用于溶解或增溶治療劑的方法和組合物與流程
相關(guān)申請
本發(fā)明根據(jù)35u.s.c.§119(e)要求于2014年12月18日提交的美國臨時專利申請u.s.s.n.62/094,063的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
患有某些醫(yī)學(xué)病癥的個體常常需要就近存放自動注入器(auto-injector)或預(yù)填充注射器(prefilledsyringe)以解決醫(yī)療需要。其一些實例是糖尿病患者的胰島素筆(insulinpen)、食物和昆蟲叮咬變態(tài)反應(yīng)患者的腎上腺素自動注入器，以及處于暴露于野外化學(xué)和/或生物毒素風(fēng)險中的士兵的解毒劑。
暴露于某些物質(zhì)(例如，花生、貝類、蜂毒、某些藥物、毒素等)可引起敏感個體的變態(tài)反應(yīng)。此類變態(tài)反應(yīng)可導(dǎo)致過敏性休克。這可引起血壓急劇下降、蕁麻疹和/或嚴(yán)重的氣道收縮并且可以是威脅生命的病癥。敏感個體對變應(yīng)原的響應(yīng)可隨時間逐漸或突然提高或降低，使得那些敏感個體中的大部分需要解決方案以減輕過敏性休克的影響。迅速響應(yīng)以減輕由于此類暴露的影響可防止損傷和/或死亡。例如，在某些情況下，注射腎上腺素(epinephrine，即adrenaline)可提供基本上和/或完全的變態(tài)反應(yīng)緩解。
對于變態(tài)反應(yīng)，例如，變態(tài)反應(yīng)可發(fā)生在物理上遠(yuǎn)離最近的醫(yī)院或醫(yī)療設(shè)施的地方。例如，蜂蜇傷更有可能發(fā)生在室外而不是室內(nèi)。含有花生的食品更有可能被供應(yīng)給遠(yuǎn)離受控家居環(huán)境(如在棒球場)的個體。
因為當(dāng)個體遭受變態(tài)反應(yīng)時緊急醫(yī)療設(shè)施可能不可得，因此一些個體攜帶藥物遞送裝置(例如，自動注入器)以響應(yīng)于變態(tài)反應(yīng)而迅速自我施用腎上腺素。附近具有腎上腺素自動注入器使得在暴露于變應(yīng)原后可緊急介入以降低和/或逆轉(zhuǎn)威脅生命的過敏反應(yīng)的副作用。
對于需要隨身攜帶腎上腺素自動注入器的患者，藥物的熱穩(wěn)定性特征可存在問題。患者必須以防止其藥物暴露于受控室溫以外的過熱或過冷的方式照管它們。不這樣做可使藥物迅速降解并導(dǎo)致藥物不具有應(yīng)對過敏性休克發(fā)作的推薦效力。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了可迅速重構(gòu)成用于向?qū)ο?例如人對象)遞送(例如，通過注射)之溶液的干藥物組合物(例如，干粉組合物)。在一些實施方案中，干藥物組合物包含干藥物與一種或更多種干ph調(diào)節(jié)劑的組合。在一些實施方案中，通過與第一溶液混合可將干藥物組合物重構(gòu)成溶液。在一些實施方案中，第一溶液具有迅速溶解干藥物的ph。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑沒有干藥物溶解得迅速，導(dǎo)致在干藥物溶解之后進(jìn)行溶液的ph調(diào)節(jié)。本公開內(nèi)容的一些方面用于促進(jìn)干藥物(例如，腎上腺素)在可能不是生理學(xué)上可接受的ph下迅速溶解，隨后通過更慢的ph變化來達(dá)到生理學(xué)上可接受的范圍。根據(jù)本公開內(nèi)容，可通過將溶液與適當(dāng)?shù)乃幬锖蚿h調(diào)節(jié)劑的干組合混合來在單個步驟中獲得該過程。
在一些實施方案中，干藥物組合物包含一種或更多種可藥用載體。此外，本文中提供了包含本文中所述的藥物組合的藥盒和系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，干藥物組合物具有優(yōu)于液體組合物若干優(yōu)點，包括隨時間和暴露于溫度變化之后的穩(wěn)定性(例如，長貨架期、效力和/或手性穩(wěn)定性)提高。
在一些方面，本公開內(nèi)容提供了包含治療有效量的干藥物和一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑(例如，一種或更多種干ph調(diào)節(jié)劑)的藥物組合物。在一些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑為固體。在一些實施方案中，藥物組合物在與第一液體混合后達(dá)到第一ph。在一些實施方案中，第一ph低于約7.0。在一些實施方案中，第一ph低于約6.0。在一些實施方案中，第一ph低于約5.0。在一些實施方案中，第一ph低于約4.0。在一些實施方案中，第一ph低于約3.0。在一些實施方案中，第一ph低于約2.0。在一些實施方案中，第一ph低于約2.2。在一些實施方案中，第一ph為約2.2至約5.0。在一些實施方案中，第一ph低于約1.0。在一些實施方案中，第一ph高于約7.0。在一些實施方案中，第一ph高于約8.0。在一些實施方案中，第一ph高于約9.0。在一些實施方案中，第一ph高于約10.0。在一些實施方案中，第一ph高于約11.0。在一些實施方案中，第一ph高于約12.0。在一些實施方案中，第一ph高于約13.0。在一些實施方案中，所述干藥物比所述一種或更多種干ph調(diào)節(jié)劑更易溶解于所述第一液體中。在一些實施方案中，在與第一液體混合后，干藥物形成容易溶解的鹽。例如，在與包含酸的第一液體混合后，游離堿腎上腺素形成更易溶的鹽。
在一些實施方案中，由藥物組合物或干藥物和第一液體形成的溶液進(jìn)一步與一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑接觸以達(dá)到第二ph。在某些實施方案中，第二ph為生理學(xué)上可接受的ph。在一些實施方案中，第二ph為生理ph。在一些實施方案中，第二ph為約2.2至約5.0，并且干藥物為腎上腺素。在一些實施方案中，第二ph為約4.2至約5.3，并且干藥物為舒馬曲坦。在一些實施方案中，第二ph為約0.1至約3.0或者9.5至13.5，并且干藥物為胰高血糖素。
在另一方面，本文中提供了包含如本文中所述的藥物組合物和第一液體的醫(yī)療藥盒(medicalkit)。
在另一方面，本公開內(nèi)容提供了制備醫(yī)用溶液(medicalsolution)的方法，其包括將如本文中所述的藥物組合物與第一液體混合。在某些實施方案中，通過醫(yī)療裝置(medicaldevice)向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物。在某些實施方案中，藥物組合物位于醫(yī)療裝置的第一室中。在某些實施方案中，第一液體位于醫(yī)療裝置的第二室中。注射之前，將藥物組合物與第一液體混合以使干藥物溶解，隨后通過一種或更多種干ph調(diào)節(jié)劑進(jìn)行ph調(diào)節(jié)以達(dá)到生理學(xué)上可接受的ph。溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于5分鐘內(nèi)完成。在一些實施方案中，溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于1分鐘內(nèi)完成。在一些實施方案中，溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于30秒內(nèi)完成。在一些實施方案中，溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于10秒內(nèi)完成。在一些實施方案中，溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于5秒內(nèi)完成。在一些實施方案中，溶解和ph調(diào)節(jié)過程通常在小于1秒內(nèi)完成。在某些實施方案中，醫(yī)療裝置為自動注入器。
在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑與干藥物完全分開。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是與干藥物顆粒不同的顆粒。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是與干藥物顆粒相締合的(associated)顆粒。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是在干藥物顆粒內(nèi)的顆粒。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是嵌入干藥物顆粒內(nèi)的顆粒。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑與干藥物的顆粒尺寸不同。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑與干藥物的顆粒尺寸類似。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑比干藥物溶解得更慢。
本申請的這些方面和其他方面通過以下非限制性附圖來舉例說明并在發(fā)明詳述中描述。
附圖簡述
圖1舉例說明了用于單級混合(singlestagemixing)和注射過程的非限制性方法。
圖2示出了使用本文中所述方法的注射系統(tǒng)的一個非限制性實施方案。
圖3示出了第一液體中的非限制性示例酸的表1。
圖4示出了非限制性示例ph調(diào)節(jié)劑的表2。
圖5示出了在與第一液體混合之后具有提高的溶解性溶解性的非限制性示例干藥物及鹽形式的表3。
圖6示出了干藥物與第一液體和ph調(diào)節(jié)劑的非限制性示例反應(yīng)的表4。具體地，藥物與酸、其共軛堿、堿或其共軛酸形成鹽以提高溶解性，并且所得的交換鹽和弱酸形成用于施用(例如，注射)的溶液。在某些實施方案中，可添加過量的酸或共軛鹽(conjugatesalt)以調(diào)節(jié)最終溶液ph。
圖7示出了具有各組分的摩爾比的非限制性示例反應(yīng)類型1和5。
圖8示出了另外的非限制性示例反應(yīng)類型1和5。
圖9示出了ph調(diào)節(jié)劑的非限制性示例性干藥物包衣，其中一種或更多種干藥物顆粒存在于ph調(diào)節(jié)劑的顆粒上(a)，或者ph調(diào)節(jié)劑包被有一個或更多個干藥物層(b)。
圖10描述了包含干藥物和干ph調(diào)節(jié)劑的混合物的一個非限制性實施方案，其中相對于ph調(diào)節(jié)劑，藥物顆粒尺寸更小(a)或更大(b)。
法明詳述
