相關(guān)專利和專利申請的交叉引用本申請為專利合作條約申請并要求2014年11月10日提交的美國臨時(shí)申請序列號62/077,647；2014年11月11日提交的美國臨時(shí)申請序列號62/077,980；和2014年12月16日提交的美國臨時(shí)申請序列號62/092,499的權(quán)益。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗病毒劑，特別是丙型肝炎病毒(hcv)抑制劑的長效胃腸外(lap)制劑以及治療或預(yù)防或治愈病毒感染，諸如hcv感染和與這樣的感染相關(guān)的疾病的方法。發(fā)明背景hcv感染是全世界人肝病的主要原因。hcv慢性感染與慢性肝病、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭相關(guān)。hcv是影響動物和人類的rna病毒的黃病毒科(flaviviridae)的丙型肝炎病毒屬(hepacivirus)成員?；蚪M是~9.6千堿基的rna單鏈，并由在其5'和3'末端側(cè)翼是非翻譯區(qū)(5'-和3'-utr)的一個(gè)開放讀碼框組成，所述開放讀碼框編碼~3000個(gè)氨基酸的多蛋白。所述多蛋白作為對子代病毒顆粒的復(fù)制和組裝關(guān)鍵的至少10個(gè)單獨(dú)的病毒蛋白的前體。hcv多蛋白中的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白的組織如下：c-e1-e2-p7-ns2-ns3-ns4a-ns4b-ns5a-ns5b。雖然hcv感染的病理學(xué)主要影響肝臟，該病毒也發(fā)現(xiàn)于機(jī)體的其它細(xì)胞類型，包括外周血淋巴細(xì)胞。hcv是對于輸血后和對于散發(fā)性肝炎的主要致病因子。在高比例的慢性感染和傳染性的攜帶者中，hcv感染是隱蔽的，攜帶者可以多年不經(jīng)歷臨床癥狀。全世界估計(jì)1.70億慢性攜帶者有發(fā)展肝病的風(fēng)險(xiǎn)。由于病毒表面抗原的高度可變性，多種病毒基因型的存在和證明的免疫特異性，在不遠(yuǎn)的將來不大可能開發(fā)出成功的疫苗。單獨(dú)或與利巴韋林（ribavirin）聯(lián)合的α-干擾素已被廣泛用于治療慢性hcv感染。然而，用干擾素治療hcv經(jīng)常伴有不良副作用，例如疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、精神病效應(yīng)和相關(guān)的病癥，自身免疫現(xiàn)象和相關(guān)的病癥和甲狀腺功能障礙。肌苷5'-單磷酸脫氫酶(impdh)抑制劑利巴韋林增強(qiáng)了ifn-α在治療hcv中的效力。雖然引入了利巴韋林，但使用目前的干擾素-α(ifn)和利巴韋林治療，超過50％的患者沒有消除病毒。隨著聚乙二醇化干擾素的引入，初始和持續(xù)應(yīng)答率都已得到提高，并且直到最近，peg-ifn與利巴韋林的聯(lián)合治療構(gòu)成了治療的標(biāo)準(zhǔn)。然而，伴隨聯(lián)合療法的副作用仍然存在。利巴韋林在以目前所推薦的劑量治療的10-20％的患者中引起顯著的溶血，并且該藥物是致畸和胚胎毒性的。最近，引入了作為用于具有hcv單獨(dú)感染和hcv/hiv-1混合感染的患者的聯(lián)合抗病毒方案的組分的包括索非布韋（sofosbuvir）的口服藥劑。治療方案和持續(xù)時(shí)間取決于病毒基因型和患者群體二者，并且可以在8至24周內(nèi)變化。結(jié)果，一種處方療法要求攝入可以導(dǎo)致降低的患者順應(yīng)性（其導(dǎo)致降低的藥物效力）和hcv的耐藥株的發(fā)展的每日方案。在高度積極的群體中，對這些更短的持續(xù)時(shí)間的治療的依從性可以是好的并且治愈率可以非常高。在邊緣群體諸如iv藥物濫用者、無家可歸者和精神病患者中，對方案的依從性可能較差，并且缺乏依從性可能會導(dǎo)致治療失敗和hcv基因組中的長期耐藥突變的發(fā)展。此外，對于一些群體，諸如嵌頓的患者而言，每次治療（給藥）的相關(guān)費(fèi)用可能是非常高的。因此，用于hcv感染的患者的成功的長效治療（其將治療的數(shù)目降低至甚至單次治療）可以減輕順應(yīng)性問題和與治療費(fèi)用相關(guān)的問題。這將代表hcv患者的顯著進(jìn)步。源自于2011年8月19日提交的美國臨時(shí)申請61/525440的pct公布的申請?zhí)杦o2013028371公開了用于治療丙型肝炎病毒(hcv)的苯并呋喃衍生物。這樣的苯并呋喃衍生物包括6-(n-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-n-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其為式i的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。發(fā)明概述本發(fā)明通過將苯并呋喃衍生物，包括式i的化合物配制成lap組合物從而解決了不順應(yīng)以及hcv的耐藥株的治療的問題，所述lap組合物適合于，例如，一次，每月一次，每2個(gè)月一次，每3個(gè)月一次，每6個(gè)月一次或每12個(gè)月一次施用。在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，提供了一種lap藥物組合物，其包括至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第二個(gè)方面中，提供了一種lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第三個(gè)方面中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括給人施用lap藥物組合物，其包括至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第四個(gè)方面中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括給人施用lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第五個(gè)方面中，提供了包括至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的lap藥物組合物在醫(yī)學(xué)治療中的用途。在本發(fā)明的第六個(gè)方面中，提供了包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的lap藥物組合物在醫(yī)學(xué)治療中的用途。在本發(fā)明的第七個(gè)方面中，提供了至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人中的hcv感染的長效胃腸外藥物中的用途。在本發(fā)明的第八個(gè)方面中，提供了式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人中的hcv感染的長效胃腸外藥物中的用途。在本發(fā)明的第九個(gè)方面中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括給人施用lap藥物組合物，其包含第一單位劑量的式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和第二單位劑量的式iia或iib的化合物，其中所述第一和第二單位劑量單獨(dú)或一起施用，并且其中所述第一和第二單位劑量接連或同時(shí)施用；并且在一些實(shí)施方案中，治療丙型肝炎的方法也可以包括在僅一次施用式i和(式iia或式iib后治愈人中的丙型肝炎的方法。本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案提供了式iia和iib的化合物。這樣的化合物是與微rna122(mir122)互補(bǔ)的并且被稱為抗-mir122化合物或抗-mir-122寡核苷酸的抗微rna化合物。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，可以在治療或預(yù)防或治愈人中的hcv感染中連同式i的化合物使用式iia或iib的化合物。組合可以在單獨(dú)的制劑中在單獨(dú)的時(shí)間施用；式(i)的化合物和式iia或式ii的化合物的組合可以在單獨(dú)的制劑中作為單獨(dú)的單位劑量施用，并且可以接連地、同時(shí)地施用；此外，式(i)的化合物和式iia或式iib的化合物的組合可以在單一藥物制劑中施用；和/或所述組合可以在固定劑量組合中施用。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)修飾的核苷間連接、修飾的糖基團(tuán)或修飾的核堿基。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)2'-o-甲氧基乙基糖基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)5-甲基胞嘧啶。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含硫代磷酸酯核苷間連接并且包含至少一個(gè)5-甲基胞苷。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)限制性的乙基。在特定的實(shí)施方案中，式iia的環(huán)a可以獨(dú)立地選自環(huán)烷基或雜環(huán)基。附圖的簡要說明圖1描述了兩種式i的化合物的lap制劑在大鼠中(肌內(nèi)-im和皮下-sc)隨時(shí)間變化（以小時(shí)計(jì)）的平均血液濃度的圖。圖2描述了100mg/kg的式i的化合物的微粉化的泊洛沙姆188lap制劑在狗中(肌內(nèi)-im)隨時(shí)間變化（以小時(shí)計(jì)）的個(gè)體血液濃度的圖。圖3描述了100mg/kg的式i的化合物的納米化的泊洛沙姆188lap制劑在狗中(肌內(nèi)-im)隨時(shí)間變化（以小時(shí)計(jì)）的個(gè)體血液濃度的圖。