技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)甾體激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方粉吸入劑組合物，具體涉及昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物。屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：
干粉吸入劑(drypowderinhalers，dpi)又稱吸入粉霧劑，是在定量吸入氣霧劑的基礎(chǔ)上，綜合粉體工學(xué)的知識(shí)而發(fā)展起來(lái)的新劑型。它是將微粉化藥物單獨(dú)或與載體混合后，經(jīng)特殊的給藥裝置，通過(guò)患者的主動(dòng)吸入，使藥物分散成粉霧狀進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥體系。近些年來(lái)，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展迅速。
丙酸氟替卡松是一種具有抗炎活性，并可用于治療呼吸道系統(tǒng)的過(guò)敏癥狀和炎癥癥狀的糖皮質(zhì)甾體激素。昔奈酸沙美特羅是用于治療氣喘病和慢性阻塞性肺病的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑。兩者聯(lián)合用藥，可用于可逆性阻塞性氣道疾病的常規(guī)治療，包括成人和小兒哮喘。2000年8月由葛蘭素史克公司開發(fā)的丙酸氟替卡松和昔奈酸沙美特羅復(fù)方干粉吸入劑在美國(guó)fda獲得上市批準(zhǔn)，隨后于2004年4月在中國(guó)獲得上市批準(zhǔn)，商品名為舒利迭
用于吸入的干粉中的活性物質(zhì)必須是非常細(xì)的粒子形式以便于這些物質(zhì)能深入滲透到肺里。然而，微細(xì)粒子給制劑帶來(lái)很大的困難。例如，由于這種粒子具有很強(qiáng)的靜電作用和粘結(jié)性，因此會(huì)引起活性粒子的團(tuán)聚，導(dǎo)致粉末的堆積性能差如流動(dòng)性差。
可以通過(guò)將活性物質(zhì)細(xì)粒子與相對(duì)粗糙的惰性載體物質(zhì)粒子混合來(lái)提高干粉的機(jī)械性能。載體和活性物質(zhì)的有序混合物(orderedmixture)使得干粉在制備以及填充到干粉吸入器裝置的過(guò)程中更容易操作。此外，活性物質(zhì)以相對(duì)分散的狀態(tài)停留在載體粒子表面。然而，載體和活性物質(zhì)之間的粘合作用不能太強(qiáng)，否則在吸入器激發(fā)的時(shí)候會(huì)阻礙活性物質(zhì)有效且可再現(xiàn)地再次分散。
為獲得粘合性和再分散性之間競(jìng)爭(zhēng)力的適當(dāng)平衡，通常使用的方法是用第三組分(ternarycomponent)處理載體以覆蓋或包覆載體粒子，由此調(diào)節(jié)活性粒子和載體表面之間的粘合力。本領(lǐng)域已建議多種第三組分，但為了獲得粘合性和再分散性的合適平衡，以使活性粒子不容易從載體表面過(guò)早分聚(如在儲(chǔ)存和處理時(shí))，但在病人吸氣時(shí)，在干粉吸入器的激發(fā)和驅(qū)使下能夠輕易釋放，現(xiàn)有技術(shù)中仍有關(guān)于第三組分用量以及第三組分在載體表面的包覆或涂覆程度的進(jìn)一步建議。
us6521260描述了第三組分在含有活性物質(zhì)和載體的干粉制劑中的應(yīng)用。為了改變載體表面活性以促進(jìn)活性粒子在吸入器激發(fā)時(shí)釋放，應(yīng)當(dāng)選擇第三組分的性質(zhì)和用量。然而，為防止活性物質(zhì)和載體粒子在儲(chǔ)存時(shí)過(guò)早分聚，第三組分的量切不可太大。該文獻(xiàn)提及表面活性材料可以用作第三組分，可以使用硬脂酸鎂。該文獻(xiàn)未明確表示使用多少硬脂酸鎂，才能實(shí)現(xiàn)促進(jìn)活性物質(zhì)受到激發(fā)時(shí)釋放這一目的。該文獻(xiàn)同時(shí)告知使用1.5％硬脂酸鎂太多，會(huì)引起過(guò)早聚集。
cn1878537b中則指出us6521263所說(shuō)的硬脂酸鎂的用量屬于技術(shù)偏見，在該專利中公開了一種技術(shù)，建議在干粉吸入制劑中加入硬脂酸鎂的含量為制劑總量的0.5～2.0％。同時(shí)中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?9813167.9公開了一種技術(shù)，在載體中加入第三種物質(zhì)即硬脂酸鎂，硬脂酸鎂在吸入用干粉制劑中改善防潮性的用途，從而改善干粉制劑的肺部沉積率的穩(wěn)定性。