本文中提供了包含治療劑的藥物組合物和藥盒。本文中還提供了使用本文中所述藥物組合物和藥盒來治療或預(yù)防疾病或病癥的方法。
在一些實施方案中，本發(fā)明的一些方面涉及通過制備治療劑的干藥物組合物(例如，干鹽形式)使治療劑穩(wěn)定并使其不易發(fā)生溫度引起的降解，所述干藥物組合物可容易地重構(gòu)(例如，在自動注入器的情況下)以用于向患者遞送。
在一些方面，本公開內(nèi)容提供了以固體形式儲存藥物并因此防止其降解的可用的藥物組合物。本公開內(nèi)容還提供了由如本文中所述的藥物組合物制備醫(yī)用溶液的方法。在一些實施方案中，如圖1中的方案所示，單級混合發(fā)生注射之前。在一些實施方案中，當(dāng)在將藥物組合物與第一液體混合后，所述干藥物比所述一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑溶解得更快(例如，在其之前)。在一些實施方案中，使用注射系統(tǒng)(例如，如圖2中舉例說明的或者任何其他合適的注射器/自動注入器)，其中保持干藥物組合物與液體組分分離，直至它們在注射前被混合。表1至3(圖3至5)提供了可使用的酸(例如，可以以液體形式提供的)、ph調(diào)節(jié)劑(例如，可以以固體形式提供的)和藥物(例如，可以以固體形式提供的)的非限制性實例。表4和5(例如，圖6至8)舉例說明了涉及表1至3的試劑或其他合適的試劑可發(fā)生的不同反應(yīng)類型的非限制性實例。在一些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑起到將混合物的ph值從用于溶解干藥物的有利的第一ph調(diào)節(jié)至適合向?qū)ο笞⑸涞牡诙h的作用。
在一些實施方案中，干藥物一般不易溶于水。在某些實施方案中，干藥物是腎上腺素。在某些實施方案中，干藥物是游離堿形式的腎上腺素。在某些實施方案中，干藥物是胰高血糖素。在某些實施方案中，干藥物是舒馬曲坦。
在某些實施方案中，干藥物與一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑不相締合。在某些實施方案中，所述干藥物與所述一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑處于不同的顆粒中。在某些實施方案中，所述干藥物處于小于所述一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑的顆粒中。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于1nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于5nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于10nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于50nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于100nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于500nm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于1μm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于5μm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于10μm。在一些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸為約20μm至約40μm(例如，約20μm、22.5μm、25μm、27.5μm、30μm、32.5μm、35μm或約40μm)。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于50μm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于100μm。在某些實施方案中，干藥物顆粒的尺寸大于500μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于1nm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于5nm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于10nm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于50nm。在一些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸為約40μm至約60μm(例如，約40μm、45μm、47.5μm、50μm、52.5μm、55μm、57.5μm或約60μm)。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于100nm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于500nm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于1μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于5μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于10μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于50μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于100μm。在某些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒的尺寸大于500μm。
如本文使用的，顆粒尺寸的數(shù)值是指使用已知技術(shù)(例如，激光衍射)和儀器(例如，尺寸范圍裝置，例如malvern提供的)測量的粒徑。在一些實施方案中，顆粒的尺寸代表顆粒(例如，干組合物)群體(例如，平均數(shù)、中值或平均值)。在一些實施方案中，干組合物包含無定形固體。在一些實施方案中，干組合物包含結(jié)晶固體。在一些實施方案中，干組合物包含無定形固體和結(jié)晶固體的混合物。在一些實施方案中，干組合物為固體餅狀物(solidcake)。在一些實施方案中，干組合物為多孔基質(zhì)(porousmatrix)。
在某些實施方案中，干藥物處于在一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑之前溶解的顆粒中。在某些實施方案中，干藥物顆粒比一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑顆粒溶解得更快。在某些實施方案中，干藥物處于大于一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑的顆粒中。在某些實施方案中，干藥物處于與一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑尺寸類似的顆粒中。應(yīng)理解，干藥物和ph調(diào)節(jié)劑的不同制劑(例如，包衣、籠裝(caging)等)可改變這些物質(zhì)的固有溶解性以達(dá)到不同的溶解速率。
在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑包被有一個或更多個可藥用載體層。在某些實施方案中，可藥用載體為固體?？伤幱幂d體包括適合于期望特定劑型的任何和所有的稀釋劑、分散劑、混懸助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。藥物組合物試劑的配制和/或制造方面的一般考慮可見于例如remington’spharmaceuticalsciences，第16版，e.w.martin(mackpublishingco.，easton，pa.，1980)和remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(lippincottwilliams&wilkins，2005)。
在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑包被有一個或更多個可藥用聚合物層。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑在與第一液體混合后在干藥物溶解之后釋放。
在某些實施方案中，干藥物與ph調(diào)節(jié)劑相締合(例如，圖9a)。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑包被有一個或更多個干藥物層(例如，圖9b)。在某些實施方案中，檸檬酸鈉包被有一個或更多個腎上腺素層。
在一些實施方案中，通過不同的顆粒尺寸來實現(xiàn)干藥物與ph調(diào)節(jié)劑不同的溶解速率。在一些實施方案中，相對于ph調(diào)節(jié)劑的顆粒尺寸，干藥物的顆粒尺寸更小，使得較小的藥物顆粒首先和/或更快溶解(例如，圖10a)。在一些實施方案中，相對于ph調(diào)節(jié)劑的顆粒尺寸，干藥物的顆粒尺寸更大(例如，圖10b)。例如，在某些實施方案中，可通過在ph調(diào)節(jié)劑上包含慢釋放包衣來實現(xiàn)干藥物與ph調(diào)節(jié)劑的不同溶解速率。某些慢釋放包衣的特性可以是使得較小的顆粒尺寸提供更有利的ph調(diào)節(jié)劑溶解速率。
本文中使用的ph優(yōu)化劑是指具有優(yōu)化溶液ph之能力的試劑。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑促進(jìn)干藥物的溶解。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑為如本文一般描述的酸。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑為如本文一般描述的堿。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑是緩沖劑。
