發(fā)明涉及一種二巰丙磺鈉凍干粉針制劑及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

二巰丙磺鈉（又稱二巰基丙磺酸鈉，簡(jiǎn)稱DMPS或Na-DMPS），化學(xué)名稱為：2,3-二巰基丙磺酸鈉，其結(jié)構(gòu)如下：

二巰丙磺鈉含有兩個(gè)巰基，能與金屬絡(luò)合，形成不易離解的絡(luò)合物，在體內(nèi)與酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合金屬，恢復(fù)酶的活性，形成不易離解的無毒性絡(luò)合物由尿排出。所以在臨床上，二巰丙磺鈉常用于汞、砷、銅、鉛和鎘等重金屬的中毒的治療，是汞、砷中毒的首選藥物。

目前，臨床上僅有二巰丙磺鈉注射劑在使用。由于二巰丙磺鈉在溶液狀態(tài)下，性質(zhì)較為不穩(wěn)定，在注射液工藝中進(jìn)行高溫高壓滅菌，會(huì)造成產(chǎn)品雜質(zhì)含量升高；在儲(chǔ)存過程中也容易發(fā)生聚合及氧化，因此在注射液的制備中，需要調(diào)節(jié)至特定的pH值范圍以維持其穩(wěn)定性。另外，注射液制劑在運(yùn)輸中也存在不便。二巰丙磺鈉降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：

至目前為止，國(guó)內(nèi)外未見二巰丙磺鈉凍干粉針制劑的文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全、穩(wěn)定、速溶、稀釋后溶液澄清的二巰丙磺鈉凍干粉針劑，能工業(yè)上大批量生產(chǎn)，質(zhì)量穩(wěn)定且便于運(yùn)輸保存。

本發(fā)明所述的二巰丙磺鈉凍干粉針劑，含有活性成分二巰丙磺鈉和賦形劑。

其中，所述賦形劑是由兩種賦形劑組成，賦形劑1包括甘露醇、山梨醇的一種，賦形劑2包括右旋糖酐、蔗糖、乳糖的一種。優(yōu)選甘露醇加乳糖。

本發(fā)明的又一目的是提供上述二巰丙磺鈉凍干粉針劑的制備方法。

上述注射用二巰丙磺鈉凍干粉針劑的制備方法，其包括如下步驟：

（1）將賦形劑加入到注射用水中，攪拌使溶解，再加入二巰丙磺鈉攪拌使溶解；

（2）加入活性炭攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明；

（3）保持藥液溫度在25℃以下進(jìn)行灌裝，灌裝結(jié)束后進(jìn)行冷凍干燥。

在上述步驟（1）中，活性成分二巰丙磺鈉、賦形劑1與賦形劑2重量比為1:0.3~1:0.2～1，優(yōu)選1:0.6:0.4。

上述步驟（2）中，活性炭用量為0.1%～0.2％(w/v)，優(yōu)選0.15％(w/v)。

所述活性炭需預(yù)處理，處理方法：將藥用活性炭懸浮于50倍的注射用水中，加入微量的EDTA，室溫?cái)囅?0分鐘，過濾，再用注射用水將殘留的EDTA洗凈后使用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，二巰丙磺鈉溶液加入活性炭后，藥液顯淺紅色，隨著活性炭的用量加大，其顏色也變深至紅色。使用多種方法，如煮沸、加酸煮洗、加堿煮洗均未能解決這個(gè)問題。但加入EDTA可以解決變紅的問題。經(jīng)摸索，加入0.1倍的EDTA，即可達(dá)到處理的效果。

本發(fā)明的所述的二巰丙磺鈉凍干粉針劑的凍干工藝：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，使溫度達(dá)到-50～-40℃，保持2～6h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)5~10℃升溫升華，升高溫度至-20～-15 ℃，保溫2～4h；繼續(xù)升高溫度至-5～0℃，保溫3～5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，以3～5℃/h升溫至20~25℃，保溫8～10小時(shí)。

所述的二巰丙磺鈉凍干粉針劑的凍干工藝優(yōu)選如下工藝：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

本發(fā)明的有關(guān)物質(zhì)（總雜質(zhì)）含量使用高效液相色譜法測(cè)定：

色譜柱為C18 柱(250 mm × 4.6 mm，5 μm)，流動(dòng)相為0.05 mol /L磷酸二氫鉀溶液( 調(diào)節(jié)pH 至3.5) －乙腈( 90. 3 ∶ 9.7)，流速1.0 mL /min，檢測(cè)波長(zhǎng)為200 nm，柱溫25℃，進(jìn)樣量20 μL。

取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解，并定量稀釋制成每1ml中約含1mg二巰丙磺鈉的溶液，進(jìn)樣量20μL，等度洗脫檢測(cè)分離。

本發(fā)明的注射用二巰丙磺鈉凍干粉針劑，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）滅菌工藝溫和，避免高溫對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；

（2）本發(fā)明所采用的處方及凍干工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品外觀均勻，比表面積大，多孔結(jié)構(gòu)好，溶解速度快；

