本發(fā)明是關(guān)于制備一球狀藥物凝集體的方法，其凝集體具有一特定大小。該球狀藥物凝集體包含高濃度藥物，且具有良好流動(dòng)性、安定性以及易后制處理的特性。該球狀藥物凝集體可用來(lái)當(dāng)作藥物組合物的成分，減少已知制程中冗長(zhǎng)的藥物加載、覆膜程序。該球狀藥物凝集體可經(jīng)由再配制成控制釋放劑型。

背景技術(shù)：

在制藥領(lǐng)域，粉末的顆粒特性對(duì)于其產(chǎn)物具有決定性的因素，因此，在備制過(guò)程中需要嚴(yán)格控制，尤其是在口服藥劑方面。顆粒大小與形狀會(huì)影響到最終產(chǎn)物的特性以及后續(xù)制程，通常在配制過(guò)程中像是混合、壓片以及錠包膜等，皆須從較小的顆粒開(kāi)始。除此之外，藥物顆粒大小分布也會(huì)影響藥物藥效〈例如：溶解度、生體可用率、成分均一度、安定性等等〉。

不良顆粒特性的問(wèn)題可藉由?；朔?。?；?granulation)為一種獲得較大顆粒的方法，通過(guò)造粒得到的顆粒大小較為勻稱(chēng)，有助于接下來(lái)的配制。已知技術(shù)主要利用兩種粒化程序，包含濕式造粒以及干式造粒。于濕式造粒制程中，添加造粒液體至一粉末床，通過(guò)攪拌翼〈高剪力造粒機(jī)或雙軸擠壓機(jī)〉或空氣〈流體化床造粒機(jī)〉加以攪拌，形成粒狀結(jié)構(gòu)。由機(jī)器帶動(dòng)的機(jī)械攪拌以及制備程序的濕化過(guò)程使得粉末集結(jié)產(chǎn)生濕粒狀結(jié)構(gòu)。造粒液體包含一可揮發(fā)溶劑，該溶劑可通過(guò)干燥步驟移除。常見(jiàn)的造粒液體包含水、乙醇、異丙醇及其組合。當(dāng)物質(zhì)對(duì)于濕氣或高溫特別敏感，則可通過(guò)不使用液體的干式造粒制程使的形成粒狀結(jié)構(gòu)。干式造粒通過(guò)高壓將粉末壓聚至緊實(shí)。粉末可經(jīng)重壓打錠而形成一大型錠劑，或是粉末經(jīng)滾輪壓實(shí)機(jī)而形成一片狀材質(zhì)。在這兩種情況下，中間產(chǎn)物被裁切或篩選至適當(dāng)大小。然而，如果藥物的物理或化學(xué)性質(zhì)較不安定，上述技術(shù)則不適用于粒化，因?yàn)樗畾庖约案邷亍礉袷皆炝！悼赡軙?huì)加速藥物降解，而高壓〈干式造粒〉也可能導(dǎo)致藥物降解。而且，上述粒化制程皆需昂貴器材才得以進(jìn)行。

固定大小的藥物載珠為另一種控制顆粒大小的方式。于一流體化床或離心式造粒機(jī)中，將一包含藥物的溶液/懸浮液噴灑在固定大小的惰性珠粒上。然而，通常需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才能將藥物載負(fù)在珠粒上，尤其藥物劑量較大時(shí)，需要更長(zhǎng)的時(shí)間。此外，在藥物載珠上包覆一釋放速率控制層，又需要更多的時(shí)間。

除了上述的方法之外，調(diào)整原料顆粒特性也是另一種方式用來(lái)改進(jìn)或增加賦形劑的額外功效。不同種類(lèi)及功效的賦形劑皆可向醫(yī)藥級(jí)供應(yīng)商取得。然而，相較于已商品化的賦形劑，藥物原料規(guī)格的選擇仍然有限。

球狀結(jié)晶〈Spherical Crystallization〉為一種用來(lái)獲得較大球狀顆粒的制程。在此一制程中，結(jié)晶以及凝集可同時(shí)進(jìn)行，而且可增加結(jié)晶形藥物的流動(dòng)性與相容性〈Powder Technol.130,2003,298-306〉。根據(jù)不同產(chǎn)物顆粒大小，許多技術(shù)被用來(lái)形成球狀結(jié)晶，舉例來(lái)說(shuō)，球狀凝集〈Spherical Agglomeration〉、氨擴(kuò)散〈Ammonia Diffusion〉、乳化液溶劑擴(kuò)散〈Emulsion Solvent Diffusion〉以及中和反應(yīng)〈Neutralization〉。