本文中使用的ph調(diào)節(jié)劑是可改變?nèi)芤旱膒h值的試劑。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑將溶液的ph調(diào)節(jié)至適于施用的生理學(xué)上可接受的ph。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑為如本文一般描述的酸。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑為如本文一般描述的堿。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑為如本文一般描述的緩沖劑。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑為鹽。
本文中一般定義的酸是在水溶液中解離以給出h+的化學(xué)物質(zhì)。在某些實施方案中，酸是有機酸。在某些實施方案中，酸是無機酸。酸的實例包括但是不限于：1-羥基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸(cyclamicacid)、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸(galactaricacid)、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoicacid)、磷酸、丙酸、焦谷氨酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸或十一碳烯酸。在一些實施方案中，酸是鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、1-羥基-2-萘甲酸、2，2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(l)、天冬氨酸(l)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、癸酸(capricacid、decanoicacid)、己酸(caproicacid、hexanoicacid)、辛酸(caprylicacid、octanoicacid)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)已烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(d)、葡糖酸(d)、葡糖醛酸(d)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸(dl)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(-l)、丙二酸、扁桃酸(dl)、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-l)、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+l)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)或十一碳烯酸。在一些實施方案中，酸是硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸或其組合。在某些實施方案中，酸是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸或甲酸(例如，圖5)。
本文中一般定義的堿是在水溶液中解離以給出oh-的化學(xué)物質(zhì)。在某些實施方案中，堿是有機堿。在某些實施方案中，堿是無機堿。在某些實施方案中，堿是強堿型堿(alkalinebase)。堿的實例包括但不限于：檸檬酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化銅、氫氧化錳、氫氧化鋁、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺或其組合。在一些實施方案中，堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
本文中使用的術(shù)語“緩沖劑”指緩沖試劑或包含一種或更多種緩沖試劑的緩沖溶液。本文中一般定義的緩沖試劑是在添加另一種酸或堿之后用于保持溶液ph接近所選值的弱酸或弱堿。緩沖試劑的作用是當(dāng)將酸或堿添加到溶液中時防止ph迅速變化。示例的緩沖試劑包括但不限于：檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calciumglubionate)、葡庚糖酸鈣、葡糖酸鈣、d-葡糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙酰丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸鈣(tribasiccalciumphosphate)、氫氧化鈣磷酸鹽、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、鉀磷酸鹽混合物(potassiumphosphatemixture)、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、鈉磷酸鹽混合物(sodiumphosphatemixture)、氨丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等張鹽水、林格液(ringer’ssolution)、乙醇、及其混合物。在某些實施方案中，緩沖劑是鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽或銨鹽。在某些實施方案中，緩沖劑是檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽或馬來酸鹽(例如，圖4)。在某些實施方案中，緩沖劑是檸檬酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鉀、乙酸鉀、琥珀酸鈉或琥珀酸鉀。
本文中使用的第一液體可以是溶劑或溶液。在一些實施方案中，第一液體是單一溶劑。在一些實施方案中，第一液體是包含ph優(yōu)化劑和單一溶劑的溶液。在一些實施方案中，第一液體包含水。在一些實施方案中，第一液體包含水和ph優(yōu)化劑。在一些實施方案中，ph優(yōu)化劑是本文中一般定義的酸。在一些實施方案中，ph優(yōu)化劑是hcl。在一些實施方案中，第一液體是包含hcl的水溶液。在一些實施方案中，ph優(yōu)化劑是本文中一般定義的堿。在一些實施方案中，ph優(yōu)化劑是強堿型堿。
在一些實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約6.9。在一些實施方案中，第一液體的ph為約0.5至約5.0。在一些實施方案中，第一液體的ph為約1.0至約5.0。在一些實施方案中，第一液體的ph為約2.0至約5.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約6.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約5.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約4.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約3.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約2.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.1至約1.0。在一個實施方案中，第一液體的ph為約0.01至約2.2并且干藥物是腎上腺素。在一些實施方案中，第一液體的ph為約0.25至約0.50。在一些實施方案中，第一液體的ph為約0.50至約0.75。在一些實施方案中，第一液體的ph為約0.75至約1.0。在一些實施方案中，第一液體的ph為約1.0至約1.25。在一個實施方案中，第一液體的ph為1.25。在一些實施方案中，第一液體的ph為約1.25至約1.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約1.5至約1.75。在一些實施方案中，第一液體的ph為約1.75至約2.0。在一些實施方案中，第一液體的ph為約2.0至約2.25。在一些實施方案中，第一液體的ph為約2.25至約2.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約2.5至約2.75。在一些實施方案中，第一液體的ph為約2.75至約3.0。
在一些實施方案中，第一液體的ph為約7.0至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約8.0至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約9.0至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約9.5至約13.5。在一些實施方案中，第一液體的ph為約9.5至約13.5并且干藥物是胰高血糖素。
在一些實施方案中，當(dāng)將藥物組合物和第一液體混合后，干藥物比一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑溶解得更快。在一些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑起到將混合物的ph值從用于溶解干藥物的有利ph調(diào)節(jié)至適合向?qū)ο笞⑸涞膒h的作用(例如，通過圖3至8舉例說明的試劑和反應(yīng)舉例說明的)。在某些實施方案中，最終溶液的ph為生理學(xué)上可接受的ph。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約2.2至約5.0并且干藥物為腎上腺素。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約2.2至約5.0并且干藥物為腎上腺素游離堿形式。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約2.2至約5.0并且干藥物為腎上腺素的鹽形式。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約2.2至約5.0并且干藥物為鹽酸腎上腺素形式。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約2.2至約5.0并且干藥物為重酒石酸腎上腺素形式。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約4.2至約5.3并且干藥物是舒馬曲坦。在一些實施方案中，最終溶液的ph為約0.1至約3.0并且干藥物是胰高血糖素。
