本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用卡培立肽凍干組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：卡培立肽與人體內(nèi)產(chǎn)生的ANP完全相同，最初通過基因重組方式獲得，是一環(huán)狀28個氨基酸多肽。人體內(nèi)產(chǎn)生的ANP是一種循環(huán)調(diào)節(jié)激素，通過刺激心肌伸展，由心室肌細(xì)胞合成釋放，然后通過冠靜脈分布全身，作用于血管平滑肌及腎等組織中與GC-A受體結(jié)合，活化鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)-磷酸鳥苷增多，而引起血管擴(kuò)張和利尿作用?？ㄅ嗔㈦耐ㄟ^靜脈注射進(jìn)入人體血液后，發(fā)揮和內(nèi)源性激素ANP相似的生理作用，其主要用于治療急性心力衰竭(包括慢性心衰急性加重)。卡培立肽是1984年三得利株式會社(現(xiàn)在：AsubioPharma公司)與宮崎醫(yī)科大學(xué)共同研究合成，通過基因重組方法生產(chǎn)的由28個氨基酸構(gòu)成的α型心房鈉尿肽。藥理學(xué)研究結(jié)果表明本藥具有擴(kuò)張血管、利尿作用，1986年開始進(jìn)行其針對急性心力衰竭的臨床試驗。結(jié)果表明，本藥可減輕心臟前、后負(fù)荷，增加心臟輸出量但不影響心率，認(rèn)為其對急性心力衰竭具有良好的 治療作用。1995年AstellasPharma公司通過第一公司(現(xiàn)為第一三共公司)在日本上市，商品名為“INJECTION1000”，是最早應(yīng)用于急性心力衰竭治療的多肽制劑。目前，臨床應(yīng)用的卡培立肽制劑僅有注射用凍干粉針一種劑型。國內(nèi)外關(guān)于注射用卡培立肽的制備方法也很少，卡培立肽原料本身吸濕性強(qiáng)，在高溫和光照情況下不穩(wěn)定，現(xiàn)有已上市的制劑貯存溫度為2～8℃，保質(zhì)期為2年。按此條件保存，成本大大增加，而且醫(yī)院和患者也不便于儲存。同時，在高于25℃的條件下，其水解速度加快，影響產(chǎn)品的使用安全。這樣較為苛刻的使用條件不利于其在臨床上的使用和推廣。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種注射用卡培立肽凍干組合物及其制備方法，使得所述卡培立肽凍干組合物能夠在高于25℃的條件下具有較高的穩(wěn)定性。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：一種注射用卡培立肽凍干組合物，由主藥卡培立肽、賦形劑和保護(hù)劑組成；所述賦形劑為乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇中的一種或兩種以上；所述保護(hù)劑為甘氨酸、精氨酸、葡聚糖、PVP、木糖醇的一種或兩種以上。在現(xiàn)有的技術(shù)中，注射用卡培立肽凍干粉針劑采用甘露醇作為輔料，但高濃度的甘露醇溶液可能在低溫貯存或與其他液體制劑配伍使用過程中發(fā)生鹽析現(xiàn)象，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的安全穩(wěn)定。針對現(xiàn)有技術(shù)中不足，本發(fā)明更改卡培立肽的輔料組合，通過適宜的組分來保證卡培立肽凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在本發(fā)明所限定的幾種賦形劑中，其在凍干粉針劑中作為骨架賦形劑，在蛋白類藥物的凍干中，對粒子賦型。另外，由于它們的空間位阻效應(yīng)能更有效地對卡培立肽進(jìn)行冷凍保護(hù)，有助于保持粒子大小和凍干塊狀物形成。而本發(fā)明所限定的幾種保護(hù)劑中，其能提高賦形劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并通過穩(wěn)定糖的玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)，共同提高冷凍干燥過程中蛋白質(zhì)和氨基酸的穩(wěn)定性。