圖4描述了10mg/kg的式i的化合物的微粉化的吐溫20lap制劑在狗中(肌內(nèi)-im)隨時(shí)間變化（以小時(shí)計(jì)）的個(gè)體血液濃度的圖。圖5描述了10mg/kg的式i的化合物的納米化的吐溫80lap制劑在狗中(肌內(nèi)-im)隨時(shí)間變化（以小時(shí)計(jì)）的個(gè)體血液濃度的圖。發(fā)明詳述定義：如本文中所用，“環(huán)烷基”是指非芳族的碳環(huán)，包括環(huán)化的烯基和炔基。環(huán)烷基可以包括單環(huán)或多環(huán)(例如，具有2、3或4個(gè)稠合的環(huán))環(huán)系統(tǒng)，包括螺環(huán)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以具有3至約20個(gè)碳原子，3至約14個(gè)碳原子，3至約10個(gè)碳原子或3至7個(gè)碳原子。環(huán)烷基可以進(jìn)一步具有0、1、2或3個(gè)雙鍵和/或0、1或2個(gè)三鍵。環(huán)烷基的定義中還包括與環(huán)烷基環(huán)稠合的(即，具有與之共有的鍵)一個(gè)或多個(gè)芳族環(huán)的基團(tuán)，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)形成環(huán)的碳原子可以被氧化，例如，具有氧代或硫代(sulfide)取代基。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。如本文中所用，“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指飽和的或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)形成環(huán)的原子是雜原子，諸如o、s或n。雜環(huán)基包括單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基可以是芳族的(例如，“雜芳基”)或非芳族的(例如，“雜環(huán)烷基”)。雜環(huán)基可以特征為具有3-14、3-12、3-10、3-7或3-6個(gè)形成環(huán)的原子。在一些實(shí)施方案中，除了至少一個(gè)雜原子以外，雜環(huán)基可以含有約1至約13個(gè)、約2至約10個(gè)或約2至約7個(gè)碳原子并且可以通過碳原子或雜原子相連接/連結(jié)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜原子可以被氧化(例如，具有氧代或硫代(sulfido)取代基)或氮原子可以被季銨化。雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等以及在下面針對“雜芳基”和“雜環(huán)烷基”列出的基團(tuán)中的任一種。其它示例性雜環(huán)包括嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、3,6-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-硫雜-二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、呫噸基、八氫-異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并-噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、十氫喹啉基、2h,6h-1,5,2二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色滿基、苯并吡喃基、噌啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基和異噁唑基。雜環(huán)的其它實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、2,5-二氫-1h-吡咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、異喹啉-2-基、吡啶-1-基、3,6-二氫吡啶-1-基、2,3-二氫吲哚-1-基、1,3,4,9-四氫咔啉-2-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基、3,4,10,10a-四氫-1h-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基、1,2,4,4a,5,6-六氫-吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、吡嗪并[1,2-a]喹啉-3-基、二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1,4,5,6-四氫-2h-苯并[f]異喹啉-3-基、1,4,4a,5,6,10b-六氫-2h-苯并[f]異喹啉-3-基、3,3a,8,8a-四氫-1h-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-2-基和2,3,4,7-四氫-1h-氮雜?-1-基、氮雜環(huán)庚烷-1-基。丙型肝炎病毒是一種正鏈rna病毒。hcvrna合成的關(guān)鍵酶是ns5b，一種復(fù)制病毒基因組的rna-依賴性rna聚合酶。ns5b在一種膜相關(guān)的復(fù)合物中工作，所述膜相關(guān)的復(fù)合物也含有ns4a、ns4b、ns3蛋白酶-解螺旋酶和ns5a。這些亞單元可以在hcv基因組中識別順式作用調(diào)節(jié)序列。這些蛋白質(zhì)在獨(dú)立于rna合成的感染過程中也具有一些額外的作用。因此，靶向病毒復(fù)制酶可以防止病毒影響正常細(xì)胞進(jìn)程以及抑制hcvrna合成。harvoni?是一種最近批準(zhǔn)的用于治療hcv基因型1的與ns5a抑制劑雷迪帕韋共同配制的ns5b聚合酶抑制劑索非布韋的組合。涉及具有單獨(dú)的hcv的患者的harvoni?的3期試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)當(dāng)其用于hcv基因型1達(dá)8-24周時(shí)是有效的?？诜巹┲T如索非布韋和利巴韋林的其它組合已經(jīng)被證實(shí)在治療hcv的其它基因型中是有效的。盡管存在有效的治療方案，但是它們都需要每日攝入，而這可以導(dǎo)致降低的患者順應(yīng)性，引起降低的藥物效力和耐藥性。6-(n-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-n-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其為式i的化合物，是一種ns5b聚合酶抑制劑，其正在被開發(fā)用于治療hcv感染和相關(guān)的疾病狀態(tài)。本發(fā)明通過將苯并呋喃衍生物，包括6-(n-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環(huán)戊二烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-n-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(式i的化合物)配制成適合于例如一次，每周一次，每兩周一次，每月一次，每2個(gè)月一次，每3個(gè)月一次，每6個(gè)月一次，或每12個(gè)月一次施用的長效胃腸外(lap)組合物或長效制劑從而解決了hcv的治療中的治療的容易性和不順應(yīng)問題。這樣的包含式i的化合物的lap組合物也可以在時(shí)間上與包含式iia或式iib的化合物的第二組合物接近地施用。“苯并呋喃衍生物”(例如，式i的化合物)的長效胃腸外制劑可以在不頻繁地給藥的情況下產(chǎn)生持續(xù)有效的抑制濃度并且可以改善對治療的依從性。除了促進(jìn)在傳統(tǒng)的抗-hcv治療后的病毒抑制的維持之外，長效制劑也可以起到用于暴露前預(yù)防的實(shí)踐機(jī)會的作用。本發(fā)明的特征在于適合于一次、每月或更久一次施用的包含活性成分（其為式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽）的藥物組合物，其也任選地與式iia或iib的化合物中的任一種組合(單獨(dú)地或一起)施用給具有hcv感染的患者。預(yù)期本發(fā)明在高于對于從單次治療中抑制hcv病毒而言最少所需要的濃度導(dǎo)致式i的化合物的延長的血漿暴露。憑借著對病毒的延長的抑制，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)生hcv的功能性治愈的持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)（通常長于6周）。單次治療可以由在短的時(shí)間段內(nèi)(大約短于一小時(shí))給予的單次或多次注射(例如，1、2、3或4次注射)構(gòu)成并且也可以連同式iia或iib的化合物一起施用。將治療期減少至一天導(dǎo)致顯著的益處，包括全部治療方案的確證的順應(yīng)性、降低的衛(wèi)生保健利用和允許測試和治療范式。本發(fā)明的其它特征為使用這些藥物組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于藥物組合物，其包含式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于在源自于2011年8月19日提交的美國臨時(shí)申請61/525440的pct公布的申請?zhí)杦o2013028371中所描述的那些。如本文中所用，術(shù)語“治療有效量”表示足以減弱或逆轉(zhuǎn)或治療人或其它哺乳動物中的疾病的量的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)品或藥物試劑。