1974年，Kawashima以及Capes公開(kāi)了在結(jié)晶步驟中利用凝集獲得較大顆粒的概念。二氧化硅砂分散置入機(jī)械攪拌的四氯化碳中，并與氯化鈣水溶液凝集，此一程序成為標(biāo)準(zhǔn)流程〈Power Technol.10,1974,85-92〉。之后，Kawashima又揭露一種在結(jié)晶過(guò)程中用來(lái)獲得更大顆粒的方法，藉由控制結(jié)晶凝集掌控顆粒特性〈Science 4June 1982,1127-1128〉。Kawashima的方法利用三種溶劑，一種為藥物溶解介質(zhì)，例如一有效溶劑，另一種介質(zhì)可讓藥物部分溶解并具有濕潤(rùn)的特性，例如一聯(lián)結(jié)液體〈bridging liquid〉，以及一種與藥物不互溶的液體，例如一非有效溶劑。藥物顆粒先溶解于有效溶劑，接著倒入非有效溶劑造成再結(jié)晶，之后加入聯(lián)結(jié)溶劑使得粒子凝集。然而，在藥物溶解-再結(jié)晶的過(guò)程中控制結(jié)晶性質(zhì)十分困難，因?yàn)樗幬锟赡軣o(wú)法形成理想的形狀或大小，尤其形狀與大小取決于藥物本身特性以及制程參數(shù)設(shè)定。除此之外，上述球狀凝集體是否能在制藥程序中進(jìn)行包膜也是未知。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種制備藥物凝集體的方法，以獲得具有一特定大小的球狀藥物凝集體。該球狀藥物凝集體包含高濃度藥物，具有良好流動(dòng)性、 安定性以及易后制處理的特性。該球狀藥物凝集體可用來(lái)當(dāng)作藥物組合物的成分，減少已知制程中冗長(zhǎng)的藥物加載、覆膜程序。該球狀藥物凝集體可經(jīng)由再配制成控制釋放劑型。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，提供一制備藥物凝集體的方法。由該方法產(chǎn)生的球狀藥物凝集體包含高純度藥物。球狀藥物凝集體中的藥物為結(jié)晶型或非晶型。凝集體顆粒大小介于約0.1至2.0毫米之間，較佳為0.1至1.5毫米之間，或0.1至1.0毫米之間。球狀藥物凝集體可選擇性地被其他膜衣包覆。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，制備藥物凝集體的方法包含添加一粉末狀藥物至一第一溶劑以形成一第一溶液。接著，向該第一溶液噴灑一第二溶劑以形成一第二溶液，同時(shí)該粉末狀藥物進(jìn)行成核作用以形成一藥物凝集體。再來(lái)，自該第二溶液分離該藥物凝集體。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該第一溶劑是指C4-C8直鏈烷。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該第二溶劑是選自于氰甲烷、乙醇、純水及其組合所組成的群組。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，制備方法還包含混合該第一溶劑與該第二溶劑，并且添加該粉末狀藥物。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該第二溶劑的液滴直徑大小介于0.1毫米至1.0毫米之間。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該藥物凝集體的直徑大小介于0.1毫米至2.0毫米之間，且該藥物凝集體的藥物重量比大于95％。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該粉末狀藥物顆粒直徑大小〈d₉₀〉小于0.05毫米。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該粉末狀藥物是指一酸感性藥物。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，該粉末狀藥物是指杜洛希酊〈duloxitine〉。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，提供一種口服藥物組合物，包含直徑大小介于0.1毫米至2.0毫米之間的藥物凝集體，其中所述藥物凝集體的藥物純度等于或高于95％(w/w)。

相較于已知方法獲得的原料或粒子，本發(fā)明的球狀藥物凝集體包含高純度藥物，具有更佳的穩(wěn)定度以及相容性。

附圖說(shuō)明

本發(fā)明的上述和其他態(tài)樣、特征及其他優(yōu)點(diǎn)參照說(shuō)明書(shū)內(nèi)容并配合附加附圖得到更清楚的了解，其中：

圖1是根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例的一藥物凝集體制備方法流程圖；

圖2A-圖2D是根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例產(chǎn)生的杜洛希酊凝集體數(shù)碼顯微鏡畫(huà)面；