需要說明的是，本發(fā)明組分中所描述的賦形劑和保護(hù)劑，只是根據(jù)所限定的組分在本凍干組合物中所起的作用而進(jìn)行的概括命名，其與本領(lǐng)域中常 規(guī)的賦形劑和保護(hù)劑的概念并不相同，其相當(dāng)于第一組份和第二組份這兩種描述方式。其中，作為優(yōu)選，各組分重量比如下：卡培立肽：賦形劑：保護(hù)劑＝0.1:(17.5～70):(3～5)。更優(yōu)選地，各組分重量比如下：卡培立肽:賦形劑:保護(hù)劑＝0.1:(30～60):(3～5)。作為優(yōu)選，所述賦形劑為乳糖、蔗糖中的一種或兩種，更優(yōu)選為乳糖或蔗糖。作為優(yōu)選，所述保護(hù)劑為甘氨酸、精氨酸中的一種或兩種，更優(yōu)選為甘氨酸或精氨酸。同時，本發(fā)明還提供了上述凍干組合物的制備方法，包括：取注射用水溶解賦形劑、保護(hù)劑和卡培立肽，然后加入注射用水調(diào)整卡培立肽濃度為所需要的藥物濃度，滅菌處理，凍干，獲得凍干組合物。作為優(yōu)選，所述制備方法包括：量取冷卻至45±5℃的注射用水，置適當(dāng)容器中，稱取保護(hù)劑攪拌溶解，再加入賦形劑，攪拌至溶解，然后加入卡培立肽攪拌至溶解，加入注射用水調(diào)整卡培立肽濃度為所需要的藥物濃度，攪拌均勻，再用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，濾液凍干，獲得凍干組合物。作為優(yōu)選，所述凍干步驟為：步驟A、將溶液降溫至-10℃±1℃，然后在1h內(nèi)將導(dǎo)熱油溫度降低至-45℃，保持7h；步驟B、將凍干箱體內(nèi)抽真空至10～15pa，以1～1.5℃/h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫處理，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至-30℃后進(jìn)行保溫，保溫時間為42h～55h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差小于8～12℃；步驟C、以1℃/5～10min的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品溫度升至20℃±2℃，保溫4～6h。本發(fā)明在制備過程中對于溶液的pH值有一定要求需要達(dá)到4.5～6.5，過低或過高pH會加速原料的水解速度，從而使最大單一雜質(zhì)的量增加，降低凍干組合物的穩(wěn)定性。在制備中，按照本發(fā)明方法制備，一般溶液的pH值會直 接符合要求，無需調(diào)節(jié)。如果溶液溶解后pH值符合要求則不需要調(diào)節(jié)，如果不符合要求，優(yōu)選通過0.1M鹽酸和/或0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)。本發(fā)明所述卡培立肽凍干組合物與市售的卡培立肽凍干粉針劑在初始相同質(zhì)量程度前提下，分別在30℃，75％RH和40℃，75％RH條件下進(jìn)行加速試驗，進(jìn)行穩(wěn)定性的測評。結(jié)果顯示，本發(fā)明產(chǎn)品在3個月后仍然能夠控制產(chǎn)品在合格的范圍內(nèi)，而市售產(chǎn)品在1個月左右已經(jīng)熔化，無法使用。由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明通過調(diào)整卡培立肽凍干組合物中的輔料，選擇具有骨架賦形和保護(hù)作用的組分協(xié)同保護(hù)卡培立肽，使其能夠在室溫下甚至在高于25℃的極端環(huán)境下具有良好的穩(wěn)定性，相比市售的卡培立肽粉針劑具有顯著優(yōu)勢。具體實施方式本發(fā)明公開了一種注射用卡培立肽凍干組合物及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和制備方法已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的的化合物和制備方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。