本發(fā)明的特征在于用于施用給對象，例如人的胃腸外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每周(每周一次)施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每兩周(每兩周一次)施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每個(gè)月一次施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每兩個(gè)月(每兩個(gè)月一次)施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每三個(gè)月(每三個(gè)月一次)施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于每6個(gè)月或12個(gè)月一次，或在該范圍內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)施用的長效胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明的組合物提供了式(i)的化合物在對象體內(nèi)在延長的時(shí)間段內(nèi)的緩慢釋放。因此，為了實(shí)現(xiàn)藥物的治療水平，式(i)的化合物有利地在大約1-3個(gè)月內(nèi)或在該范圍內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)從組合物釋放。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為適合于胃腸外施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物和表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含聚合物的組合（其提供式(i)的化合物在一周至三個(gè)月的時(shí)段內(nèi)的釋放）。適合的聚合物的組合為，例如，聚山梨酯80和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。本發(fā)明的組合物可以通過各種途徑施用給對象，所述途徑包括肌內(nèi)(im)、靜脈內(nèi)(iv)或皮下(sc)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過肌內(nèi)途徑施用給對象。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過靜脈內(nèi)途徑施用給對象。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過皮下途徑施用給對象。對于本發(fā)明的目的而言，“表面活性劑系統(tǒng)”表示適合于藥物目的的包括至少一種表面活性劑的任何制劑。例如，除了表面活性劑以外，可以用于本發(fā)明的表面活性劑系統(tǒng)可以包括額外的組分諸如緩沖劑、聚合物(用于藥物顆粒)、潤濕劑、穩(wěn)定劑、張度調(diào)節(jié)劑和溶劑諸如水。表面活性劑系統(tǒng)可以包括任何表面活性劑，只要它適合于藥物應(yīng)用即可。例如，適合的表面活性劑包括，但不限于，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨酯類諸如聚山梨酯20或80)、泊洛沙姆(諸如lutroltmf68、f108和f127(其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)，十二烷基硫酸鈉和/或月桂基硫酸鈉)、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(span)、聚乙氧基化的蓖麻油及其衍生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙烯醇。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0.01%(w/v)至約5%(w/v)表面活性劑的表面活性劑的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0.1%(w/v)至約3%(w/v)表面活性劑的表面活性劑的量。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0.2%(w/v)表面活性劑。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0.4%(w/v)表面活性劑。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含聚山梨酯-80(例如，吐溫-80)。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含0.4%(w/v)聚山梨酯-80。代表性的穩(wěn)定劑包括，但不限于，聚乙二醇、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、多糖、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇(pva)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0.01%(w/v)至約5%(w/v)穩(wěn)定劑的穩(wěn)定劑的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約1%(w/v)至約5%(w/v)穩(wěn)定劑的穩(wěn)定劑的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約1%(w/v)至約3%(w/v)穩(wěn)定劑的穩(wěn)定劑的量。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約2%(w/v)穩(wěn)定劑。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含聚乙二醇。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含peg-3350。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含2%(w/v)peg-3350。適合的緩沖鹽包括，但不限于，選自磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和酒石酸鹽等的緩沖鹽。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約1mm至約100mm緩沖鹽的緩沖鹽的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約2mm至約50mm緩沖鹽的緩沖鹽的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約3mm至約25mm緩沖鹽的緩沖鹽的量。在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約5mm至約15mm緩沖鹽的緩沖鹽的量。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約10mm緩沖鹽。在某些實(shí)施方案中，緩沖鹽的ph被調(diào)節(jié)至約ph6.0至約ph8.0。在其它實(shí)施方案中，緩沖鹽的ph被調(diào)節(jié)至約ph6.5至約ph7.5。在其它實(shí)施方案中，緩沖鹽的ph被調(diào)節(jié)至約ph6.7至約ph7.3。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖鹽包含磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖鹽包含約10mm的濃度的磷酸鹽緩沖鹽水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖鹽包含在約10mm的濃度和約6.9的ph的磷酸鹽緩沖鹽水。適合的張度調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，氯化鈉、甘露醇、蔗糖、麥芽糖和右旋糖等。在一個(gè)實(shí)施方案中，張度調(diào)節(jié)劑包含氯化鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，張度調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0至約350mm的張度調(diào)節(jié)劑的濃度。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)包含約0至約175mm的張度調(diào)節(jié)劑的濃度。在某些實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)具有約250至約350mosmol/kg的張度。在一個(gè)實(shí)施方案中，式i的化合物可以作為微粒懸浮在表面活性劑系統(tǒng)和水性緩沖劑中。在一些實(shí)施方案中，式i的化合物可以呈無定形形式或呈結(jié)晶形式。通常，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約0.05μm至約100μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸將會為約0.1μm至約50μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸將會為約0.1μm至約20μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約0.1μm至約10μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約0.1μm至約5μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約1μm至約5μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約0.05μm至約0.05μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約0.5μm至約5μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約5μm至約25μm。