圖3A-圖3B是不同態(tài)樣的杜洛希酊數(shù)碼顯微鏡畫(huà)面；

圖4A-圖4D是不同態(tài)樣的杜洛希酊數(shù)碼顯微鏡畫(huà)面；

其中，符號(hào)說(shuō)明：

S110-130步驟。

具體實(shí)施方式

為了使本揭示內(nèi)容的敘述更加詳盡與完備，下文針對(duì)了本發(fā)明的實(shí)施態(tài)樣與具體實(shí)施例提出了說(shuō)明性的描述；但這并非實(shí)施或運(yùn)用本發(fā)明具體實(shí)施例的唯一形式。以下所揭露的各實(shí)施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實(shí)施例中附加其他的實(shí)施例，而無(wú)須進(jìn)一步的記載或說(shuō)明。在以下描述中，將詳細(xì)敘述許多特定細(xì)節(jié)以使讀者能夠充分理解以下的實(shí)施例。然而，可在無(wú)此等特定細(xì)節(jié)的情況下實(shí)踐本發(fā)明的實(shí)施例。

本說(shuō)明書(shū)中「藥物」一詞是指一種物質(zhì)用來(lái)治療或預(yù)防疾病，或用來(lái)輔助生理或心理狀態(tài)。藥物可以以單鏡像異構(gòu)物、混合立體異構(gòu)物、自由堿基或其他醫(yī)藥級(jí)可接受的鹽類(lèi)方式存在。藥物包含但不局限于以下幾種特征：安定性不佳〈例如：易受腸胃系統(tǒng)環(huán)境影響、易受光/濕度影響〉、需通過(guò)控釋給藥〈例如：需精準(zhǔn)調(diào)控藥物血中濃度、僅能于特定部位吸收〉以及高使用劑量〈例如：每次投予劑量大于300毫克〉。較佳地，根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，藥物為酸敏性，或需包覆功能性膜衣。質(zhì)子泵抑制劑，像是omeprazole、lansoprazole、pantoprazole、rabeprazole以及ilaprazole皆適用于本發(fā)明，然而本發(fā)明的藥物使用并不局限于此。

本說(shuō)明書(shū)中「口服劑形式」是指一種通過(guò)口服的藥劑形式，包含但不局限于藥錠、膠囊、顆粒、粉末、頰膜片、舌下含片、口內(nèi)膏、懸浮液、乳狀液或糖漿。

本說(shuō)明書(shū)中「賦型劑」是指一藥劑中非具藥效的醫(yī)藥級(jí)可接受的惰性物質(zhì)。賦型劑包含但不局限于粘合劑、崩解劑、填充劑、成膜劑、香料、色料、潤(rùn)滑劑、助流劑、吸附劑、防腐劑、釋放速率控制劑或甜味劑。

本說(shuō)明書(shū)中「控釋制劑」是指一改變藥物釋放時(shí)間以及/或速率的藥劑形式。控釋制劑的藥物釋放時(shí)間以及/或位置特性可被選擇，以達(dá)成已知藥劑例如一溶液或速釋劑形式無(wú)法匹配的醫(yī)療效果。控釋制劑包含延遲釋劑以及長(zhǎng)效型釋劑。延遲釋劑為一在服用之后藥物不立即釋放或不連續(xù)釋放藥物的配方。長(zhǎng)效型釋劑則讓藥物在服用后長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)皆能持續(xù)釋出藥物。相較于速釋藥劑型式，長(zhǎng)效型釋劑可減少投藥頻率。

本說(shuō)明書(shū)中「釋放速率控制劑」是指一可控制藥物釋放表現(xiàn)的物質(zhì)，其通常通過(guò)形成基質(zhì)或是膜衣來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放，但不限于此種方式。此物質(zhì)包含但不局限于不溶于酸或堿的物質(zhì)、不溶于水或在水中溶解速率慢的物質(zhì)、遇水后膨脹并阻礙藥物釋放的物質(zhì)或遇水后形成膠質(zhì)的物質(zhì)。較佳地，可成膠物質(zhì)、腸衣物質(zhì)或非水蝕/不溶解的物質(zhì)可用來(lái)當(dāng)作釋放速率控制物質(zhì)。此物質(zhì)還包含但不局限于聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、羥丙基甲基纖維素〈hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC〉、羥丙基纖維素〈hydroxypropyl cellulose〉、羥乙基纖維素〈hydroxyethyl cellulose〉、甲基纖維素〈methyl cellulose〉、羧乙基纖維素〈carboxyethyl cellulose〉、羧甲基羥乙基纖維素〈carboxymethyl hydroxyethyl cellulose〉、卡波樹(shù)脂〈carbomer〉、羧甲基鈉纖維素〈sodium carboxymethyl cellulose〉、聚乙烯吡咯烷酮〈polyvinylpyrrolidone，PVP〉、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纖維素〈cellulose acetate succinate〉、羥丙基甲基苯二甲酸纖維素〈hydroxypropylmethyl cellulose phthalate，HPMCP〉、羥丙基甲基醋酸琥珀酸纖維素〈hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate，HPMCAS〉、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯〈polyvinyl acetate phthalate〉、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉〈sodium alginate〉以及乙基纖維素〈ethylcellulose〉。