中國(guó)專利03813460.8中公開了一種技術(shù)，在載體中加入第三種物質(zhì)是一種衍生化糖，特別是α-d纖維素二糖八醋酸酯。用來(lái)提高丙酸氟替卡松昔奈酸沙美特羅復(fù)方干粉吸入劑的穩(wěn)定性。
但是以上這幾種現(xiàn)有技術(shù)均要求增加了除主料和載體外的第三種添加劑，從而提高干粉吸入劑的穩(wěn)定性。
同時(shí)在吸入療法領(lǐng)域，通常希望使用粒徑為1-10μm的活性組分。用于吸入治療制劑的載體分子或賦形劑，例如乳糖，還包括明顯更大直徑的顆粒(例如100-150μm)，其通常沒有像活性組分那樣進(jìn)入上呼吸道。在多種情況下，乳糖的粒徑和分布還將顯著影響藥物和生物學(xué)特性，例如生物利用度。例如，粗乳糖具有相當(dāng)?shù)牧魉俸土己玫奈锢矸€(wěn)定性，而細(xì)乳糖粉末，通常缺少良好的流動(dòng)性。
cn101744792中公開了一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑的技術(shù)方案，其輔料使用了2種不同中心粒徑大小的乳糖。乳糖一顆粒大小在20-370μm之間，中心粒徑100-140μm，在干粉吸入劑所占比例為10-90％；乳糖二顆粒大小在10-260μm之間，中心粒徑60-90μm，在干粉吸入劑所占比例為10-90％。
us20150165036中公布了一種復(fù)方粉吸入劑的組成，其中輔料采用了不同粒徑分布的細(xì)粒的乳糖和粗粒的無(wú)水葡萄糖。細(xì)粒乳糖d(0.5)在4-10μm，在干粉吸入劑所占比例為1-20％；而粗粒無(wú)水葡萄糖d(0.5)在50-120μm，在干粉吸入劑所占比例為80-99％。
在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)采用新一代藥用撞擊器(ngi)測(cè)定主藥的有效部位肺部沉積率，市售品舒利迭(steretide)活性成分的肺沉積率fpf值比較低，而且在40℃±2℃，75％rh±5％rh相對(duì)濕度下儲(chǔ)藏6個(gè)月fpf值持續(xù)下降，而現(xiàn)有技術(shù)，均不能很好的解決這個(gè)問(wèn)題。
因此，克服現(xiàn)有的丙酸氟替卡松和昔奈酸沙美特羅復(fù)方粉霧劑存在的上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種更加穩(wěn)定，肺部沉積率更高，且載體單一的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑，是臨床亟需的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑，該全新的昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物與市售的舒利迭
本發(fā)明涉及一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于由丙酸氟替卡松、昔奈酸沙美特羅和乳糖組成：
所述乳糖由乳糖一、乳糖二和乳糖三組成，按重量百分比計(jì)算：
乳糖一在乳糖中所占比例為0.5～5.0％，粒徑分布d(0.1)在0.5～4.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在3.0～7.5μm范圍內(nèi)，d(0.9)在7.0～12.0μm范圍內(nèi)；
乳糖二在乳糖中所占比例為20.0～80.0％，粒徑分布d(0.1)在5.0～15.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在50.0～100.0μm范圍內(nèi)，d(0.9)在110.0～170.0μm范圍內(nèi)；
乳糖三在乳糖中所占比例為15.0～79.5％，粒徑分布d(0.1)在30.0～60.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在70.0～110.0μm范圍內(nèi)，d(0.9)在160.0～200.0μm范圍內(nèi)。所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于：
乳糖一在乳糖中所占比例為1.0～4.0％，粒徑分布d(0.1)在1.0～3.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在3.0～6.0μm范圍內(nèi)，d(0.9)在8.0～11.0μm范圍內(nèi)；