在其它實(shí)施方案中，藥物顆粒尺寸(d50)將會為約25μm至約100μm。仍在其它實(shí)施方案中，表面活性劑系統(tǒng)中的藥物顆粒尺寸可以為混合尺寸。例如，具有從相對大到相對小的實(shí)質(zhì)上不同的顆粒尺寸可以為制劑實(shí)現(xiàn)可接受的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，因?yàn)樾☆w粒比大顆粒更快地吸收和代謝。該類型的混合的顆粒尺寸制劑可以通過在施用后早期提供藥物對對象的更快的釋放，同時(shí)仍然維持在施用后的遠(yuǎn)期時(shí)間藥物的長效釋放從而提高本發(fā)明的長效特性。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本lap發(fā)明可以包含兩種或更多種實(shí)質(zhì)上不同的顆粒尺寸，其將會允許式i的化合物的更早和更遲的釋放，并且這樣的差異化的吸收動力學(xué)將會成為一種提高耐久的長效藥物暴露的手段。在一個(gè)實(shí)施方案中，式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.05μm至約100μm，其中所述微粒包含兩種或更多種實(shí)質(zhì)上不同的顆粒尺寸。仍在其它實(shí)施方案中，式i的化合物的藥物顆粒被包封進(jìn)基于聚合物的微粒中，所述微?？梢匀芜x地被隨后冷凍干燥以用于延長的貯存。當(dāng)術(shù)語“包封的”被用于本發(fā)明時(shí)，它表示式i的化合物被聚合物實(shí)質(zhì)上包圍，即使一些化合物可以仍然存在于包封的化合物/聚合物結(jié)構(gòu)的表面上。在臨用前，可以將干燥的微粒任選地懸浮在水性緩沖溶液中。用于制備這樣的微粒的聚合物可以選自一系列的可生物降解的聚合物，包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(mw5-200kd)及其衍生物，諸如基于聚乙二醇的兩親性聚合物等。微粒尺寸(d50)可以為約1μm至約100μm并且藥物包封率可以為約10%至約70%(w/w)。在一個(gè)實(shí)施方案中，式i的化合物的藥物顆粒被包封進(jìn)基于聚合物的微粒諸如含有resomer?的那些中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式i的化合物的藥物顆粒被包封進(jìn)基于聚合物的微粒諸如含有resomer?752s的那些中。在其它實(shí)施方案中，原位凝膠可以用于包封式i的化合物。其可以為基于可與水混溶的有機(jī)溶劑的溶液，所述溶液含有式i的化合物和水不溶性的形成凝膠的聚合物。一旦施用(im或sc)后，有機(jī)溶劑消散并且水不溶性的聚合物沉淀出來以形成含有式i的化合物的凝膠。隨著基于聚合物的凝膠在體內(nèi)的降解，式i的化合物然后將會緩慢地散布出來。用于制備原位凝膠的聚合物選自一系列的可生物降解的聚合物，包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(mw5-200kd)及其衍生物、基于聚乙二醇的兩親性聚合物等。有機(jī)溶劑選自n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亞砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)等。聚合物在有機(jī)溶劑中的濃度可以為1-50%(w/w)并且式i的化合物濃度可以為1-50%(w/w)?？商鎿Q地，微粒制劑可以通過噴霧干燥方法制備。類似地，將如本文所述制備的含有式i的化合物和所選擇的聚合物的有機(jī)溶液經(jīng)歷噴霧干燥方法，其中有機(jī)溶劑在氮?dú)饬飨驴焖俚卣舭l(fā)以形成包封式i的化合物的微粒。干燥溫度不低于35c并且溶液噴霧速率不低于0.1ml/min。對于原位凝膠微粒而言，可以將式i的化合物和所選擇的聚合物共同溶解于適合的有機(jī)溶劑中，其中有機(jī)溶劑必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn):a)對于所選擇的聚合物而言具有好的溶解度；b)與水溶液具有好的可混和性；和c)當(dāng)用于人時(shí)具有低毒性并展示出安全性；例如n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亞砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)等?？梢酝ㄟ^改變?nèi)軇┲械木酆衔餄舛取⒕酆衔锱c式i的化合物的比例配制所得到的含有式i的化合物和所選擇的聚合物二者的溶液，從而控制施用后的凝膠形成速率和隨后的藥物擴(kuò)散速率。最后通過以25kgy的最小劑量在干冰上進(jìn)行γ-照射使溶液經(jīng)歷終端滅菌。聚合物的組合的實(shí)例包括聚山梨酯，例如，聚山梨酯80作為潤濕劑和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如，plasdonek29/32作為穩(wěn)定劑。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚山梨酯80和聚乙烯吡咯烷酮：plasdonek29/32。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為適合于通常已知的滅菌技術(shù)諸如γ照射、電子束照射和高壓釜滅菌的用于胃腸外施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物和表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為可以使用無菌技術(shù)制造的用于胃腸外施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物和表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為適合于γ照射滅菌的用于胃腸外施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物和表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為適合于通過電子束照射或高壓釜滅菌的滅菌技術(shù)的用于胃腸外施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物和表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為可以作為“隨時(shí)可用的”無菌混懸液或用于復(fù)溶的親液物（lyophileforreconstitution）呈現(xiàn)的用于胃腸外施用的藥物組合物。本發(fā)明的組合物可以通過皮下或肌內(nèi)注射施用。本發(fā)明的組合物也可以通過皮內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射或植入施用。本發(fā)明的組合物也可以通過其它胃腸外施用途徑施用。本發(fā)明的組合物的制備可以通過使用濕法珠磨機(jī)研磨和通過γ照射滅菌進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)特征是通過提供含有治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽（單獨(dú)或連同式iia或iib的化合物中的任何一種）的簡化的劑型從而簡化治療方案和提供hcv的治愈方案（具有提高患者順應(yīng)性的目標(biāo)）。組合可以表示一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或1-2個(gè)，等等)包含式i的化合物的lap組合物的單獨(dú)的注射劑和一個(gè)多個(gè)(例如，1、2或1-2個(gè)，等等)式iia或iib的化合物中的任何一種的單獨(dú)的注射劑。這樣的單獨(dú)的注射劑可以同時(shí)地或在時(shí)間上接近地或在時(shí)間上疏遠(yuǎn)地施用。本發(fā)明的特征還在于一種用于治療或治愈人中的hcv感染的方法，該方法包括給所述人施用根據(jù)本文所述的發(fā)明的組合物中的任何一種。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在治療或治愈hcv感染中的用途。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的用于醫(yī)學(xué)治療的藥物(一種或多種)的制造。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的用于治療或治愈hcv感染的藥物(一種或多種)的制造。本發(fā)明的特征還在于一種用于治療或治愈人中的hcv感染的方法，該方法包括在用式(i)的化合物（呈片劑或溶液或可注射的形式）治療之前、期間或之后給所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文中對于“治療(treatment)”或“治療(treating)”或“治療(treat)”的提及延伸至對已被確認(rèn)的疾病、感染或其癥狀的治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將理解本文中對于“治愈(cure)”或“治愈(curing)”的提及延伸至具有從已被確認(rèn)的疾病、感染或其癥狀的完全康復(fù)的患者。本發(fā)明的特征還在于一種用于預(yù)防人中的hcv感染的方法，該方法包括給所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防hcv感染中的用途。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的用于預(yù)防性醫(yī)學(xué)治療的藥物的制造。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的用于預(yù)防hcv感染的藥物的制造。