本說(shuō)明書(shū)中「腸衣物質(zhì)」是指一種物質(zhì)在酸性環(huán)境較堿性環(huán)境穩(wěn)定。舉例來(lái)說(shuō)，腸衣物質(zhì)不會(huì)溶解于酸性胃液〈pH約為3〉當(dāng)中，但是在腸道的堿性環(huán)境〈pH7-9〉可溶解。該物質(zhì)包含但不局限于脂肪酸、蠟、蟲(chóng)膠、塑料、植物纖維以及聚合物等。

本說(shuō)明書(shū)中「高純度」一詞是指由適當(dāng)分析儀器測(cè)量后純度至少等于或高于95％。

本說(shuō)明書(shū)中「溶劑」是指水或有機(jī)溶劑，其中有機(jī)溶劑是指根據(jù)國(guó)際醫(yī)藥法規(guī)協(xié)和會(huì)〈ICH〉Q3C指南所列的第2類(lèi)及第3類(lèi)溶劑，包含但不局限于C4-C8直鏈烷、單環(huán)芳香烴、鹵代烴、醇、酮、醚、酯、腈、酰胺。

本說(shuō)明書(shū)中的溶解度是依據(jù)美國(guó)藥典-國(guó)家處方集〈USP-NF〉定義。也就是說(shuō)，「不溶」是指1單位溶質(zhì)需要超過(guò)10,000單位溶劑?！肝⑷堋故侵?單位溶質(zhì)需要1,000至10,000單位溶劑?！嘎匀堋故侵?單位溶質(zhì)需要100至1,000單位溶劑。「稍溶」是指1單位溶質(zhì)需要30至100單位溶劑。「可溶」是指1單位溶質(zhì)需要10至30單位溶劑。「即溶」是指1單位溶質(zhì)需要1至10單位溶劑?！竿耆嗳堋故侵?單位溶質(zhì)僅需少于1單位溶劑。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，通過(guò)其制備藥物凝集體方法所產(chǎn)生的藥物凝集體外觀大致呈球狀。產(chǎn)生的藥物凝集體平均顆粒直徑大小約為0.05至2毫米，較佳地，可為0.1至1.5毫米，更佳地，可為0.1至1.0毫米。根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例產(chǎn)生的藥物凝集體包含高純度〈高於95％(w/w)〉藥物。

如圖1所示，本發(fā)明提供一種制備藥物凝集體的方法，包含步驟S110，將藥物粒子添加至一第一溶劑中并使的懸浮，步驟S120，添加一第二溶劑以凝集藥物粒子，并對(duì)藥物凝集體外型加工使其圓融，接下來(lái)，步驟S130，搜集藥物凝集體，可選擇讓其干燥以移除多余溶劑。已知技術(shù)需經(jīng)過(guò)藥物溶解-再結(jié)晶的步驟，本發(fā)明則無(wú)須再結(jié)晶，且凝集體的形成受控于一預(yù)定顆粒大小的原物料，因此，凝集體大小可被有效控制在一定范圍內(nèi)。

本發(fā)明還提供另一種制備藥物凝集體的方法，包含將藥物粒子溶解于有效溶劑形成一飽和溶液，接著，將該飽和溶液與第一溶劑混合，使得藥物結(jié)晶沉淀，再添加第二溶劑以凝集藥物結(jié)晶，并對(duì)藥物凝集體外型加工使其圓融，接下來(lái)，搜集藥物凝集體，可選擇讓其干燥以移除多余溶劑。

上述步驟S110與S120皆在機(jī)械攪拌的狀態(tài)下進(jìn)行。另外，將藥物粒子溶解于有效溶劑形成飽和溶液，接著，將該飽和溶液與第一溶劑混合，使得藥物結(jié)晶沉淀，再添加一第二溶劑以凝集藥物結(jié)晶，并對(duì)藥物凝集體外型加工使其圓融的步驟皆在機(jī)械攪拌的狀態(tài)下進(jìn)行。藥物凝集體在攪拌的過(guò)程中形成球狀凝集體。機(jī)械攪拌可通過(guò)槳葉器材攪拌，或其他合適的攪拌工具。為了使攪拌的 效果更好，可在反應(yīng)槽內(nèi)放置數(shù)片折流板。干燥步驟用來(lái)將凝集體與溶劑分離，任何合適的干燥手段皆可用于本發(fā)明。