干藥物組合物可由如用于藥物制劑的任何合適方法來制備。例如，藥物可以是化學(xué)來源的、凍干的(冷凍干燥的)和/或噴霧干燥的和/或使用任何其他技術(shù)將藥品和/或藥物制成干燥形式。然而，在一些實施方案中，經(jīng)干燥的藥品可容易且迅速地溶解以使得干組合物可用于還包含液體組分的自動注入器是重要的，所述液體組分可在激活自動注入器之后(例如，臨注射之前或在注射時)與干藥品混合以將其溶解。
存在許多包含某種形式的腎上腺素的常見藥物制劑，包括用于治療心臟驟停以及過敏反應(yīng)的那些。由于腎上腺素游離堿的不溶性，用于醫(yī)療保健的腎上腺素成品劑型通常使用酸配制以形成鹽酸鹽、重酒石酸鹽或硼酸鹽。
在一些實施方案中，包含l-腎上腺素游離堿的藥物組合物放置在醫(yī)療裝置(例如，自動注入器)的室內(nèi)。包含ph優(yōu)化劑(例如，酸如hcl)的第一液體放置在另一室內(nèi)。在一個實施方案中，hcl溶液為1m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.1m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.01m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.001m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.0001m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.00001m或更高。在一些實施方案中，hcl溶液為0.000001m或更高。
在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約100μl至約200μl(例如，約100μl、125μl、150μl、175μl或約200μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約200μl至約300μl(例如，約200μl、225μl、250μl、275μl或約300μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約300μl至約400μl(例如，約300μl、325μl、350μl、375μl或約400μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約400μl至約500μl(例如，約400μl、425μl、450μl、475μl或約500μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約500μl至約600μl(例如，約500μl、525μl、550μl、575μl或約600μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約600μl至約700μl(例如，約600μl、625μl、650μl、675μl或約700μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約700μl至約800μl(例如，約700μl、725μl、750μl、775μl或約800μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約800μl至約1000μl(例如，約800μl、850μl、900μl、950μl或約1000μl)。在一些實施方案中，第一液體(例如，在自動注入器中)的體積為約1ml至約1.5ml(例如，約1ml、1.1ml、1.2ml、1.3ml、1.4ml或約1.5ml)。在一些實施方案中，液體的體積大于1.5ml。
在一個實施方案中，另外的組分(例如偏亞硫酸氫鹽(metabisulfite)、氯化鈉和其他物質(zhì))還可包含在用于溶解治療劑(例如腎上腺素)的溶液中。
在一個實施方案中，腎上腺素游離堿溶解在包含ph優(yōu)化劑的第一液體中以使溶解物質(zhì)的ph低于ph6、低于ph5、低于ph4、低于ph3、低于ph2、為ph2至5。在一個實施方案中，其次用ph調(diào)節(jié)劑對溶解的腎上腺素溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)以使最終ph對于施用是生理學(xué)上可接受的。
在某些實施方案中，將第一溶液添加至包含干藥物和干ph調(diào)節(jié)劑的干組合物。在一些實施方案中，第一溶液包含ph優(yōu)化劑。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑是酸。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑是堿。在某些實施方案中，ph優(yōu)化劑是緩沖劑。
在某些實施方案中，干藥物比干ph調(diào)節(jié)劑在第一溶液中溶解得更快。然而，當(dāng)ph調(diào)節(jié)劑溶解時，其調(diào)節(jié)所得溶液的ph，例如調(diào)節(jié)至較第一溶液的ph生理學(xué)上更加可接受的ph范圍。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑是酸。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑是堿。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑是緩沖劑。在某些實施方案中，緩沖劑包含弱酸的鹽或弱堿的鹽，例如乙酸鈉(例如，以干粉末形式)。在一些實施方案中，緩沖劑可包含弱酸及其共軛堿的混合物，或者弱堿及其共軛酸的混合物(例如，以干粉末形式)。在一些實施方案中，緩沖劑可包含檸檬酸及其共軛堿的混合物(例如，以干粉末形式)。在一些實施方案中，緩沖劑可包含乙酸及其共軛堿的混合物(例如，以干粉末形式)。在一些實施方案中，緩沖劑可包含酒石酸及其共軛堿的混合物(例如，以干粉末形式)。在一些實施方案中，用于調(diào)節(jié)溶解的藥物溶液的ph的緩沖劑(例如，以干粉末形式)已經(jīng)與如本文中所述的干藥物混合。然而，在一些實施方案中，緩沖劑(例如，以干粉末形式)包含在接收溶解溶液的儲庫(reservoir)內(nèi)部。在一些實施方案中，如果溶解之后ph降至低于ph2，則緩沖劑可用于使溶解的溶液的ph提高至高于ph2。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑是堿。在一些實施方案中，干ph調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。在一些實施方案中，通過ph調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的ph以使所得溶液適于注射。應(yīng)理解，在一些實施方案中，特征是：藥物以酸或堿提供以促進(jìn)藥物溶解，以及緩沖劑將混合物調(diào)節(jié)至的適于注射的ph。
在某些實施方案中，腎上腺素的一種粉末狀形式為例如-(-)腎上腺素游離堿。-(-)腎上腺素(epi)難溶于水。然而，向水溶液中添加ph優(yōu)化劑可提高溶解性。在某些實施方案中，添加酸例如鹽酸(hcl)使環(huán)境更酸，從而提高腎上腺素的溶解性。
酸的添加促進(jìn)腎上腺素更快地溶解。如果在進(jìn)行注射之前需要快速溶解腎上腺素(例如，在自動注入器或預(yù)填充注射器內(nèi))，則提高的溶解速率是重要的。在某些實施方案中，通過將ph降低至低于約2.2來實現(xiàn)腎上腺素的快速溶解，所述ph在注射之前可被調(diào)回到約2.2至約5的ph值。在一個實施方案中，溶解腎上腺素的ph值為約2.2或更低。在一個實施方案中，包含腎上腺素的注射溶液的ph值為約2.2或更低。在一個實施方案中，包含腎上腺素的注射溶液的ph值為約5.0或更高。
可采用數(shù)種方法以將ph值從低于約2.2調(diào)節(jié)至約2.2至約5的范圍。在一些實施方案中，一種或更多種ph調(diào)節(jié)劑(例如，以干形式)存在于包含藥物的干組合物中并形成緩沖系統(tǒng)。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是緩沖劑。在某些實施方案中，ph調(diào)節(jié)劑是緩沖試劑。在某些實施方案中，緩沖試劑為鈉緩沖劑或鉀緩沖劑。某些實施方案中，緩沖試劑為檸檬酸鈉或乙酸鈉。在某些實施方案中，緩沖系統(tǒng)包含檸檬酸三鈉和檸檬酸。
在一些實施方案中，本文中提供的方法通過使用第一液體(例如，酸溶液)來溶解腎上腺素而允許醫(yī)療裝置(例如，自動注入器或預(yù)填充注射器)內(nèi)的藥物(例如，腎上腺素)快速溶解，隨后由于ph調(diào)節(jié)劑(例如，緩沖劑)溶解更慢而進(jìn)行ph調(diào)節(jié)以達(dá)到用于注射的約2.2至約5的ph范圍。
在一些實施方案中，涉及以下反應(yīng)類型。
c9h13no3+hcl→c9h13no3·hcl(式2)
na3c6h5o7+4hcl+c9h13no3→c9h13no3·hcl+3nacl+h3c6h5o7(式3)
如式1至式3中所示，檸檬酸鈉和腎上腺素粉末與鹽酸反應(yīng)以生成在檸檬酸溶液中鹽酸腎上腺素和氯化鈉。檸檬酸是具有三個酸解離常數(shù)(pka)的三元弱酸。解離反應(yīng)示于式4至式6中。
檸檬酸的pka值在目標(biāo)注射溶液ph內(nèi)。包含檸檬酸的系統(tǒng)具有更好的緩沖能力和對ph漂移(phdrift)的抗性。組合的平衡反應(yīng)(式3)為溶液提供了用于注射的目標(biāo)ph值和腎上腺素濃度?？赏ㄟ^改變hcl∶檸檬酸鈉和/或檸檬酸鈉∶腎上腺素的相對比例來調(diào)節(jié)溶液的ph和氯化鈉的濃度。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約80∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約60∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約40∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約20∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約10∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約5∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約10∶1至約1∶100。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶80。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶60。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶40。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶20。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶10。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶5。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約100∶1至約1∶1。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約50∶1至約1∶50。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約20∶1至約1∶20。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約10∶1至約1∶10。在某些實施方案中，hcl∶檸檬酸鈉的摩爾比為約5∶1至約1∶5。