本發(fā)明的特征還在于一種用于治療或預(yù)防人中的hcv感染的方法，該方法包括在用式(i)的化合物（呈片劑或溶液的形式）治療之前、期間或之后給所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了一種單次治療藥物組合物，其包含治療有效量的長效制劑，所述長效制劑包含在用于胃腸外施用的藥學(xué)上可接受的載體中的式(i)的化合物：.或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種胃腸外藥物組合物，其包含式(i)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于皮下施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于肌內(nèi)施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于每周或更久一次施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于每周一次施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于每月一次施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于每兩個(gè)月一次施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于每三個(gè)月一次施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種被配制用于在30和365天之間的任何間隔施用的藥物組合物，其包含式(i)的化合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物以結(jié)晶納米粒的形式存在于組合物中。在其它實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物以基質(zhì)釋放顆粒的形式存在于組合物中。在其它實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物，其中所述組合物可以通過γ照射進(jìn)行終端滅菌。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括給人施用單次治療藥物組合物，其包含治療有效量的長效制劑，所述長效制劑包含在用于胃腸外施用的藥學(xué)上可接受的載體中的式(i)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于預(yù)防人中的hcv感染的方法，所述方法包括給處于獲得hcv感染的風(fēng)險(xiǎn)中的人施用單次治療藥物組合物，其包含治療有效量的長效制劑，所述長效制劑包含在用于胃腸外施用的藥學(xué)上可接受的載體中的式(i)的化合物：.或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于治療具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于預(yù)防具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括至少一種苯并呋喃衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于預(yù)防具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含表面活性劑系統(tǒng)。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含表面活性劑系統(tǒng)，其中所述表面活性劑系統(tǒng)包含約0.1%(w/v)至約3%(w/v)表面活性劑的量，或0.2%(w/v)至約0.4%(w/v)表面活性劑的量的表面活性劑，或所述表面活性劑系統(tǒng)包含約0.4%(w/v)表面活性劑。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同一種或多種選自下組的額外的化合物：替拉瑞韋(incivek?)、波普瑞韋(victrelis?)、abt-450、福達(dá)瑞韋(bi-201335)、阿那匹韋(bms-650032)、gs-9256、gs-9857、abt-493、維屈普韋(gs-9451)、丹諾瑞韋(itmn-191、rg7227)、(格佐普韋)mk-5172、瓦尼瑞韋(mk-7009)、sovaprevir(ach-1625)、deldeprevir(neceprevir)(ach-2684)、那拉瑞韋(sch900518)、司美匹韋(tmc435)、abt-267、abt-530、達(dá)卡他韋、維帕他韋、雷迪帕韋、ach-2928、奧達(dá)拉韋(ach-3102)、ppi-668、azd-7295、艾爾巴韋(mk-8742)、mk-8408、bms-986094、mk-3862(idx-21437)、索非布韋、al-335、gs-0938、mericitabine、bcx-5191、idx-184、als-2200(vx-135)、als-2158、tmc649128、vx-222、abt-072、abt-333、得利奧布韋(bi-207127)、tegobuvir(gs-9190)、setrobuvir(ana-598)、cc-31244、filibuvir(pf-868554)、vch-916、vch-759、bms-791325、tmc-647055、rg-101n、rg-101、抗-mir-122寡核苷酸、本文中所述的式iia或iib的化合物中的任何一種、tkm-hcv或其藥用鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于治療(或治療以實(shí)現(xiàn)治愈)具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同一種或多種選自下組的額外的化合物：替拉瑞韋(incivek?)、波普瑞韋(victrelis?)、abt-450、福達(dá)瑞韋(bi-201335)、阿那匹韋(bms-650032)、gs-9256、gs-9857、abt-493、維屈普韋(gs-9451)、丹諾瑞韋(itmn-191、rg7227)、(格佐普韋)mk-5172、瓦尼瑞韋(mk-7009)、sovaprevir(ach-1625)、deldeprevir(neceprevir)(ach-2684)、那拉瑞韋(sch900518)、司美匹韋(tmc435)、abt-267、abt-530、達(dá)卡他韋、維帕他韋、雷迪帕韋、ach-2928、奧達(dá)拉韋(ach-3102)、ppi-668、azd-7295、艾爾巴韋(mk-8742)、mk-8408、bms-986094、mk-3862(idx-21437)、索非布韋、al-335、gs-0938、mericitabine、bcx-5191、idx-184、als-2200(vx-135)、als-2158、tmc649128、vx-222、abt-072、abt-333、得利奧布韋(bi-207127)、tegobuvir(gs-9190)、setrobuvir(ana-598)、cc-31244、filibuvir(pf-868554)、vch-916、vch-759、bms-791325、tmc-647055、rg-101n、rg-101、抗-mir-122寡核苷酸、本文中所述的式iia或iib的化合物中的任何一種、tkm-hcv或其藥用鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，連同任何增效劑（boostingagent）諸如利托納韋。增效劑可以與式i的化合物在相同的iv或sc注射劑中同時(shí)給藥，或其可以作為口服片劑或膠囊單獨(dú)給藥。用于制備所述苯并呋喃衍生物，包括式(i)的化合物的方法描述于源自于2011年8月19日提交的美國臨時(shí)申請61/525440的wo2013028371中，其通過引用以其整體并入本文中。本發(fā)明的藥物組合物作為適合于胃腸外施用的藥物組合物呈現(xiàn)。所述組合物也可以包括安全和有效量的其它活性成分，諸如抗菌劑、抗病毒劑或防腐劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解對于用于治療而言所需的活性成分的量將根據(jù)各種因素（包括：被治療的病癥的特性和患者的年齡和狀況）而變化，并且將最終由主治醫(yī)生、獸醫(yī)或衛(wèi)生保健從業(yè)者判定。本發(fā)明的組合物使患者從多劑量方案中獲得更大的自由并且減輕了需要記住復(fù)雜的每日服藥時(shí)間和計(jì)劃所需的勤奮。本發(fā)明的組合物特別適合于作為單次劑量、每月、每兩月或每三月或在30和365天之間的任何間隔施用。有利地，本發(fā)明的組合物可以一次施用。本發(fā)明的組合物可以作為多藥物治療方案的組分連同其它藥物制劑一起使用。這樣的組合可以以一個(gè)劑量單位，諸如固定劑量組合施用給對象或其可以以單獨(dú)的劑量單位施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將一種或多種藥物制劑的組合在單獨(dú)的劑量單位中施用給對象，所述單獨(dú)的劑量單位包含相繼或同時(shí)施用的式(i)的化合物的第一劑量單位和式iia或式iib的化合物的第二劑量單位。式(i)的化合物的單位劑量單位和/或式iia或式iib的化合物的單位劑量單位可以靜脈內(nèi)地、局部地或通過注射或通過其它適合的方法在鹽水溶液或如本文中所述的其它藥學(xué)上可接受的制劑中施用。也可以將本發(fā)明的組合物包裝成制品，其包含治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的下述的一種或多種：核苷ns5b聚合酶抑制劑、非核苷ns5b聚合酶抑制劑、ns3/4a蛋白酶抑制劑、ns5a抑制劑和ns3蛋白酶抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的組合物連同一種或多種下述hcv治療化合物：連同一種或多種選自下組的額外的化合物施用給對象：替拉瑞韋(incivek?)、波普瑞韋(victrelis?)