相較于第二溶劑，第一溶劑對(duì)于藥物具有較差的溶解度。更詳細(xì)地說(shuō)，藥物粒子不溶于第一溶劑〈溶解度低于0.0001克藥物/克溶劑〉。在上述將藥物粒子溶解于有效溶劑形成飽和溶液之后，將該飽和溶液與第一溶劑混合，即使得藥物結(jié)晶沉淀。

有效溶劑與第一溶劑互溶。另外，相較于第一溶劑，有效溶劑具有較高的藥物粒子溶解度。更詳細(xì)地說(shuō)，藥物在有效溶劑中為即溶或完全相溶〈高于0.03克藥物/克溶劑〉。

第一溶劑可以包含但不局限于C4-C8直鏈烷〈如：戊烷、庚烷〉、單環(huán)芳香烴〈如：甲苯、二甲苯〉、乙酸乙酯、N,N-二甲基苯胺以及丁酮。有效溶劑包含但不局限于水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、三氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)以及二甲基甲酰胺。

第二溶劑與第一溶劑不相溶。另外，第二溶劑對(duì)于藥物的溶解度介于微溶與稍溶之間〈0.0001-0.03克藥物/克溶劑〉。添加適量第二溶劑以促進(jìn)凝集藥物粒子/結(jié)晶，形成更大的粒子。除此之外，在步驟S110中，在添加藥物粒子之前，第一溶劑可以與一部份第二溶劑混合，如此以來(lái)可促進(jìn)藥物在第一溶劑中的分布狀態(tài)，并增進(jìn)之后的凝集效果。第二溶劑包含但不局限于乙腈、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺及其組合。第二溶劑的選擇取決于第一溶劑以及使用的藥物。

添加第二溶劑時(shí)，較佳以漸進(jìn)的方式逐步混合。然而，過(guò)長(zhǎng)的添加時(shí)間卻也可能造成凝集體大小不均的問(wèn)題。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，控制第二溶劑的液滴大小將能有效影響凝集體的顆粒大小及分布情形。使用噴槍將第二溶劑以微細(xì)液珠及廣域的方式噴灑，例如液滴大小介于0.1至1.0毫米之間，將特別適用于制備大批量凝集體。其他添加第二溶劑的方式，例如滴加于第一溶劑中或直接導(dǎo)入于第一溶劑也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

溶劑使用取決于藥物粒子特性。舉例來(lái)說(shuō)，使用杜洛希酊當(dāng)作藥物粒子并欲制作其球狀凝集體時(shí)，第一溶劑可為庚烷，第二溶劑可為乙腈、乙醇、水或其混合。

根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，有效溶劑與第一溶劑混合比例約為1:5至1:35〈v/v〉。第二溶劑與第一溶劑〈或第二溶劑相比于第一溶劑與有效溶劑的和〉混合比例約為1:20至1:70〈v/v〉。

由本發(fā)明的方法所產(chǎn)生的藥物凝集體可進(jìn)行下階段加工程序，例如包覆功能性膜衣。功能性膜衣可增加凝集體其他特性，像是控制藥物釋放表現(xiàn)、增加安定性、保護(hù)凝集體等，使得凝集體在后續(xù)制程應(yīng)用更多元。功能性膜衣可提供凝集體抗酸/堿、味道/氣味遮蔽、光/濕度防護(hù)、調(diào)節(jié)釋放表現(xiàn)等功能。

藥物凝集體的大小與密度主要取決于原物料形狀以及顆粒大小。較小的原物料可產(chǎn)生較小且外觀圓滑的藥物凝集體。舉例來(lái)說(shuō)，為了得到直徑約為1.0毫米的球狀凝集體，原物料的直徑最好小于0.1毫米。根據(jù)本發(fā)明部分實(shí)施例，藥物顆粒大小d₉₀小于0.05毫米為較佳的起始大小。藥物顆粒大小d₉₀小于0.01毫米則可產(chǎn)生趨近0.1至1.0毫米的藥物凝集體。0.1至1.0毫米的藥物凝集體大小有利于后續(xù)包膜或成錠的程序。