乳糖二在乳糖中所占比例為25.0～75.0％，粒徑分布d(0.1)在8.0～12.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在60.0～90.0μm范圍內(nèi)，d(0.9)在110.0～130.0μm范圍內(nèi)；
乳糖三在乳糖中所占比例為21.0～74.0％，粒徑分布d(0.1)在40.0～55.0μm范圍內(nèi)，d(0.5)在80.0～100.0μm范圍內(nèi)，d(0.9)在160.0～180.0μm范圍內(nèi)。所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于：乳糖一在乳糖中所占比例為2.5％，乳糖二在乳糖中所占比例為50.0％，乳糖三在乳糖中所占比例為47.5％。
所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于所述的乳糖選自α-乳糖一水合物，β-無(wú)水乳糖、無(wú)定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種。
所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于所述的乳糖是α-乳糖一水合物。
所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于所述的乳糖一是無(wú)定形噴霧干燥乳糖，乳糖二和乳糖三是α-乳糖一水合物。
所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于所述的丙酸氟替卡松選自藥學(xué)上可接受的溶劑化物、多晶型晶體形式和無(wú)定形形式的一種或幾種。
所述的一種昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑組合物，其特征在于所述的昔奈酸沙美特羅選自藥學(xué)上可接受的溶劑化物、多晶型晶體形式和無(wú)定形形式的一種或幾種。
在進(jìn)行處方篩選時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)三種不同粒徑分布的乳糖，按一定比例聯(lián)合使用時(shí)，可以提高昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑活性成分肺部沉積率并很好的解決在穩(wěn)定性放置過(guò)程中肺沉積率下降較快的問(wèn)題。對(duì)照實(shí)施例5所用乳糖的種類和粒徑雖然與發(fā)明實(shí)施例2-10～2-12一致，但是乳糖比例與之不同，所產(chǎn)生的技術(shù)效果遠(yuǎn)不及發(fā)明實(shí)施例2-10～2-12。
本發(fā)明的干粉制劑尤其適用于多劑量干粉吸入器。該制劑特別適合于多劑量貯庫(kù)型的吸入器，其中各個(gè)治療劑量在需要時(shí)通過(guò)裝置的激發(fā)而從貯存器中提取。本發(fā)明的制劑也可用于含有多個(gè)囊體的多劑量吸入器，其中每個(gè)囊體中裝有一個(gè)或多個(gè)預(yù)定劑量單元。
具體實(shí)施方式：
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
以下實(shí)施例中相同的試藥、試劑、吸入裝置均采用同一批號(hào)。
激光散射粒徑分析儀型號(hào)：mastersizer2000
新一代藥用撞擊器(ngi)
以下實(shí)施例中活性成分和載體的粒徑通過(guò)激光散射粒徑分析儀進(jìn)行檢測(cè)。
發(fā)明實(shí)施例1昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑
表1發(fā)明實(shí)施例1中乳糖粒徑分布(μm)
表2處方
實(shí)施例1-1～1-9采用的活性成分為丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均為10g；昔奈酸沙美特羅d(0.9)＝4.7μm，投料量為2.91g。
制備工藝：按照處方將活性成分與載體通過(guò)三維混合機(jī)預(yù)混，然后采用高速混合機(jī)混合、得到活性成分與乳糖的干粉混合物。所述的高速混合機(jī)，其混合腔體內(nèi)含有兩種混合刀片，分別在水平和垂直方向運(yùn)動(dòng)。將制備好的混合物定量灌裝于多劑量貯庫(kù)型干粉給藥裝置內(nèi)。每個(gè)產(chǎn)品均采用相同的干粉吸入裝置。
