本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸雷莫司瓊為5-HT3受體拮抗劑，是目前國內(nèi)最新的止吐藥物，其最先在日本上市。臨床前研究表明鹽酸雷莫司瓊對5-HT3受體的拮抗活性比現(xiàn)有的5-HT3受體拮抗劑更強、更穩(wěn)定，它對有化療藥物導(dǎo)致的嘔吐具有更強的治療效果，因此，在臨床上廣泛用于預(yù)防和治療由抗惡性腫瘤治療藥物所引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。
目前，鹽酸雷莫司瓊已制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，以注射用鹽酸雷莫司瓊最為常用，市場需求量大。在藥物制劑生產(chǎn)過程中，注射用鹽酸雷莫司瓊被制成鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。現(xiàn)有的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法包括：采用鹽酸雷莫司瓊、輔料和注射用水?dāng)嚢枞芙?，?jīng)凍干制成鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。在凍干過程中，水分不經(jīng)過液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)的物理、化學(xué)性能和形狀基本不變，有效成分損失小、復(fù)水性好，密封保存周期長。
但是，現(xiàn)有的制備方法在控制鹽酸雷莫司瓊降解方面的程度有限，使產(chǎn)品中的無效成分含量增加，從而使得到的產(chǎn)品存在較高含量的雜質(zhì)，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法能夠有效控制產(chǎn)品雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供了一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：
a)將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合，進行吸附處理，得到混合溶液A；
b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑；
所述第一注射用水與第二注射用水的體積比為8：(1～3)。
優(yōu)選的，步驟a)中所述賦形劑包括乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
優(yōu)選的，步驟a)中所述鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的用量比為0.3g：(40g～60g)：(700mL～900mL)。
優(yōu)選的，步驟a)中所述吸附處理的過程具體為：
將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的混合溶液與活性炭混合后進行吸附，再經(jīng)脫炭處理，得到混合溶液A。
優(yōu)選的，所述鹽酸雷莫司瓊與活性炭的質(zhì)量比為3：(0.5～2)。
優(yōu)選的，步驟b)中所述pH值調(diào)節(jié)的過程具體為：
采用pH調(diào)節(jié)劑將混合溶液A和第二注射用水的混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.0。
優(yōu)選的，所述pH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、精氨酸溶液、抗壞血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氫鈉溶液和枸櫞酸溶液中的一種或多種；
所述pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度為0.05mol/L～0.15mol/L。
優(yōu)選的，步驟b)中所述冷凍的溫度為-48℃～-40℃，時間為2h～4h。
優(yōu)選的，步驟b)中所述干燥的溫度為28℃～35℃，時間為2h～5h。
優(yōu)選的，步驟b)中所述干燥的過程具體為：
將冷凍后的混合溶液A與第二注射用水的冷凍固體升溫至干燥溫度，進行真空干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑；
所述升溫的速率為4℃/h～7℃/h。
本發(fā)明提供了一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：a)將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合，進行吸附處理，得到混合溶液A；b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑；所述第一注射用水與第二注射用水的體積比為8：(1～3)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法能夠有效控制鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑中雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。實驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量在0.2％以下。
具體實施方式
下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
本發(fā)明提供了一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：
a)將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合，進行吸附處理，得到混合溶液A；
b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑；
所述第一注射用水與第二注射用水的質(zhì)量比為8：(1～3)。
在本發(fā)明中，將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合，進行吸附處理，得到混合溶液A。本發(fā)明首先將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合；所述鹽酸雷莫司瓊為主藥，本發(fā)明對所述鹽酸雷莫司瓊的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的市售商品即可。
在本發(fā)明中，所述賦形劑優(yōu)選包括乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇和右旋糖酐中的一種或多種，最優(yōu)選為乳糖。本發(fā)明對所述賦形劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮的市售商品即可。
在本發(fā)明中，所述鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的用量比優(yōu)選為0.3g：(40g～60g)：(700mL～900mL)，更優(yōu)選為0.3g：50g：800mL。在本發(fā)明中，賦形劑的加入量對鹽酸雷莫司瓊的純度有較大影響，降低賦形劑的加入量能夠使產(chǎn)品的雜質(zhì)含量相應(yīng)降低，但加入量過低會影響產(chǎn)品的外觀及復(fù)溶性。
在本發(fā)明中，所述將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合的過程優(yōu)選具體為：
將鹽酸雷莫司瓊和賦形劑在攪拌的條件下，加入到第一注射用水中進行混合，得到混合溶液。本發(fā)明對所述攪拌的方法沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的人工攪拌或機械攪拌均可。在本發(fā)明中，所述攪拌的溫度優(yōu)選為20℃～30℃，更優(yōu)選為25℃。
完成所述混合后，本發(fā)明將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的混合溶液進行吸附處理，得到混合溶液A。在本發(fā)明中，所述吸附處理的過程優(yōu)選具體為：
將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的混合溶液與活性炭混合后進行吸附，再經(jīng)脫炭處理，得到混合溶液A。在本發(fā)明中，所述吸附處理的目的是提高所述鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水的混合溶液的澄清度及吸附熱原。在本發(fā)明中，所述鹽酸雷莫司瓊和活性炭的質(zhì)量比優(yōu)選為3：(0.5～2)，更優(yōu)選為3：1。在本發(fā)明中，所述混合的時間優(yōu)選為3min～8min，更優(yōu)選為5min。本發(fā)明對所述脫碳處理的方法沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的去除溶液中活性炭的技術(shù)方案即可，優(yōu)選為鈦棒脫炭。