以下實(shí)施例利用杜洛希酊氫氯化物〈duloxetine hydrochloride〉為原藥物形成藥物凝集體。杜洛希酊為一血清素與正腎上腺素再吸收抑制物，首見(jiàn)于歐盟專(zhuān)利第273658號(hào)，其可使用于重度憂(yōu)郁癥、泛焦慮癥、糖尿病周邊神經(jīng)性疼痛以及肌纖維痛。其以鹽類(lèi)型式，杜洛希酊氫氯化物，呈現(xiàn)于產(chǎn)品中，目前由Eli Lilly以為名販?zhǔn)塾诿绹?guó)。歐盟專(zhuān)利第273658號(hào)揭露杜洛希酊氫氯化物粒子形成方式，其杜洛希酊氫氯化物粒子為針狀結(jié)晶，且須經(jīng)過(guò)其他加工手續(xù)才得以用于制備醫(yī)藥產(chǎn)品。美國(guó)專(zhuān)利第5508276號(hào)揭露杜洛希酊粒子需經(jīng)過(guò)研磨到粒子小于50μm，方可通過(guò)粉末包覆程序?qū)⑵涓采w到珠粒之上；或使杜洛希酊溶解或懸浮于溶液中，再將其噴灑至珠粒之上。由于結(jié)晶特性的限制，目前市面上的杜洛希酊幾乎都使用與相同的配方，也就是將一層杜洛希酊覆蓋于一惰性珠粒。然而，此種制程不僅耗時(shí)制作成本也較高。

在本發(fā)明下述的實(shí)施例一至四與八至九中，杜洛希酊氯化氫原物料的顆粒大小d₁₀為7.9μm，d₅₀為43.6μm，d₉₀為119.5μm。實(shí)施例十與十三中，杜洛希酊氯化氫原物料的顆粒大小d₁₀為0.6μm，d₅₀為1.8μm，d₉₀為5.2μm。

實(shí)施例一

在20℃環(huán)境下，使2.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率400rpm〉。漸進(jìn)地滴加7毫升乙腈至該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌220分鐘達(dá)到勻相平衡〈穩(wěn)定大小以及表面平滑的凝集體形成〉，過(guò)濾產(chǎn)物并在40℃下干燥20小時(shí)。由上述手段可得到1.8克凝集體，且外觀大致呈球狀，平均顆粒直徑大小介于1.0至1.8毫米之間。凝集體平均抗壓強(qiáng)度大約是230.7克/珠粒?？箟簭?qiáng)度測(cè)試方法已見(jiàn)于Braz.J.Pharm.Sci.vol.48No.4Oct/Dec.2012或Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences 3(18)2013,10-16。由示差掃描熱分析可看到，產(chǎn)物在173.8℃出現(xiàn)高峰，與原物料特性類(lèi)似，且熱重分析顯示溶劑并不存在于杜洛希酊凝集體。

實(shí)施例二

在20℃環(huán)境下，使2.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率400rpm〉。漸進(jìn)地滴加6.6毫升第二溶劑〈乙腈：95％乙醇，約為19：1〉至該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌200分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥13小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重1.8克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于0.8至1.2毫米。凝集體平均抗壓強(qiáng)度大約是200.0克/珠粒。

實(shí)施例三

在20℃環(huán)境下，使9.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率1000rpm〉。漸進(jìn)地滴加11毫升乙腈至該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌60分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥11小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重8.7克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于0.3至0.7毫米。凝集體平均密度大約是0.88克/立方公分。

實(shí)施例四

在20℃環(huán)境下，使20.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率400rpm〉。漸進(jìn)地滴加15毫升乙腈至該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌210分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥12小 時(shí)。最后產(chǎn)物為總重19.6克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于0.8至1.0毫米。凝集體平均密度大約是0.77克/立方公分。

實(shí)施例五〈杜洛希酊丸腸衣包膜〉

實(shí)施例四所產(chǎn)生的近球狀杜洛希酊凝集體可繼續(xù)進(jìn)行腸衣包覆程序。近球狀杜洛希酊凝集體通過(guò)篩號(hào)60的篩子篩選。準(zhǔn)備一密封膜溶液，該密封膜溶液包含22.5克的HPMC、45.0克的蔗糖以及67.5克的滑石粉溶解于764.9克的純水。將300克篩選過(guò)的近球狀杜洛希酊凝集體放置于一流體化床，并將密封膜溶液灑在凝集體上。經(jīng)過(guò)密封膜包覆后，重量將增加約30.7％，含水量約為1.2％。密封膜包覆程序后，其產(chǎn)物進(jìn)入腸衣包覆。將密封膜包覆的300克凝集體包覆一腸衣層溶液，該腸衣層溶液包含19.0克HPMCAS，2.9克檸檬酸三乙酯以及8.1克硬酯酸溶解于711.2克的95％乙醇。在包膜程序之后，即產(chǎn)生腸衣聚合物包覆的杜洛希酊凝集體，重量增加約為7.0％，含水量約為1.2％。每一杜洛希酊丸包含約71.5％w/w杜洛希酊氯化氫。包膜環(huán)境請(qǐng)見(jiàn)以下表格一。