（3）質(zhì)量穩(wěn)定，可以有效控制二硫或多硫雜質(zhì)含量，延長(zhǎng)保質(zhì)期；

（4）使用和運(yùn)輸方便。

具體實(shí)施方式：

下面通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。

實(shí)施例1

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 75g

乳糖 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例2

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 37.5g

乳糖 25g

注射用水 1500ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)猓馍w，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例3

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 125 g

乳糖 125g

注射用水 3500ml

在配制罐中放入1500ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例4

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

山梨醇 75g

乳糖 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例5

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 75g

右旋糖酐 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例6

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

山梨醇 75g

右旋糖酐 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例7

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 75g

蔗糖 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)猓馍w，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例8

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

山梨醇 75g

蔗糖 50g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。按照以上的處方組成加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)猓馍w，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑

實(shí)施例9

溶液配制及滅菌過程同實(shí)施例1，冷凍干燥工藝如下：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-50℃，保持2h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)5℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫2h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫3h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至20℃，保溫8小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

實(shí)施例10

溶液配制及滅菌過程同實(shí)施例1，冷凍干燥工藝如下：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-40℃，保持6h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-15℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至0℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以5℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

對(duì)比實(shí)施例 1

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

甘露醇 125g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。將處方量的二巰丙磺鈉和甘露醇加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)猓馍w，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

對(duì)比實(shí)施例2

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

乳糖 125g

注射用水 2000ml

在配制罐中放入1000ml的注射用水，冷卻至25℃以下。將處方量的二巰丙磺鈉和乳糖加入配制罐攪拌使溶解。再添加25℃以下的注射用水至配置總量。

溶液中加入3.0g預(yù)處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，過濾，濾液再經(jīng)過孔徑為0.22μm過濾芯過濾至澄明。

將濾液分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥，冷凍干燥包括以下步驟：

（1）預(yù)凍：開啟制冷，以10℃/h的速度，使溫度達(dá)到-45℃，保持5h；

（2）升華干燥：控制真空度在10～40pa，以每小時(shí)10℃升溫升華，升高溫度至-20℃，保溫4h；繼續(xù)升高溫度至-5℃，保溫5h；

（3）解析干燥：真空度下限設(shè)定為2～10Pa，采用程序升溫：以3℃/h升溫至25℃，保溫10小時(shí)。

冷凍干燥后，真空下壓塞、充氮?dú)?，封蓋，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

對(duì)比實(shí)施例3 二巰丙磺鈉注射液的制備（參考專利CN201210111792.0）

處方組成：(1000瓶處方量)

二巰丙磺鈉 125g

注射用水 2000ml

在配制容器中放入1600ml的注射用水，冷卻至30℃以下；稱量125g二巰丙磺鈉并將其加入配制容器中，攪拌使其溶解；添加冷卻至30℃以下的注射用水至接近配制總量，攪拌均勻；調(diào)節(jié)pH值至3.2~4.5；添加冷卻至30℃以下的注射用水至配制總量；將溶液依次經(jīng)過孔徑為0.45μm和0.22μm過濾芯過濾至澄明；通氮?dú)?，并進(jìn)行灌封，灌封后120℃滅菌12分鐘。

制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉注射劑。

對(duì)比實(shí)施例4

溶液配制過程同實(shí)施例1，滅菌工藝如下：

溶液依次經(jīng)過孔徑為0.45μm和0.22μm過濾芯過濾至澄明。

凍干工藝同實(shí)施例1，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

對(duì)比實(shí)施例5

溶液配制過程同實(shí)施例1，滅菌工藝如下：

溶液依次經(jīng)過孔徑為0.45μm和0.22μm過濾芯過濾至澄明。通氮?dú)?，并進(jìn)行灌封，灌封后120℃滅菌12分鐘。

凍干工藝同實(shí)施例1，制得0.125g/瓶的二巰丙磺鈉凍干粉針劑。

對(duì)比實(shí)施例6

溶液配制過程同實(shí)施例1，滅菌工藝如下：

溶液中加入3.0g未處理過的活性炭，攪拌吸附30分鐘后，溶液變紅。不再進(jìn)行下一步動(dòng)感。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性考察

注：○代表良好、合格；╳代表差、不合格。

穩(wěn)定性考察

取實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例3及對(duì)比實(shí)施例5的樣品用市售包裝，在溫度為40℃、相對(duì)濕度為75％的條件下放置6個(gè)月，于1、2、3和6月取樣測(cè)定，并與0天樣品比較，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1、加速(40℃ RH75％)試驗(yàn)總雜變化結(jié)果

由表1可見，二巰丙磺鈉凍干粉針劑放置6個(gè)月后，總雜增加量在0.2%以內(nèi)，而二巰丙磺鈉注射劑雜質(zhì)增加近2%，說明二巰丙磺鈉凍干粉針劑比較穩(wěn)定。較之過濾滅菌，采用高溫滅菌工藝會(huì)明顯增加雜質(zhì)含量。