在一些實施方案中，腎上腺素和檸檬酸鈉二者均與包含酸(例如，hcl)的第一液體混合。可通過檸檬酸與其共軛堿(檸檬酸鈉)之間的可逆反應(yīng)(式4)來實現(xiàn)緩沖效應(yīng)。在某些實施方案中，添加檸檬酸三鈉以提高超過hcl的檸檬酸根離子，以便促進(jìn)溶液平衡向左，從而提高溶液的ph(例如，提高至約2.2至約5.0)。在一些實施方案中，腎上腺素和乙酸鈉二者均與包含酸(例如，hcl)的第一液體混合。在一些實施方案中，腎上腺素和重酒石酸鈉均與包含酸(例如，hcl)的第一液體混合。
在某些實施方案中，本文中提供了在第一室中儲存干藥物且在第二室中儲存第一液體的醫(yī)療裝置。干粉藥物可快速溶解在第一液體中，隨后由于ph調(diào)節(jié)劑(例如，在干組合物中與藥物混合來提供)溶解更慢而通過ph調(diào)節(jié)至適于注射的ph。在一些實施方案中，粉末狀藥物的熱穩(wěn)定性的益處以及恰好在遞送之前粉末狀藥物迅速溶解成液體劑量的能力，為患者提供了具有低得多的儲存要求和更長貨架期的藥物。在某些實施方案中，醫(yī)療裝置是自動注入器。在某些實施方案中，粉末狀形式的腎上腺素位于自動注入器的第一室中并且包含酸的水溶液位于自動注入器的第二室中。在一些實施方案中，粉末狀形式的腎上腺素與粉末狀形式的ph調(diào)節(jié)劑(例如，干形式的緩沖劑)混合。
在一些實施方案中，以約25mg至約50mg的重量(例如，約25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg或約50mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。在一些實施方案中，以約15mg至約25mg的重量(例如，約15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg或約25mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。在一些實施方案中，以約5mg至約15mg的重量(例如，約5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或約15mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。在一些實施方案中，以約3mg至約5mg的重量(例如，約3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.75mg或約5mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。在一些實施方案中，以約1mg至約3mg的重量(例如，約1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.1mg、2.15mg、2.17mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.75mg或約3mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。在一些實施方案中，以約0.1mg至約1mg的重量(例如，約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或約1mg)來提供(例如，在自動注入器中)包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)的干組合物。
在某些實施方案中，本文中提供了包含干組合物的醫(yī)療裝置。在一些實施方案中，干組合物包含干藥物。在一些實施方案中，干組合物包含干藥物(例如，腎上腺素、胰高血糖素或其他藥物)和干ph調(diào)節(jié)劑(例如，檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他ph調(diào)節(jié)劑)。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約1％的干藥物和按重量計約99％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約2％的干藥物和按重量計約98％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約3％的干藥物和按重量計約97％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約4％的干藥物和按重量計約96％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約5％的干藥物和按重量計約95％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約6％的干藥物和按重量計約94％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約7％的干藥物和按重量計約93％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約8％的干藥物和按重量計約92％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約9％的干藥物和按重量計約91％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％的干藥物和按重量計約90％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％至約15％的干藥物和按重量計約85％至約90％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約10％、11％、12％、13％、14％或約15％的干藥物和按重量計約85％、86％、87％、88％、89％或約90％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約15％至約20％的干藥物和按重量計約80％至約85％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約15％、16％、17％、18％、19％或約20％的干藥物和按重量計約80％、81％、82％、83％、84％或約85％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約20％至約25％的干藥物和按重量計約75％至約80％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約20％、21％、22％、23％、24％或約25％的干藥物和按重量計約75％、76％、77％、78％、79％或約80％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約25％至約40％的干藥物和按重量計約60％至約75％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％或約40％的干藥物和按重量計約60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％或約80％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約40％至約55％的干藥物和按重量計約45％至約60％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％或約55％的干藥物和按重量計約45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％或約60％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約55％至約70％的干藥物和按重量計約30％至約45％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％或約70％的干藥物和按重量計約30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％或約45％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約70％至約85％的干藥物和按重量計約15％至約30％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％或約85％的干藥物和按重量計約15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％或約30％的干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約85％至約99％的干藥物和按重量計約1％至約15％的干ph調(diào)節(jié)劑。例如按重量計約85％、87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％或約99％的干藥物和按重量計約1％、2.5％、5％、7.5％、10％、12.5％或約15％的干ph調(diào)節(jié)劑。
