.根據(jù)權利要求1或3所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于咀嚼片它由下述原料的重量份制成原料重量份依巴斯汀10檸檬酸580%乙醇溶液50甘露醇250微晶纖維素40糖精鈉1.5微粉硅膠3薄荷腦0.5硬脂酸鎂2。8.根據(jù)權利要求1或4所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于分散片它由下述原料的重量份制成原料重量-依巴斯汀10己二酸370%乙醇溶液15預膠化淀粉70乳糖30甜菊素2.5微粉硅膠8交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8薄荷月a0.3硬脂酸鎂9.根據(jù)權利要求1或5所述的一種依巴斯汀固體口服制劑，其特征在于膠囊它由下述原料的重量份制成原料重i依巴斯汀5抗壞血酸390%乙醇溶液10微晶纖維素70乳糖20交聯(lián)羧甲纖維素鈉3硬脂酸鎂1。10.—種制備權利要求1所述的依巴斯汀固體口服制劑的方法，它包括下列步驟A、將依巴斯汀按比例加入到乙醇溶液中，然后按比例加入助溶劑固體有機酸，攪拌，使其完全溶解，得到一種溶液；B、將稀釋劑或填充劑、崩解劑、矯味劑、泡騰劑和分散劑按比例混合均勻，得到一種混合物；C、將A步驟得到的溶液與B步驟得到的混合物混合均勻，制軟材，過20-40目篩制粒，50-6(TC干燥，20-40目整粒，再按比例加入崩解劑、泡騰劑、助流劑、矯味劑、潤滑劑，壓片，包裝即得到一種口崩片、咀嚼片或分散片；或者直接裝膠囊、包裝即得到一種膠囊；或將A步驟得到的溶液與B步驟得到混合物混合均勻，50-60'C干燥，將混合物料粉碎至80-100目大小，加入10-20重量份純化水，制軟材，過20-40目篩制粒，50-60。C干燥，20-40目篩整粒，再按比例加入崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑，壓片，包裝即得到一種口崩片、咀嚼片或分散片。全文摘要本發(fā)明公開了一種依巴斯汀固體口服制劑及制備方法。由依巴斯汀、乙醇溶液、助溶劑、稀釋劑或填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑或分散劑、泡騰劑、潤滑劑按比例配制而成，其步驟是首先將依巴斯汀加入到乙醇溶液中，然后加入助溶劑有機酸，使其完全溶解；其次是將稀釋劑或填充劑、崩解劑、矯味劑、泡騰劑和分散劑混合，得到一種混合物；第三是將前兩者混合，制軟材，制粒，再加入崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑，壓片或裝膠囊，包裝即得到一種固體口服制劑。本發(fā)明制得的口腔崩解片、分散片崩解時間短、分散狀態(tài)佳。所得的口腔崩解片、分散片和咀嚼片有較佳的口味和口感，所得的固體口服制劑溶出均較迅速。方法易行，操作簡便，不需要特殊設備，生產成本低廉。文檔編號A61K9/00GK101161233SQ20071016852公開日2008年4月16日申請日期2007年11月29日優(yōu)先權日2007年11月29日發(fā)明者佳吳,樊迎春,陳歷勝申請人:湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司