發(fā)明實(shí)施例2昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑
表3發(fā)明實(shí)施例2中乳糖粒徑分布(μm)
表4處方
實(shí)施例2-1～2-12采用的活性成分為丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均為10g；昔奈酸沙美特羅d(0.9)＝4.7μm，投料量為2.91g。
制備工藝：參照發(fā)明實(shí)施例1。
發(fā)明實(shí)施例3昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑肺部沉積率加速穩(wěn)定性研究
取發(fā)明實(shí)施例1-1～1-9、2-1～2-12、市售舒利迭(steretide，規(guī)格50μg/250μg)和對(duì)照實(shí)施例1～5樣品，在40℃±2℃，75％rh±5％rh相對(duì)濕度下儲(chǔ)藏6個(gè)月，放置過(guò)程中分別于0時(shí)、3個(gè)月和6個(gè)月末檢測(cè)，采用測(cè)定排空率，采用新一代藥用撞擊器(ngi)測(cè)定主藥的有效部位肺部沉積率。具體檢測(cè)結(jié)果見下表，由結(jié)果可知，發(fā)明實(shí)施例1和發(fā)明實(shí)施例2的樣品，在長(zhǎng)期放置的過(guò)程中，穩(wěn)定性均好于市售品和對(duì)比實(shí)施例組，發(fā)明實(shí)施例2組樣品穩(wěn)定性最好。
采用新一代藥用撞擊器(ngi)測(cè)定有效部位沉積率方法：依次組裝真空泵，流量控制計(jì)，新一代藥用撞擊器，吸嘴適配器，流量計(jì)，調(diào)節(jié)真空泵流量為60l/min±2l/min，設(shè)置抽氣時(shí)間為4s，將流量計(jì)取下,將樣品用力垂直振搖三次，連接適配器及樣品，摁壓一次，開啟真空泵，流量控制計(jì)開始測(cè)試，連續(xù)操作10次。將新一代吸嘴適配器，藥用撞擊器的喉部，預(yù)分離器，收集盤中各加入適量的溶樣液，提取后測(cè)試含量，并用計(jì)算軟件計(jì)算有效部位沉積率(即小于5微米的藥物占回收的藥物的比例)。
表5肺部沉積率穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
對(duì)照實(shí)施例1昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑
表6處方
參考cn101744792中實(shí)施例1的技術(shù)方案，參照發(fā)明實(shí)施例1中工藝，制備昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑，裝入多劑量貯庫(kù)吸入裝置內(nèi)。
對(duì)照實(shí)施例2丙酸氟替卡和松昔奈酸沙美特羅復(fù)方粉吸入劑
表7處方
參考03813460.8發(fā)明實(shí)施例1-c中處方，參照發(fā)明實(shí)施例1中工藝，制備昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑，裝入多劑量貯庫(kù)吸入裝置內(nèi)。
對(duì)照實(shí)施例3
表8處方
參考99813167.9發(fā)明實(shí)施例3的技術(shù)方案，所用乳糖為一水乳糖d(0.1)＝35.578μm，d(0.5)＝60.245μm，d(0.9)＝100.396μm。
制備工藝：參照發(fā)明實(shí)施例1。
對(duì)照實(shí)施例4昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑
表9處方
處方參照us20150165036保護(hù)的技術(shù)方案，所用乳糖一水合物d(0.1)＝1.785μm，d(0.5)＝5.241μm，d(0.9)＝9.875μm，無(wú)水葡萄糖d(0.1)＝15.578μm，d(0.5)＝70.245μm，d(0.9)＝100.396μm。
制備工藝：參照發(fā)明實(shí)施例1。
對(duì)照實(shí)施例5昔奈酸沙美特羅丙酸氟替卡松復(fù)方粉吸入劑
表10對(duì)照實(shí)施例5中乳糖粒徑分布(μm)
表11處方
對(duì)照實(shí)施例5-1～5-5采用的活性成分為丙酸氟替卡松d(0.9)＝4.8μm，投料量均為10g；昔奈酸沙美特羅d(0.9)＝4.7μm，投料量為2.91g。
制備工藝：參照發(fā)明實(shí)施例1。