在本發(fā)明的一些具體實施方式中，所述各組分的重量比還可以為：卡培立肽:賦形劑:保護(hù)劑＝0.1:45:4、卡培立肽:賦形劑:保護(hù)劑＝0.1:60:5、卡培立肽:賦形劑:保護(hù)劑＝0.1:51:3或卡培立肽:賦形劑:保護(hù)劑＝0.1:30:5。下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實施例1：本發(fā)明所述凍干組合物的制備1、組分表1組分重量卡培立肽0.1g蔗糖45g甘氨酸4g注射用水600ml(600g)2、制備方法量取冷卻至45±5℃的注射用水480ml，置適當(dāng)容器中，稱取甘氨酸4g，邊加邊攪拌使其溶解，再加入蔗糖45g，攪拌至溶解，然后加入0.1g卡培立肽攪拌至溶解，取樣檢測藥液pH值(應(yīng)在4.5～6.5范圍內(nèi)，如不符合要求用0.1M鹽酸和/或0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié))，加注射用水至600ml；攪拌均勻，再用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌，濾液收集在密封的無菌容器中。然后將濾液灌裝于10ml的管制注射劑瓶中(每瓶5ml)，半加塞后送入凍干箱，凍干程序如下：A、預(yù)凍：首先將組合物溶液降溫至-10℃±1℃，然后在1h內(nèi)將導(dǎo)熱油溫度降低至-45℃，保持7h。B、升華干燥：將凍干箱體內(nèi)抽真空至10～15pa，以1～1.5℃/h的速度對導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫處理，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至-30℃后進(jìn)行保溫，保溫時間為42h～55h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差小于8～12℃C、解析干燥：以每1℃/5～10min的速度對導(dǎo)熱油升溫，將制品溫度升至20℃±2℃，保溫4～6h。凍干過程完成后，壓塞、出箱、軋蓋、貼簽、包裝后獲得凍干組合物。實施例2：本發(fā)明所述凍干組合物的制備1、組分表2組分重量卡培立肽0.1g蔗糖60g精氨酸5g注射用水600ml(600g)2、制備方法：同實施例1.實施例3：本發(fā)明所述凍干組合物的制備1、組分表3組分重量卡培立肽0.1g乳糖51g甘氨酸3g注射用水600ml(600g)2、制備方法：同實施例1實施例4：本發(fā)明所述凍干組合物的制備1、組分表4組分重量卡培立肽0.1g乳糖30g精氨酸5g注射用水600ml(600g)2、制備方法：同實施例1.實施例5：加速試驗分為30℃、75％RH和40℃、75％RH兩組條件放樣，于0月、1月、3月取樣。結(jié)果見表5-表9。試驗對象為實施例1-4樣品和市售樣品。表530℃、75％RH和40℃、75％RH下0月試驗數(shù)據(jù)表630℃、75％RH下1月試驗數(shù)據(jù)表730℃、75％RH下3月試驗數(shù)據(jù)表840℃、75％RH下1月試驗數(shù)據(jù)表940℃、75％RH下3月試驗數(shù)據(jù)綜合表5-表9的結(jié)果可以看出，在高于25℃的極端條件下，市售樣品隨著溫度的增加，所能維持固態(tài)的時間越短，而且雜質(zhì)等增加的幅度要高于本發(fā)明的樣品。而本發(fā)明的樣品在兩個極端條件下，均能夠保持產(chǎn)品應(yīng)用的性狀，雜質(zhì)增加在可接受范圍內(nèi)，仍然符合產(chǎn)品質(zhì)量要求。實施例6：不同組分重量比的對比試驗以表10和表11兩個非本發(fā)明組分重量比的配方為試驗對象進(jìn)行凍干組合物的制備，考察組分重量比對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，結(jié)果見表12。表10組分重量卡培立肽0.1g蔗糖12g精氨酸1.8g注射用水600ml(600g)表11組分重量卡培立肽0.1g蔗糖84g精氨酸7.2g注射用水600ml(600g)表12由表12結(jié)果可知，非本發(fā)明組分重量比的配方可造成卡培立肽凍干組合物品質(zhì)的下降，使凍干組合物出現(xiàn)萎縮和熔化現(xiàn)象。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3