在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約1％的腎上腺素和按重量計約99％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約2％的腎上腺素和按重量計約98％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約3％的腎上腺素和按重量計約97％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約4％的腎上腺素和按重量計約96％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約5％的腎上腺素和按重量計約95％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約6％的腎上腺素和按重量計約94％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約7％的腎上腺素和按重量計約93％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約8％的腎上腺素和按重量計約92％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約9％的腎上腺素和按重量計約91％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％的腎上腺素和按重量計約90％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％至約15％的腎上腺素和按重量計約85％至約90％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約10％、11％、12％、13％、14％或約15％的腎上腺素和按重量計約85％、86％、87％、88％、89％或約90％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約15％至約20％的腎上腺素和按重量計約80％至約85％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約15％、16％、17％、18％、19％或約20％的腎上腺素和按重量計約80％、81％、82％、83％、84％或約85％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約20％至約25％的腎上腺素和按重量計約75％至約80％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約20％、21％、22％、23％、24％或約25％的腎上腺素和按重量計約75％、76％、77％、78％、79％或約80％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約25％至約40％的腎上腺素和按重量計約60％至約75％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％或約40％的腎上腺素和按重量計約60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％或約80％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約40％至約55％的腎上腺素和按重量計約45％至約60％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％或約55％的腎上腺素和按重量計約45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％、或約60％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約55％至約70％的腎上腺素和按重量計約30％至約45％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％或約70％的腎上腺素和按重量計約30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％或約45％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約70％至約85％的腎上腺素和按重量計約15％至約30％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％或約85％的腎上腺素和按重量計約15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％或約30％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約85％至約99％的腎上腺素和按重量計約1％至約15％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約85％、87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％或約99％的腎上腺素和按重量計約1％、2.5％、5％、7.5％、10％、12.5％或約15％的檸檬酸鹽。
在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約1％的胰高血糖素和按重量計約99％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約2％的胰高血糖素和按重量計約98％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約3％的胰高血糖素和按重量計約97％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約4％的胰高血糖素和按重量計約96％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約5％的胰高血糖素和按重量計約95％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約6％的胰高血糖素和按重量計約94％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約7％的胰高血糖素和按重量計約93％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約8％的胰高血糖素和按重量計約92％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約9％的胰高血糖素和按重量計約91％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％的胰高血糖素和按重量計約90％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約10％至約15％的胰高血糖素和按重量計約85％至約90％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約10％、11％、12％、13％、14％或約15％的胰高血糖素和按重量計約85％、86％、87％、88％、89％或約90％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約15％至約20％的胰高血糖素和按重量計約80％至約85％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約15％、16％、17％、18％、19％或約20％的胰高血糖素和按重量計約80％、81％、82％、83％、84％或約85％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約20％至約25％的胰高血糖素和按重量計約75％至約80％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約20％、21％、22％、23％、24％或約25％的胰高血糖素和按重量計約75％、76％、77％、78％、79％或約80％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約25％至約40％的胰高血糖素和按重量計約60％至約75％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約25％、27.5％、30％、32.5％、35％、37.5％或約40％的胰高血糖素和按重量計約60％、62.5％、65％、67.5％、70％、72.5％或約80％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約40％至約55％的胰高血糖素和按重量計約45％至約60％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約40％、42.5％、45％、47.5％、50％、52.5％或約55％的胰高血糖素和按重量計約45％、47.5％、50％、52.5％、55％、57.5％或約60％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約55％至約70％的胰高血糖素和按重量計約30％至約45％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約55％、57.5％、60％、62.5％、65％、67.5％或約70％的胰高血糖素和按重量計約30％、32.5％、35％、37.5％、40％、42.5％或約45％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約70％至約85％的胰高血糖素和按重量計約15％至約30％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約70％、72.5％、75％、77.5％、80％、82.5％或約85％的胰高血糖素和按重量計約15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％或約30％的檸檬酸鹽。在一些實施方案中，干組合物包含按重量計約85％至約99％的胰高血糖素和按重量計約1％至約15％的檸檬酸鹽。例如，按重量計約85％、87.5％、90％、92.5％、95％、97.5％或約99％的胰高血糖素和按重量計約1％、2.5％、5％、7.5％、10％、12.5％或約15％的檸檬酸鹽。
應(yīng)理解，本文中所述的藥物、酸、堿、緩沖劑或其他化合物的干形式是指化合物的粉末、固體形式、結(jié)晶形式、丸粒(pellet)、顆粒或其他干形式中的一種或更多種。