表格一

實(shí)施例六〈腸衣包覆的杜洛希酊丸溶離試驗(yàn)〉

由實(shí)施例五獲得的膜覆杜洛希酊丸進(jìn)一步經(jīng)過(guò)溶離試驗(yàn)。該溶離試驗(yàn)根據(jù)美國(guó)藥典的緩沖液替換手段，在一第一型溶離機(jī)中進(jìn)行〈2小時(shí)在0.1N氯化氫，接著替換為pH6.8的PBS〉。膜覆杜洛希酊丸包含相當(dāng)于30毫克的杜洛希酊自由堿基被置入3號(hào)膠囊中進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果顯示其能降低藥物在酸性環(huán)境的釋放，而在中性環(huán)境始能立即釋出藥物，達(dá)到藥物延遲釋放的效果。

表格二

實(shí)施例七〈近球狀杜洛希酊凝集體溶離試驗(yàn)〉

由實(shí)施例一以及二獲得的膜覆杜洛希酊丸進(jìn)一步經(jīng)過(guò)溶離試驗(yàn)。該溶離試驗(yàn)根據(jù)美國(guó)藥典在一第一型溶離機(jī)中、500毫升的pH6.8的PBS、100rpm以及37℃下進(jìn)行。以下結(jié)果是對(duì)照于杜洛希酊原物料。由測(cè)試結(jié)果表格三來(lái)看，近球狀藥物凝集體釋放表現(xiàn)與原物料十分類(lèi)似。

表格三

實(shí)施例八

在20℃環(huán)境下，使2.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率400rpm〉。漸進(jìn)地滴加0.8毫升純水于該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌360分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥17小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重1.9克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于1.2至1.6毫米。凝集體平均抗壓強(qiáng)度大約是98.2克/珠粒。

實(shí)施例九

在20℃環(huán)境下，使2.0克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率400rpm〉。漸進(jìn)地添加4.6毫升濃度95％乙醇于該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌180分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥12小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重1.8克的凝集體，凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于1.7至1.9毫米。凝集體平均抗壓強(qiáng)度大約是298.8克/珠粒。

實(shí)施例十

在20℃環(huán)境下，使35克杜洛希酊氯化氫在300毫升的庚烷以及5毫升的乙腈中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率800rpm〉。在流速20rpm〈蠕動(dòng)泵〉以及噴霧壓力0.04巴漸進(jìn)地通過(guò)0.5毫米孔徑噴槍〈Mod.951S20〉噴灑27毫升乙腈于該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌180分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥11小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重34.7克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小介于0.3至0.5毫米。凝集體平均抗壓強(qiáng)度大約是43.0克/珠粒。圖2為數(shù)碼顯微鏡截圖，顯示在加入乙腈之后，不同時(shí)間點(diǎn)得到的凝集體。圖2A為10分鐘，圖2B為40分鐘，圖2C為120分鐘，圖2D為180分鐘。

實(shí)施例十一〈腸衣聚合物包覆的杜洛希酊丸〉

由實(shí)施例十獲得的近球狀杜洛希酊凝集體又經(jīng)過(guò)密封程序，由一包含HPMC的材質(zhì)包覆，且被一包含HPMCAS的腸衣層包覆〈參考實(shí)施例五的步驟〉。密封層增加總重量的30.7％，腸衣層增加7.0％。每一藥丸包含約71.5％w/w杜洛希酊氯化氫。接下來(lái)，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)篩號(hào)16與20的篩子篩選，得到直徑大小介于0.8至1.2毫米的顆粒。

實(shí)施例十二〈制備填料粒子與錠劑〉

制備控釋錠劑，該錠劑通過(guò)壓縮腸衣包覆的杜洛希酊丸以及填料粒子所形成。

填料粒子制備方法包含在造粒機(jī)中將480.0克微晶纖維素以及30.7克PVP，且加入150.0克純水進(jìn)行造粒。通過(guò)篩號(hào)16以及20的篩子篩選粒子。