得到所述混合溶液A后，本發(fā)明將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。在本發(fā)明中，所述第一注射用水與第二注射用水的體積比為8：(1～3)，優(yōu)選為4：1。在本發(fā)明中，采用分步驟加水的方式能夠避免鹽酸雷莫司瓊在溶解過程中結(jié)塊或溶解不徹底，從而在制備過程中出現(xiàn)降解，使產(chǎn)品雜質(zhì)含量增加。
在本發(fā)明中，將所述混合溶液A與第二注射用水混合后，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。在本發(fā)明中，所述pH值調(diào)節(jié)的過程優(yōu)選具體為：
采用pH調(diào)節(jié)劑將混合溶液A和第二注射用水的混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.0。在本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選包括鹽酸、精氨酸溶液、抗壞血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氫鈉溶液和枸櫞酸溶液中的一種或多種，更優(yōu)選為鹽酸。本發(fā)明對所述pH調(diào)節(jié)劑的來源沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述鹽酸、精氨酸溶液、抗壞血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氫鈉溶液和枸櫞酸溶液的市售商品即可。在本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度優(yōu)選為0.05mol/L～0.15mol/L，更優(yōu)選為0.1mol/L。在本發(fā)明中，采用pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選將混合溶液A和第二注射用水的混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.0～6.0，更優(yōu)選為4.5。
完成所述pH值調(diào)節(jié)后，本發(fā)明優(yōu)選還包括：
將pH值調(diào)節(jié)后的混合溶液A和第二注射用水的混合溶液進行過濾。在本發(fā)明中，所述過濾的過程優(yōu)選具體為：
將混合溶液A與第二注射用水的混合溶液進行兩次精濾。本發(fā)明對所述精濾的方法沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的微孔濾芯精濾的技術(shù)方案即可。在本發(fā)明中，所述第一次精濾的微孔濾芯孔徑優(yōu)選為0.4μm～0.5μm，更優(yōu)選為0.45μm；所述第二次精濾的微孔濾芯的孔徑優(yōu)選為0.2μm～0.25μm，更優(yōu)選為0.22μm。
完成所述過濾后，本發(fā)明將過濾后的混合溶液A與第二注射用水的混合溶液進行冷凍，得到冷凍固體。在本發(fā)明中，所述冷凍的溫度優(yōu)選為-48℃～-40℃，更優(yōu)選為-45℃；所述冷凍的時間優(yōu)選為2h～4h，更優(yōu)選為3h。在本發(fā)明中，采用上述條件進行冷凍能夠使得到的冷凍固體晶體結(jié)構(gòu)改組，表面外殼由致密變得更加疏松，有利于后續(xù)干燥步驟的進行。
完成所述冷凍后，本發(fā)明將冷凍后的混合溶液A與第二注射用水的冷凍固體進行干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。在本發(fā)明中，所述干燥的溫度優(yōu)選為28℃～35℃，更優(yōu)選為30℃；所述干燥的時間優(yōu)選為2h～5h，更優(yōu)選為3h。在本發(fā)明中，所述干燥的過程優(yōu)選具體為：
將冷凍后的混合溶液A與第二注射用水的冷凍固體升溫至干燥溫度，進行真空干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑。在本發(fā)明中，所述升溫的速率優(yōu)選為4℃/h～7℃/h，更優(yōu)選為5℃/h～6℃/h。在本發(fā)明中，所述真空干燥的真空度優(yōu)選小于等于0.15mbar。
在本發(fā)明中，所述進行冷凍和干燥的設(shè)備優(yōu)選為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的真空冷凍干燥箱，本發(fā)明對此沒有特殊限制。在本發(fā)明中，采用上述條件進行冷凍和干燥能夠使產(chǎn)品中的水分在較穩(wěn)定的條件下進行升華，保證產(chǎn)品具有疏松飽滿的良好外觀，提高產(chǎn)品的復(fù)溶性。得到所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑后，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到產(chǎn)品。
本發(fā)明提供了一種鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：a)將鹽酸雷莫司瓊、賦形劑和第一注射用水混合，進行吸附處理，得到混合溶液A；b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行pH值調(diào)節(jié)、冷凍和干燥，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑；所述第一注射用水與第二注射用水的體積比為8：(1～3)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法能夠有效控制鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑中雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。實驗結(jié)果表明，采用本發(fā)明提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量在0.2％以下。
同時，本發(fā)明提供的制備方法通過控制凍干條件，使產(chǎn)品具有較好的外觀和復(fù)溶性；此外，本發(fā)明提供的制備方法生產(chǎn)能耗低、凍干周期短、工藝簡單、可操作性強，適于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
為了進一步說明本發(fā)明，下面通過以下實施例進行詳細(xì)說明。本發(fā)明以下實施例所用的鹽酸雷莫司瓊由浙江普洛康裕藥業(yè)有限公司提供。
實施例1
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
對本發(fā)明實施例1提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量進行檢測，檢測方法如下：
色譜條件：
填充劑為[N-(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基]甲基丙烯胺聚合物鍵合硅膠，流動相為0.05mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)pH值至5.2)-乙腈(64∶36)，檢測波長為248nm，柱溫40℃，流速為每分鐘1mL。
取鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，加流動相制成每1mL中含鹽酸雷莫司瓊0.15mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量鹽酸雷莫司瓊，加流動相制成每1mL中含鹽酸雷莫司瓊1.5μg的溶液，作為對照溶液。精密量取20μL供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸雷莫司瓊對照溶液適量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，得到雜質(zhì)含量。
測試結(jié)果表明，本發(fā)明實施例1提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量為0.17％。
對本發(fā)明實施例1提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的復(fù)溶時間進行檢測，檢測方法具體為：用注射器抽取5mL純水，注入裝有0.5mg產(chǎn)品的藥瓶內(nèi)，記錄產(chǎn)品完全溶解的時間即為復(fù)溶時間。測試結(jié)果表明，本發(fā)明實施例1提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的復(fù)溶時間為2秒。