、abt-450、福達(dá)瑞韋(bi-201335)、阿那匹韋(bms-650032)、gs-9256、gs-9857、abt-493、維屈普韋(gs-9451)、丹諾瑞韋(itmn-191、rg7227)、(格佐普韋)mk-5172、瓦尼瑞韋(mk-7009)、sovaprevir(ach-1625)、deldeprevir(neceprevir)(ach-2684)、那拉瑞韋(sch900518)、司美匹韋(tmc435)、abt-267、abt-530、達(dá)卡他韋、維帕他韋、雷迪帕韋、ach-2928、奧達(dá)拉韋(ach-3102)、ppi-668、azd-7295、艾爾巴韋(mk-8742)、mk-8408、bms-986094、mk-3862(idx-21437)、索非布韋、al-335、gs-0938、mericitabine、bcx-5191、idx-184、als-2200(vx-135)、als-2158、tmc649128、vx-222、abt-072、abt-333、得利奧布韋(bi-207127)、tegobuvir(gs-9190)、setrobuvir(ana-598)、cc-31244、filibuvir(pf-868554)、vch-916、vch-759、bms-791325、tmc-647055、rg-101n、rg-101、抗-mir-122寡核苷酸、本文中所述的式iia或iib的化合物中的任何一種、tkm-hcv或其藥用鹽。包裝材料也可以具有標(biāo)簽和印刷在其上的與藥物組合物相關(guān)的信息。此外，制品可以含有含有產(chǎn)品信息的宣傳材料、報(bào)告、通知、小冊子或傳單。這一形式的藥物信息在制藥工業(yè)中被稱為“包裝說明書?！卑b說明書可以貼附至藥物制品上或包括在藥物制品中。包裝說明書和任何制品標(biāo)簽提供了與藥物組合物相關(guān)的信息。該信息和標(biāo)簽提供了各種形式的衛(wèi)生保健專業(yè)人員和患者所使用的、描述該組合物、其劑量和管理機(jī)構(gòu)諸如美國食品和藥品管理局(theunitedstatesfoodanddrugagencies)所需要的各種其它參數(shù)的信息。本發(fā)明還提供了以下實(shí)施方案：(a)用于治愈hcv感染或預(yù)防在有被hcv感染的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中的hcv感染的胃腸外藥物組合物，其包含有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述組合物作為單次治療施用。(b)根據(jù)(a)的組合物，其中所述組合物每兩周施用一次。(c)根據(jù)(a)的組合物，其中所述組合物每月施用一次。(d)根據(jù)(a)至(c)任一項(xiàng)的組合物，其中選擇有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得式(i)的化合物在對象中的血漿濃度在延長的時(shí)間段期間保持在最大血漿水平（其為導(dǎo)致顯著的副作用的血漿水平）和最小血漿水平（其為導(dǎo)致式(i)的化合物提供有效治療或預(yù)防hcv感染的最低血漿水平）之間的水平。(e)根據(jù)(d)的組合物，其中對象的血漿水平保持在等于或高于約150ng/ml，特別是等于或高于約600ng/ml的水平。(f)根據(jù)(a)至(e)任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物皮下或肌內(nèi)施用。(g)根據(jù)(a)至(f)任一項(xiàng)的組合物，其包含前述表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含聚山梨酯和/或聚乙烯吡咯烷酮。(h)用于治療或預(yù)防人中的hcv感染的方法，所述方法包括根據(jù)上述(a)至(g)任一項(xiàng)的藥物組合物?？梢赃x擇施用的式(i)的化合物的劑量（其為式(i)的化合物在用于本發(fā)明的胃腸外組合物中的量），使得式(i)的化合物在對象中的血漿濃度在延長的時(shí)間段期間保持高于最小血漿水平。術(shù)語"最小血漿水平"(或cmin.)在該語境中是指最低有效血漿水平，即提供了有效預(yù)防或治療hcv感染的式(i)的化合物的血漿水平。在hcv從被hcv感染的個(gè)體傳染至沒有被hcv感染的個(gè)體的情況下，有效抑制所述傳染的血漿水平為最低血漿水平。式(i)的化合物在對象中的血漿水平可以保持在高于約170ng/ml、約700ng/ml或約1000ng/ml的最小血漿水平的水平。式(i)的化合物在對象中的血漿水平可以保持高于這些最小血漿水平，因?yàn)樵诟偷乃剿幬锟梢圆辉偈怯行У模瑥亩黾恿薶cv感染的傳染的風(fēng)險(xiǎn)，并且對于hcv感染的對象的治療可以是次優(yōu)的。式(i)的化合物的血漿水平可以保持在更高的水平以避免hcv突變的發(fā)展，同時(shí)維持安全界限。式(i)的化合物的施用模式的優(yōu)點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)高的cmin水平而不具有相稱的高的cmax，這可以減輕與cmax有關(guān)的潛在的副作用。可以選擇有待施用的有效量的化合物(i)，使得在對象(或患者)中的血漿濃度在延長的時(shí)間段期間保持在最大血漿水平(或cmax)和最小血漿水平(或cmin)之間的水平。在一些實(shí)施方案中，化合物(i)在對象中的血漿水平可以保持在最小血漿水平(或如上面詳述的cmin)和化合物(i)的較低最大血漿水平(或cmax)(其被定義為相應(yīng)于其中化合物(i)在治療上起效的最低血漿水平的水平)之間。其中化合物(i)在治療上起效的最低水平是有效抑制被hcv感染的個(gè)體中的hcv的復(fù)制，使得hcv的病毒載量相對低（例如其中病毒載量(表示為在指定體積的血清中的病毒rna的拷貝數(shù))低于約200拷貝/ml，特別是低于約100拷貝/ml，更特別是低于50拷貝/ml，尤其是低于hcv測定的檢測限）的最低血漿水平。如上所述，化合物(i)的血漿水平取決于活性成分在施用的每個(gè)胃腸外劑量中的量。然而，其還取決于施用的頻率(即每次施用之間的時(shí)間間隔)。兩個(gè)參數(shù)均可以用于將血漿水平引導(dǎo)至期望的值。當(dāng)施用較不頻繁或單次治療代表治療過程時(shí)，劑量可以更高。盡管化合物(i)的血漿水平應(yīng)當(dāng)保持低于最大或高于最小值，它們可以在相對短的時(shí)間段（其通常持續(xù)盡可能地短）期間超過最大值或低于最小值。因此，最大和最小血漿水平可以被表示為在某一時(shí)間段期間的平均血漿水平。在一些情況下，可以存在在施用后不久的小的初始血漿濃度峰，之后血漿水平實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。本發(fā)明的組合物方便地允許施用在單位劑型中的式i的化合物，所述單位劑型含有，例如，約1mg至約1000mg、約20mg至約100mg、約20mg至約300mg、約25mg至約800mg、約25mg至約100mg、約100mg至約200mg、約200mg至約400mg、約100mg至約800mg、約100mg至約600mg、約100mg至約400mg/單位劑型或約400mg至約800mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量為約400mg至約800mg，其給對象施用一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用800mg（其可以被拆分成多個(gè)連續(xù)的注射）給對象施用一次。式i的化合物在制劑中的單位劑量濃度可以選自以下范圍中的任何一種：5-25mg/ml、25-50mg/ml、50-150mg/ml或150-300mg/ml。一旦施用，化合物(i)在對象中的血漿水平可以更穩(wěn)定或更不穩(wěn)定。在血漿水平的初始上升之后，可以在延長的時(shí)間段期間實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)模式。"穩(wěn)態(tài)"表示其中對象的血漿中存在的藥物的量在延長的時(shí)間段內(nèi)停留在差不多相同的水平的狀況?；衔?i)的血漿水平可以然后隨時(shí)間的經(jīng)過而逐漸下降，并且當(dāng)達(dá)到最小血漿水平時(shí)，則可以施用化合物(i)的下一劑量?？商鎿Q地，病毒可以通過單次治療干預(yù)而清除。術(shù)語"停留在差不多相同的水平"并不排除可以存在血漿濃度在可接受的范圍內(nèi)（例如，在約30%、約20%或約10%內(nèi)）的小的波動?；衔?i)的胃腸外組合物可以通過靜脈內(nèi)注射施用或優(yōu)選地通過皮下或肌內(nèi)施用來施用。本發(fā)明是基于活性成分化合物(i)的胃腸外組合物的使用并且因此選擇適合于胃腸外施用的載體的特性。在大多數(shù)情況下，載體將包含無菌水，盡管也可以包括其它成分，例如，為了輔助溶解性。例如，可以制備可注射的溶液或混懸液，其中載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。此外，載體可以含有上述的表面活性劑系統(tǒng)諸如聚山梨酯和泊洛沙姆。本發(fā)明的包含化合物(i)的胃腸外藥物組合物是長效的。因此，與傳統(tǒng)的組合物或與在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似于化合物(i)的其它化合物相比，所述組合物可用于經(jīng)在長時(shí)間間隔的施用治療或預(yù)防hcv感染。本發(fā)明的組合物可以一次性或間歇地（例如，每周一次，每月一次，每2個(gè)月一次或每3個(gè)月一次）施用給患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以以更高的劑量(例如，800mg)作為最初的1-3個(gè)月的“負(fù)荷劑量”施用，而在最初的1-3個(gè)月之后可以降低劑量。因此，本發(fā)明的組合物和通過使用該組合物皮下(sc)或肌內(nèi)(im)注射施用可以導(dǎo)致用藥(藥丸)負(fù)擔(dān)和患者順應(yīng)性困難的顯著的降低或消除。此外，本發(fā)明的組合物的這樣的間歇施用可以促進(jìn)將治療維持在適當(dāng)?shù)捻槕?yīng)性，這導(dǎo)致對耐藥性hcv的出現(xiàn)的預(yù)防，同時(shí)還清除了病毒。