在一些實施方案中，干組合物包含干腎上腺素游離堿。在一些實施方案中，干藥物組合物包含干l-腎上腺素游離堿。在一些實施方案中，干藥物組合物包含干腎上腺素鹽。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是腎上腺素的馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸氫鹽或硫酸鹽。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是鹽酸腎上腺素。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是重酒石酸腎上腺素。在一些實施方案中，腎上腺素鹽是硼酸腎上腺素。在一些實施方案中，腎上腺素是l-腎上腺素。在一些實施方案中，干藥物組合物還包含干ph調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，干藥物組合物還包含鹽和/或抗氧化劑。在一些實施方案中，干藥物組合物包含偏亞硫酸氫鈉和/或甘露醇。
在一些實施方案中，干組合物通過干燥溶液(例如，通過真空干燥、冷凍干燥、凍干或任何合適的干燥技術(shù)，本發(fā)明的一些方面并不受限于該方面)來制備。在一些實施方案中，將干組合物作為干粉置于自動注入器內(nèi)。在一些實施方案中，干組合物可具有允許高效且迅速溶解、增溶或重構(gòu)的任何合適的顆粒尺寸。在一些實施方案中，干組合物的顆粒尺寸可通過將藥物溶液在有限容積內(nèi)干燥來控制。例如，在一些實施方案中，將藥物溶液在自動注入器的界限內(nèi)(例如，在自動注入器的一個或更多個微流控通道內(nèi))干燥。結(jié)果，干燥的藥物組合物的顆粒尺寸與微流控通道的直徑可在同一量級上(例如，直徑為約1微米至約500微米)。然而，在一些實施方案中可使用更小或更大的顆粒尺寸。
應(yīng)理解，可根據(jù)使用條件和組合物(例如，組合物的藥物和其他組分)的性質(zhì)將組合物干燥至不同程度。在一些實施方案中，干組合物具有按重量計小于50％的水、按重量計小于40％的水、按重量計小于30％的水、按重量計小于20％的水、按重量計小于10％的水、按重量計小于5％的水、按重量計小于1％的水、按重量計小于0.1％的水、按重量計小于0.01％的水或更少。
在一些實施方案中，在干燥成粉末形式以前，將藥物和ph調(diào)節(jié)劑在溶液中混合。在一些實施方案中，將藥物和ph調(diào)節(jié)劑分別進(jìn)行干燥。在一些實施方案中，使用已知技術(shù)(例如，微粉化、輾磨、撞擊、研磨)將干藥物和干ph調(diào)節(jié)劑分別進(jìn)行加工以獲得期望的顆粒尺寸比例。
在一些實施方案中，將組合物的組分稱重并測量以使溶液中治療劑或藥物(例如，l-腎上腺素)的最終濃度為1mg/ml。在一個實施方案中，治療劑或藥物(例如，l-腎上腺素)的最終濃度為0.8mg/ml至1.2mg/ml。在一個實施方案中，治療劑或藥物(例如，l-腎上腺素)的最終濃度為0.7mg/ml至1.3mg/ml。在一些實施方案中，治療劑或藥物(例如，l-腎上腺素)的最終濃度為小于0.8mg/ml，例如小于0.7mg/ml。在一些實施方案中，治療劑或藥物(例如，l-腎上腺素)的最終濃度為大于1.2mg/ml，例如大于1.3mg/ml。
在一些實施方案中，取決于組分和/或應(yīng)用(例如，在溶解之后的最終溶液中)，一種或更多種組分(例如，一種或更多種酸、堿、緩沖劑、鹽、賦形劑、治療劑、藥物、藥品或本文中所述的其他組分)的濃度為1nm至1m，例如1nm至1μm、1μm至1mm、1mm至10mm、10mm至100mm、100mm至500mm、500mm至1m、約1mm、約5mm、約10mm、約50mm、約100mm、約500mm、約1m或者更高或更低。
注射系統(tǒng)(例如，注射器/自動注入器裝置)的非限制性實例示于圖2中。注射系統(tǒng)20具有注射器40(例如，用于容納液體組分)和混合器(mixer)22(例如，用于容納干藥物組合物)。注射器40具有限定體積的圓柱形管42。注射器40的圓柱形管42向下漸縮至出口端48。注射器40具有柱塞50，所述柱塞50具有按壓手柄52、軸54和用于迫使液體組分26從出口端48出來的活塞56。注射器30顯示為作為混合器22的一部分的針60，盡管針60可與混合器22分離。注射器30還可以是用于遞送混合的組合藥物28的噴嘴或管道。示出混合器22具有殼體64，所述殼體64限定具有入口68和出口70的內(nèi)部流動室66。示出了具有單一通道(例如微通道124)的混合器22。在該實施方案中，混合裝置22的微通道124是蛇形通道，其限定入口68與出口70之間的流體路徑。流體可以進(jìn)入出口70和從其中出來，也可進(jìn)入入口68和從其中出來。蛇形通道124有兩個功能：第一個功能使得能夠通過彎曲流體流動方向以便通道可往返折回(doubleback)使通道結(jié)構(gòu)小型化，因此，較長的通道更高效地利用較小的區(qū)域。第二個功能是每當(dāng)通道中有彎曲或彎頭時自然流動被擾亂，這導(dǎo)致混合依賴于通道的截面。在某些實施方案中，推動液體通過混合器22并從針60中出來。在一些實施方案中，出口端48與入口68連接，推動來自注射器40的液體通過混合器22中的干藥物，從而使干藥物溶解、增溶和重構(gòu)。在一些實施方案中，通過構(gòu)造(例如，包括密封件、膜、一個或更多個閥門、或其他系統(tǒng)、或其任意組合)使干藥物與液體分離，所述構(gòu)造保持干藥物干燥直到注射至對象之前其與液體混合(例如，通過破裂或刺穿密封件或膜和/或打開一個或更多個閥門來使液體組分與干藥物組合物連接)。圖2所示系統(tǒng)是非限制性的，并且本文中所述的組合物可用于與任何合適的注射系統(tǒng)(例如，其中使例如包含藥物和ph調(diào)節(jié)劑的干藥物組合物與液體組分分離并且其中液體組分與干藥物組合物在注射之前被混合的系統(tǒng))連接。在一些實施方案中，注射系統(tǒng)包含用于提高藥物組合物與液體組分的物理混合的一個或更多個特征以促進(jìn)溶解。然而，在一些實施方案中，當(dāng)液體組分與干藥物組合物接觸時發(fā)生充分混合。
在某些實施方案中，粉末狀的藥物包含位于注射器/自動注入器裝置的第一室中的腎上腺素和至少一種粉末狀的ph調(diào)節(jié)劑(例如，緩沖劑)。在某些實施方案中，緩沖劑為檸檬酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鉀、乙酸鉀、琥珀酸鈉或琥珀酸鉀。在一些實施方案中，第一液體包含位于第二室中的溶劑(例如，水)和ph優(yōu)化劑(例如，酸)。在一些實施方案中，ph優(yōu)化劑為hcl。
施用之前，醫(yī)療裝置的第一室中的藥物組合物與第二室中的第一液體接觸以形成用于注射的溶液。在某些實施方案中，接觸在第一室中進(jìn)行。在某些實施方案中，接觸在第二室中進(jìn)行。在某些實施方案中，接觸在第三室中進(jìn)行。在某些實施方案中，藥物組合物與第一液體部分地混合。在某些實施方案中，藥物組合物與第一液體完全混合以形成溶液。在某些實施方案中，腎上腺素位于第一室中，并且與來自第二室的ph為約2.2或更低的酸性第一液體接觸。在某些實施方案中，腎上腺素在第一液體中溶解之后，ph調(diào)節(jié)劑的釋放使最終的ph為約2.2至約5.0。
在一些實施方案中，通過不同的顆粒尺寸來實現(xiàn)腎上腺素和ph調(diào)節(jié)劑的不同溶解速率。在一些實施方案中，相對于ph調(diào)節(jié)劑的顆粒尺寸，腎上腺素的顆粒尺寸更小，使得在初始ph低于2.2時較小的腎上腺素顆粒更可能首先和/或更快地溶解，具有更大的顆粒尺寸的ph調(diào)節(jié)劑溶解得更慢，然后使得組合溶液的ph提高至約2.2至約5.0的目標(biāo)范圍。
本文中提供的藥物組合物可通過腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑施用。在某些實施方案中，施用途徑為皮下。在某些實施方案中，施用途徑為靜脈內(nèi)。
可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑和混懸劑來配制可注射制劑(例如無菌可注射水性或油性混懸劑)。無菌可注射制劑可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑、混懸劑或乳劑，例如，作為1，3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿妮d體和溶劑是水、林格液(u.s.p.)和等張氯化鈉溶液。
可注射制劑可以例如通過細(xì)菌截留過濾器來過濾，或通過并入無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌，所述固體組合物在使用前可溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
本公開內(nèi)容還涵蓋藥盒(例如，藥物包裝(pharmaceuticalpack))。本發(fā)明的藥盒可用于預(yù)防和/或治療疾病或病癥(例如，變態(tài)反應(yīng))。所提供的藥盒可包含本發(fā)明的藥物組合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或配藥器包裝或其他合適的容器)。所提供的藥盒可包含在醫(yī)療裝置(例如，自動注入器)中的本發(fā)明的藥物組合物。在某些實施方案中，藥盒還包含用于施用組合物的說明書。
在某些實施方案中，治療劑選自：agrylin(阿那格雷hcl)、akten(鹽酸利多卡因)、apokyn(鹽酸阿樸嗎啡)、arestin(鹽酸米諾環(huán)素)、avandamet(馬來酸羅格列酮和二甲雙胍hcl)、aveloxi.v.(鹽酸莫西沙星)、cardizem(r)(注射用地爾硫
可藥用賦形劑包括適合于期望特定劑型的任何和所有的稀釋劑、分散劑、懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等。制劑和/或藥物組合物藥劑制造方面的一般考慮可見于例如remington’spharmaceuticalsciences，第16版，e.w.martin(mackpublishingco.，easton，pa.，1980)和remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(lippincottwilliams&wilkins，2005)。
所提供的醫(yī)用溶液可通過皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)口、經(jīng)直腸、皮下、經(jīng)表面或經(jīng)陰道施用遞送。在某些實施方案中，所提供的醫(yī)用溶液皮內(nèi)或肌內(nèi)施用。用于皮內(nèi)或肌內(nèi)遞送本文中所述醫(yī)用溶液的合適裝置包括常規(guī)注射器或短針裝置，例如美國專利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662中描述的那些。