實施例2
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和40g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與100mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為6℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例2提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.20％，復(fù)溶時間為2秒。
實施例3
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和60g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與300mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例3提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.20％，復(fù)溶時間為2秒。
實施例4
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-40℃下冷凍4h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為4℃/h升溫至35℃后，干燥2h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例4提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.19％，復(fù)溶時間為5秒。
實施例5
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-48℃下冷凍2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為7℃/h升溫至28℃后，干燥5h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例5提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.19％，復(fù)溶時間為2.5秒。
實施例6
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g甘露醇，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例6提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.20％，復(fù)溶時間為3秒。
實施例7
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g右旋糖酐，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為6℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對實施例7提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.20％，復(fù)溶時間為2.5秒。
對比例1
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在1000mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g甘露醇，攪拌溶解，然后用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-50℃下冷凍4h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為3℃/h升溫至45℃后，干燥6h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為類白色塊狀物，疏松。
按照實施例1提供的測試方法對對比例1提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.95％，復(fù)溶時間為10秒。
對比例2
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在1000mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為類白色塊狀物，疏松。
按照實施例1提供的測試方法對對比例2提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為1.10％，復(fù)溶時間為9.5秒。
對比例3
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與50mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為6℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松。
按照實施例1提供的測試方法對對比例3提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為1.10％，復(fù)溶時間為3秒。
對比例4
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和50g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與400mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松。
按照實施例1提供的測試方法對對比例4提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為1.20％，復(fù)溶時間為3.5秒。
對比例5
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和30g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，骨架搭成，有空洞，欠飽滿。
按照實施例1提供的測試方法對對比例5提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.21％，復(fù)溶時間為10秒。
對比例6
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和70g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塊狀物，疏松。
按照實施例1提供的測試方法對對比例6提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為1.20％，復(fù)溶時間為3秒。
對比例7
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和10g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塌陷絮狀物，產(chǎn)品性狀差。
按照實施例1提供的測試方法對對比例7提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.4％，復(fù)溶時間為8秒。
對比例8
制備規(guī)格為0.3mg/支的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑1000支：
(1)首先在800mL注射用水中加入0.3g鹽酸雷莫司瓊和20g乳糖，攪拌溶解，再加入0.1g活性炭攪拌5min，之后鈦棒脫炭，得到混合溶液A。
(2)將上述混合溶液A與200mL注射用水混合后，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，然后依次經(jīng)0.45μm微孔濾芯精濾及0.22μm微孔濾芯精濾后灌裝、半壓塞；再將制品置于真空冷凍干燥箱中，在-45℃下冷凍3h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升溫速率為5℃/h升溫至30℃后，干燥3h，停止真空，壓塞、出箱、軋蓋，得到鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑，所述鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑為白色塌陷絮狀物，產(chǎn)品性狀差。
按照實施例1提供的測試方法對對比例8提供的制備方法得到的鹽酸雷莫司瓊凍干粉針劑的雜質(zhì)含量及復(fù)溶時間進行檢測，得到雜質(zhì)含量為0.5％，復(fù)溶時間為8秒。
所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。