將171克填料粒子、42克由上述實(shí)施例十一產(chǎn)生的腸衣包覆杜洛希酊丸、57克微晶纖維素、24克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3克二氧化硅以及3克甘油山崳酸酯混合。產(chǎn)生的混合物經(jīng)過(guò)已知錠劑制備程序，制作成最終約為300毫克的錠劑，每錠包含30毫克杜洛希酊氯化氫。

實(shí)施例十三

在20℃環(huán)境下，使70克杜洛希酊氯化氫在600毫升的庚烷以及10毫升的乙腈中形成懸浮液，且持續(xù)攪拌〈槳葉速率800rpm〉。在流速20rpm以及噴霧壓力0.04巴的環(huán)境，漸進(jìn)地通過(guò)噴槍噴灑54毫升乙腈于該懸浮液。將溶液持續(xù)攪拌300分鐘達(dá)到勻相平衡，再將產(chǎn)物濾出并在50℃的環(huán)境下干燥11小時(shí)。最后產(chǎn)物為總重69.6克的凝集體，且凝集體具有近球狀的外觀，平均顆粒直徑大小約為0.4毫米。近球狀凝集體成分經(jīng)過(guò)氣相色層分析，庚烷約為26ppm，且未偵測(cè)到乙腈。

實(shí)施例十四

表格六列舉具有控釋效果的杜洛希酊丸A以及杜洛希酊丸B進(jìn)行膠囊充填。杜洛希酊丸A以及杜洛希酊丸B平均顆粒大小約為400微米。

表格四

實(shí)施例十五〈流動(dòng)性比較〉

近球狀杜洛希酊凝集體具有平均顆粒直徑大小約1.6毫米，與杜洛希酊原物料顆粒一并經(jīng)過(guò)Carr指標(biāo)測(cè)試其流動(dòng)性。近球狀杜洛希酊凝集體的Carr指標(biāo)值約為8.33％〈流動(dòng)性佳〉。相較之下，杜洛希酊原物料顆粒平均顆粒直徑大小約為6.7微米，Carr指標(biāo)值約為46.25％，其流動(dòng)性非常低。圖3為數(shù)碼顯微鏡截圖，圖3A為根據(jù)本發(fā)明的制備方法產(chǎn)生的近球狀杜洛希酊凝集體，圖3B為杜洛希酊原物料。

實(shí)施例十六〈腸衣聚合物包覆杜洛希酊丸〉

表格五

膜覆杜洛希酊凝集體進(jìn)一步經(jīng)過(guò)溶離試驗(yàn)。該溶離試驗(yàn)是根據(jù)美國(guó)藥典的規(guī)范，在第一型溶離機(jī)中進(jìn)行，首先，2小時(shí)置于一酸性介質(zhì)內(nèi)〈0.1N氯化氫，1000毫升，100rpm，37℃〉，接著置于一緩沖介質(zhì)內(nèi)〈pH6.8PBS，1000毫升，100rpm，37℃〉。

表格六

實(shí)施例十七

不同大小的近球狀杜洛希酊凝集體的相容性可通過(guò)測(cè)量殘余含量〈％assay〉得知。杜洛希酊原物料以及通過(guò)已知?；侄蔚玫降牧；怕逑ｔ策M(jìn)行相容性測(cè)試。?；怕逑ｔ膳c制備凝集體相同的第二溶劑〈例如：乙腈〉進(jìn)行造粒，且在50℃下干燥直到含水量小于1％。易造成杜洛希酊降解的腸衣物質(zhì)HPMCP被用來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，近球狀杜洛希酊凝集體在固定時(shí)間內(nèi)，相較于杜洛希酊原物料具有較佳的殘余含量，可見(jiàn)本發(fā)明的藥物凝集體制備方法能有效改善相容性。除此之外，近球狀杜洛希酊凝集體相較于通過(guò)已知手段所得相同大小的?；怕逑ｔ哂休^佳的相容性，由此可見(jiàn)相容性的改善并非僅歸因于顆粒本身大小。圖4是杜洛希酊不同態(tài)樣數(shù)碼顯微鏡截圖。圖4A為20-30篩產(chǎn)生的凝集體，圖4B為40-60篩產(chǎn)生的凝集體，圖4C為20-30篩產(chǎn)生的?；怕逑ｔ?，圖4D為40-60篩產(chǎn)生的?；怕逑ｔ?。

表格七

*C：原物料；SA：近球狀凝集體；G：?；w粒

雖然本發(fā)明已以實(shí)施方式揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何熟習(xí)此技藝者，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當(dāng)可作各種的更動(dòng)與潤(rùn)飾，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視后附的權(quán)利要求書(shū)所界定的范圍為準(zhǔn)。