在實(shí)施方案中，式i的化合物制劑為用于肌內(nèi)或皮下推注施用的液體混懸液形式，其濃度范圍為10mg/ml至250mg/ml并具有最高達(dá)4ml(例如，2次注射，每次2ml)的注射體積。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于具有hcv感染的人中的hcv感染的預(yù)防或治療或治愈或?yàn)榱藢?shí)現(xiàn)治愈而進(jìn)行的治療的方法，所述方法包括：給人施用lap藥物組合物，其包括式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含約0.1%(w/v)至約10%(w/v)表面活性劑的量的表面活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含約1%(w/v)至約8%(w/v)表面活性劑的量的表面活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含約2%(w/v)表面活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含選自下組的表面活性劑：聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(span)、聚乙氧基化的蓖麻油及其衍生物、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙烯醇。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑，其為聚山梨酯20。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含選自下組的穩(wěn)定劑：聚乙二醇、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基甲基丙基纖維素、多糖、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇(pva)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含穩(wěn)定劑，其為聚乙二醇。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含穩(wěn)定劑，其為peg-3350。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含約1%(w/v)至約5%(w/v)穩(wěn)定劑的量的穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含約2%(w/v)穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含緩沖鹽。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含緩沖鹽，其為乙酸鹽緩沖鹽水。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物還包含表面活性劑系統(tǒng)，所述表面活性劑系統(tǒng)包含約10mm的濃度的緩沖鹽。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物在包封進(jìn)微粒中和與表面活性劑系統(tǒng)組合之前是呈結(jié)晶形式。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈結(jié)晶微粒形式。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.05μm至約100μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.1μm至約5μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物被包封在聚合物中。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物被包封在包含聚乳酸-乙醇酸共聚物的聚合物中。在一些實(shí)施方案中，以從約每周至約每三個(gè)月的給藥方案給具有hcv感染的人施用所述包括式i的化合物的lap藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以從約每周至約每兩個(gè)月的給藥方案給具有hcv感染的人施用所述包括式i的化合物的lap藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以每月一次的給藥方案給具有hcv感染的人施用所述包括式i的化合物的lap藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以僅一次施用的給藥方案給具有hcv感染的人施用所述包括式i的化合物的lap藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以包含1或2次注射的僅一次施用的給藥方案給具有hcv感染的人施用所述包括式i的化合物的lap藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.05μm至約100μm，其中所述微粒包含實(shí)質(zhì)上相同的尺寸。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.05μm至約100μm，其中所述微粒包含兩種或更多種實(shí)質(zhì)上不同的顆粒尺寸，其提供在施用給對象后的更早和更遲的釋放并且在其中導(dǎo)致差異化的吸收動力學(xué)。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.05μm至約0.5μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約0.5μm至約5μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約5μm至約25μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物是呈微粒形式，其中式i的化合物的微粒的尺寸為約25μm至約100μm。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物以約20mg至約100mg的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物以約100mg至約200mg的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物以約200mg至約400mg的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述包含式i的化合物的lap藥物組合物，其中式i的化合物以約400mg至約800mg的量存在。在其它實(shí)施方案中，提供了長效胃腸外(lap)藥物組合物，其包含式i的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含：a)泊洛沙姆188；b)peg3350；c)d-甘露醇；d)包含乙酸鈉或磷酸鈉或兩者的緩沖劑；和e)水。在其它實(shí)施方案中，提供了長效胃腸外(lap)藥物組合物，其包含式i的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式i的化合物以100-150mg/ml的濃度存在，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含：組分功能濃度(mg/ml)泊洛沙姆188潤濕劑50peg3350穩(wěn)定劑20甘露醇張度劑45乙酸鈉或磷酸鈉緩沖劑20mm水溶劑適量在其它實(shí)施方案中，提供了一種用于治愈具有hcv感染的人中的hcv感染的方法，所述方法包括：給人施用上述lap藥物組合物。在其它實(shí)施方案中，提供了一種治愈人中的hcv感染的方法，所述方法包括給人施用上述lap藥物組合物中的任何一種，所述lap藥物組合物包含式i的化合物，其中所述施用包括所述lap藥物組合物的1-2次注射。在其它實(shí)施方案中，提供了上述方法，其中所述施用包括所述lap藥物組合物的1次肌內(nèi)注射。在其它實(shí)施方案中，提供了一種試劑盒，所述試劑盒包含帶塞子的玻璃小瓶，所述帶塞子的玻璃小瓶包含長效胃腸外(lap)藥物組合物，其包含式i的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含：a)泊洛沙姆188；b)peg3350；c)d-甘露醇；d)包含乙酸鈉或磷酸鈉或兩者的緩沖劑；和e)水。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含表面活性劑系統(tǒng)。本發(fā)明中還提供了式iia和iib的化合物，其為與微rna122(mir122)互補(bǔ)的并且被稱為抗-mir122化合物或抗-mi-122寡核苷酸的抗微rna化合物。在治療、預(yù)防或治愈hcv中可以連同式i的化合物使用式iia或iib的化合物。組合可以在單獨(dú)的制劑中在單獨(dú)的時(shí)間施用；式(i)的化合物和式iia或式ii的化合物的組合可以在單獨(dú)的制劑中作為單獨(dú)的單位劑量施用，并且可以接連地、同時(shí)地施用；此外，式(i)的化合物和式iia或式iib的化合物的組合可以在單一藥物制劑中施用；和/或所述組合可以在固定劑量組合中施用。式iia和由式iib中的r定義的抗-mir-122寡核苷酸可以包含在us8,217,020和us8,759,312；ep1,747,023；和jp4,943,322中描述的任何序列，其各自通過引用以其整體并入本文中。在所選擇的式iia的化合物中，環(huán)a可以獨(dú)立地選自環(huán)烷基或雜環(huán)基。式iia和式iib的化合物可以被修飾。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)修飾的核苷間連接、修飾的糖基團(tuán)或修飾的核堿基。