在一些實施方案中，醫(yī)用溶液中治療劑的量是足以引起期望的生物應(yīng)答(即，治療病癥)的有效量。在一些實施方案中，醫(yī)用溶液中治療劑的量是足以在治療病癥中提供治療益處或者延遲或最小化與所述病癥相關(guān)的一種或更多種癥狀的治療有效量。術(shù)語“治療有效量”可涵蓋改善總體治療、降低或避免病癥之癥狀或病因或者增強其他治療劑的治療效力的量。在一些實施方案中，有效量是足以防止病癥或與所述病癥相關(guān)的一種或更多種癥狀或防止其復(fù)發(fā)的預(yù)防有效量。
本文中使用的治療劑的有效量將因?qū)ο蠖悾?，取決于對象的物種、年齡和一般狀況、副作用或病癥的嚴(yán)重程度、特定化合物的性質(zhì)、施用方式等。期望的劑量可一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每周、每兩周、每三周或每四周遞送。在某些實施方案中，期望的劑量可使用多次施用(例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)遞送。
在某些實施方案中，用于向70kg成人一天一次或更多次施用的化合物有效量可包括約0.0001mg至約3000mg、約0.0001mg至約2000mg、約0.0001mg至約1000mg、約0.001mg至約1000mg、約0.01mg至約1000mg、約0.1mg至約1000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約100mg、約10mg至約1000mg、或約100mg至約1000mg的化合物/單位劑型。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可處在這樣的劑量水平：每天足以遞送約0.001mg/kg對象體重至約100mg/kg對象體重，約0.01mg/kg對象體重至約50mg/kg對象體重，優(yōu)選約0.1mg/kg對象體重至約40mg/kg對象體重，優(yōu)選約0.5mg/kg對象體重至約30mg/kg對象體重，約0.01mg/kg對象體重至約10mg/kg對象體重，約0.1mg/kg對象體重至約10mg/kg對象體重，并且更優(yōu)選約1mg/kg對象體重至約25mg/kg對象體重(一天一次或更多次)以獲得期望的治療效果。
應(yīng)理解，本文中所述的劑量范圍為向成人施用所提供的藥物組合物提供了指導(dǎo)。待施用于例如兒童或青少年的量可由執(zhí)業(yè)醫(yī)師或本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并且可低于或等于施用于成人的量。
在一些實施方案中，將醫(yī)用溶液施用于人對象。在一些實施方案中，將醫(yī)用溶液施用于非人對象。
在某些實施方案中，當(dāng)溫度變化后，如本文中所述的干藥物或藥物組合物是穩(wěn)定的。在一些實施方案中，當(dāng)經(jīng)受以下溫度暴露長達(dá)1年、2年、3年、5年、7年、長達(dá)10年或多于10年時，本文中所述和/或?qū)嵗惺纠母山M合物保持高于90％的效力、高于95％的效力、90％至100％的效力或者90％至115％的效力：低于-30℃、或-30℃至-25℃、或低于-25℃、或-25℃至-20℃、或低于-20℃、或-20℃至-15℃、或低于-15℃、或-15℃至-10℃、或低于-10℃、或-10℃至-5℃、或低于-5℃、或-5℃至0℃、或低于0℃、或0℃至5℃、或低于5℃、或5℃至10℃、或低于10℃、或10℃至15℃、或低于15℃、或15℃至20℃、或低于20℃、或20℃至25℃、或高于25℃、或25℃至30℃、或高于30℃、或30℃至35℃、或高于35℃、或35℃至40℃、或高于40℃、或40℃至45℃、或高于45℃、或45℃至50℃、或高于50℃、或50℃至55℃、或高于55℃、或55℃至60℃、或高于60℃。
在一些實施方案中，在注射器裝置中溶解l-腎上腺素粉末之后，即使當(dāng)干l-腎上腺素先前已經(jīng)受以下溫度暴露長達(dá)1年、2年、3年、5年、7年、長達(dá)10年或多于10年時，所得溶液保持高于90％的效力、高于95％的效力、90％至100％的效力或者90％至115％的效力：低于-30℃、或-30℃至-25℃、或低于-25℃、或-25℃至-20℃、或低于-20℃、或-20℃至-15℃、或低于-15℃、或-15℃至-10℃、或低于-10℃、或-10℃至-5℃、或低于-5℃、或-5℃至0℃、或低于0℃、或0℃至5℃、或低于5℃、或5℃至10℃、或低于10℃、或10℃至15℃、或低于15℃、或15℃至20℃、或低于20℃、或20℃至25℃、或高于25℃、或25℃至30℃、或高于30℃、或30℃至35℃、或高于35℃、或35℃至40℃、或高于40℃、或40℃至45℃、或高于45℃、或45℃至50℃、或高于50℃、或50℃至55℃、或高于55℃、或55℃至60℃、或高于60℃。
在某些實施方案中，本文中所述的干藥物或藥物組合物包含手性治療劑。在某些實施方案中，本文中所述的干藥物或藥物組合物包含手性l-腎上腺素。在一些實施方案中，當(dāng)l-腎上腺素經(jīng)受以下溫度暴露長達(dá)1年、2年、3年、5年、7年、長達(dá)10年或多于10年時，本文中所述的干組合物保持大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、95％至100％的手性純度：低于-30℃、或-30℃至-25℃、或低于-25℃、或-25℃至-20℃、或低于-20℃、或-20℃至-15℃、或低于-15℃、或-15℃至-10℃、或低于-10℃、或-10℃至-5℃、或低于-5℃、或-5℃至0℃、或低于0℃、或0℃至5℃、或低于5℃、或5℃至10℃、或低于10℃、或10℃至15℃、或低于15℃、或15℃至20℃、或低于20℃、或20℃至25℃、或高于25℃、或25℃至30℃、或高于30℃、或30℃至35℃、或高于35℃、或35℃至40℃、或高于40℃、或40℃至45℃、或高于45℃、或45℃至50℃、或高于50℃、或50℃至55℃、或高于55℃、或55℃至60℃、或高于60℃。
在一些實施方案中，在注射器裝置中溶解l-腎上腺素粉末之后，即使當(dāng)干l-腎上腺素先前已經(jīng)受以下溫度暴露長達(dá)1年、2年、3年、5年、長達(dá)7年、10年或多于10年時，所得溶液保持大于60％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、95％至100％的手性純度：低于-30℃、或-30℃至-25℃、或低于-25℃、或-25℃至-20℃、或低于-20℃、或-20℃至-15℃、或低于-15℃、或-15℃至-10℃、或低于-10℃、或-10℃至-5℃、或低于-5℃、或-5℃至0℃、或低于0℃、或0℃至5℃、或低于5℃、或5℃至10℃、或低于10℃、或10℃至15℃、或低于15℃、或15℃至20℃、或低于20℃、或20℃至25℃、或高于25℃、或25℃至30℃、或高于30℃、或30℃至35℃、或高于35℃、或35℃至40℃、或高于40℃、或40℃至45℃、或高于45℃、或45℃至50℃、或高于50℃、或50℃至55℃、或高于55℃、或55℃至60℃、或高于60℃。
等同方案和范圍
在權(quán)利要求書中，除非相反地指出或從上下文中顯而易見，否則沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種。除非相反地指出或從上下文中顯而易見，否則在一組的一個或更多個成員之間包括“或”的權(quán)利要求書或說明書被視為滿足在給定產(chǎn)物或方法中存在、使用一個、多于一個或全部組成員，或者一個、多于一個或全部組成員與給定產(chǎn)物或方法有關(guān)。本公開內(nèi)容包括在給定產(chǎn)物或方法中存在、使用正好一個組成員，或者正好一個組成員與給定產(chǎn)物或方法有關(guān)的實施方案。本公開內(nèi)容包括在給定產(chǎn)物或方法中存在、使用多于一個或全部組成員，或者多于一個或全部組成員與給定產(chǎn)物或方法有關(guān)的實施方案。
此外，本公開內(nèi)容涵蓋將一項或更多項所列權(quán)利要求的一個或更多個限制、要素、條款和描述性術(shù)語引入其他項權(quán)利要求的所有變化、組合和排列。例如，任何從屬于其他項權(quán)利要求的權(quán)利要求可經(jīng)修改以包括見于從屬于同一基本權(quán)利要求的任何其他權(quán)利要求中的一個或更多個限制。當(dāng)以列表(例如，以馬庫什組格式)提供要素時，還公開了所述要素的每個子組，并且可從該組中除去任何要素。應(yīng)理解，一般而言，本公開內(nèi)容或者本公開內(nèi)容的一些方面被稱為包含特定要素和/或特征，本公開內(nèi)容或本公開內(nèi)容的一些方面的某些實施方案由這樣的要素和/或特征組成或基本上由其組成。為簡單起見，在本文中未在這些話中具體地陳述那些實施方案。還應(yīng)注意，術(shù)語“包括”和“包含”旨在是開放的并且允許包含另外的要素或步驟。在給出范圍的情況下包括端點。此外，除非另有說明或者另外從上下文和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的理解顯而易見，否則表示為范圍的值可推斷本公開內(nèi)容的不同實施方案中規(guī)定范圍內(nèi)的任何特定值或子范圍至范圍下限單位的十分之一，除非上下文另外明確說明。
本申請引用多個授權(quán)專利、公開的專利申請、期刊論文和其他出版物，所有這些均通過引用并入本文。如果在任何并入的參考文獻(xiàn)和本說明書之間存在沖突，則以本說明書為準(zhǔn)。此外，落入現(xiàn)有技術(shù)范圍內(nèi)的本公開內(nèi)容的任何特定實施方案可明確地從任何一項或更多項權(quán)利要求中排除。因為認(rèn)為這樣的實施方案是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，即使本文未明確陳述排除也可將其排除在外。出于任何原因，不論與現(xiàn)有技術(shù)的存在是否相關(guān)，本公開內(nèi)容的任何特定實施方案可從任何權(quán)利要求中排除。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到或僅使用常規(guī)實驗就能夠確定本文中所述的具體實施方案的許多等同方案。本文中所述的當(dāng)前實施方案的范圍并非旨在限于上述說明書，而在于由所附權(quán)利要求書限定。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，可對本說明書作出多種改變和修改而不脫離如在所附權(quán)利要求書中限定的本公開內(nèi)容的精神或范圍。
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