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)2'-o-甲氧基乙基糖基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)5-甲基胞嘧啶。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含硫代磷酸酯核苷間連接并且包含至少一個(gè)5-甲基胞苷。在某些實(shí)施方案中，所述式iia或式iib的抗-mir-122寡核苷酸包含至少一個(gè)限制性的乙基。式iia和iib的化合物可以如專利us8,217,020和us8,759,312；ep1,747,023；和jp4,943,322中所述來制備，并且可以包含其中所述的序列中的任何一種，其全部內(nèi)容通過引用以其整體并入本文中。rg-101和rg-101n的討論可以在naturereviewgenetics:regulationofmicrornabiogenesis,functionanddegradation,jacekkrol,ingaloedige和witoldfilipowicz；2010年10月第11卷第10期；和在海報(bào)“rg-101,agalnac-conjugatedanti-miremployingauniquemechanismofactionbytargetinghostfactormicrorna-122(mir-122),demonstratespotentactivityandreductionofhcvinpreclinicalstudies”,balkrishenbhat,stevenneben,jiatay,kailiu,nelsonchau,danielhogan,deidremackenna,neilgibson,美國肝病研究協(xié)會（theamericanassociationforthestudyofliverdisease）的第64次年會,waltere.washingtonconventioncenter–washington,d.c.2013年11月1-5日中找到，其全部內(nèi)容通過引用以其整體并入本文中。抗-mir寡核苷酸可以通過使用美國公開號us20130236968和us20110123520（其內(nèi)容由此通過引用以其整體并入本文中）中所述的化學(xué)和遞送系統(tǒng)與碳水化合物諸如d-半乳糖、d-甘露糖、n-乙?；?d-半乳糖(galnac)、多價(jià)n-乙?；?d-半乳糖（包括n-乙?；?d-半乳糖的二聚體和三聚體）、多價(jià)乳糖、多價(jià)半乳糖、n-乙?；?半乳糖胺、n-乙?；?葡萄糖胺、多價(jià)甘露糖和多價(jià)海藻糖結(jié)合來修飾?？?mir寡核苷酸也可以通過使用已知化學(xué)法諸如鎖定核酸(lna)化學(xué)修飾糖和/或添加2’-限制性的乙基(cet)基團(tuán)以產(chǎn)生限制性的糖和/或在糖上添加2’-甲氧基乙基基團(tuán)(2’-moe)來修飾。優(yōu)選的寡核苷酸在2'位上包含以下中的一種：oh；f-o-、s-或n-烷基；o-、s-或n-烯基；o-、s-或n-炔基；或o-烷基-o-烷基，其中所述烷基、烯基和炔基可以是取代的或未取代的c1至c10烷基或c2至c10烯基和炔基。特別優(yōu)選的是o[(ch2)no]mch3、o(ch2)noch3、o(ch2)nnh2、o(ch2)nch3、o(ch2)nonh2和o(ch2)non[(ch2)nch3]2，其中n和m為1至約10。其它優(yōu)選的寡核苷酸在2'位上包含以下中的一種：c1至c10低級烷基、取代的低級烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、o-烷芳基或o-芳烷基、sh、sch3、ocn、cl、br、cn、cf3、ocf3、soch3、so2ch3、ono2、no2、n3、nh2、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷芳基、氨基烷基氨基、多烷基氨基、取代的甲硅烷基、rna切割基團(tuán)、報(bào)告基團(tuán)、嵌入劑、用于改善寡核苷酸的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)或用于改善寡核苷酸的藥效學(xué)性質(zhì)的基團(tuán)和具有類似性質(zhì)的其它取代基。優(yōu)選的修飾包括2'-o-甲氧基乙基(2'-o--ch2ch2och3，也稱為2'-o-(2-甲氧基乙基)或2'-甲氧基乙氧基或2'-moe)(martinetal.,helv.chim.acta,1995,78,486-504)，即一種烷氧基烷氧基基團(tuán)。還優(yōu)選的修飾包括2'-二甲基氨基氧基乙氧基，即o(ch2)2on(ch3)2基團(tuán)，也稱為2'-dmaoe（如在下文中的實(shí)施例中所述）和2'-二甲基氨基乙氧基乙氧基(在本領(lǐng)域中也稱為2'-o-二甲基-氨基-乙氧基-乙基或2'-dmaeoe)，即，2'-o--ch2--o--ch2--n(ch3)2。其它修飾包括2'-甲氧基(2'-o--ch3)、2'-氨基丙氧基(2'-och2ch2ch2nh2)、2'-烯丙基(2'-ch2—ch=ch2)、2-o-烯丙基(2'-o--ch2—ch=ch2)和2'-氟(2'-f)。2'-修飾可以在阿拉伯糖(arabino)(上)位或核糖(ribo)(下)位。優(yōu)選的2'-阿拉伯糖修飾為2'-f。類似的修飾也可以在寡核苷酸上的其它位置處進(jìn)行，特別是在3'端核苷酸上的糖的3'位或在2'-5'連接的寡核苷酸中和5'端核苷酸的5'位。寡核苷酸也可以具有糖模擬物諸如環(huán)丁基基團(tuán)用以代替呋喃戊糖基糖。代表性的教導(dǎo)了這樣的修飾的糖結(jié)構(gòu)的制備的美國專利包括，但不限于，美國專利號4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；和5,700,920，其各自通過引用以其整體并入本文中。糖的其它修飾包括鎖定核酸(lnas)，其中2'-羥基基團(tuán)連接至糖環(huán)的3'或4'碳原子，由此形成二環(huán)糖基團(tuán)。連接優(yōu)選是橋連2'氧原子和4'碳原子的亞甲基(--ch2--)n基團(tuán)，其中n為1或2。lnas及其制備描述于通過引用以其整體并入本文中的國際專利公開號wo98/39352和wo99/14226中。磷酸二酯骨架可以通過使用例如硫代磷酸酯鍵或核苷酸之間的磷酸三酯鍵代替磷酸二酯鍵來修飾。優(yōu)選的骨架修飾為硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、膦酸酯、烷基膦酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧基甲基、氨基甲酸酯、酰胺、硫醚、環(huán)氧乙烷連接基、磺酸酯、磺酰胺、硫甲縮醛（thioformacetal）、甲縮醛（formacetal）、肟、亞甲基亞氨基、亞甲基氨基羰基、亞甲基甲基亞氨基(mmi)、亞甲基次聯(lián)氨基、亞甲基二甲基次聯(lián)氨基(mdh)和亞甲基氧基甲基亞氨基。此外，核堿基可以通過使用本領(lǐng)域中已知的修飾的核堿基來修飾。實(shí)例包括：合成的和天然的核堿基，例如，肌苷、胸腺嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、nubularine、異鳥嘌呤核苷(isoguanisine)或殺結(jié)核菌素(tubercidine)；本領(lǐng)域中已知的嘌呤或嘧啶中的任何一種的修飾的類似物，包括2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鳥嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、5-鹵代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、5-(2-氨基丙基)尿嘧啶、5-氨基烯丙基尿嘧啶、8-鹵代、氨基、巰基、硫代烷基、羥基和其它8-取代的腺嘌呤和鳥嘌呤、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶和n-2、n-6和o-6取代的嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶、二氫尿嘧啶、3-脫氮-5-氮雜胞嘧啶、2-氨基嘌呤、5-烷基尿嘧啶、7-烷基鳥嘌呤、5-烷基胞嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、n6,n6-二甲基腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、5-氨基-烯丙基-尿嘧啶、n3-甲基尿嘧啶、取代的1,2,4-三唑類、2-吡啶酮、5-硝基吲哚、3-硝基吡咯、5-甲氧基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸、5-甲氧基羰基甲基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲氧基羰基甲基-2-硫尿嘧啶、5-甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-羧基丙基)尿嘧啶、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、n4-乙?；奏?、2-巰基胞嘧啶、n6-甲基腺嘌呤、n6-異戊基腺嘌呤、2-甲硫基-n-6-異戊烯基腺嘌呤、n-甲基鳥嘌呤或o-烷基化的堿。實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和例示了本發(fā)明范圍內(nèi)的特定實(shí)施方案。所述實(shí)施例僅為例證的目的而給出并且不被解釋為限制性的，因?yàn)椴幻撾x本發(fā)明的精神和范圍的很多變化都是可能的。式i的化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過遵循源自于2011年8月19日提交的美國臨時(shí)申請61/525440的pct公布的申請?zhí)杦o2013028371的教導(dǎo)而合成，其公開了一類可用于治療hcv感染的化合物。thermoorion9110djwp微型電極和metrohmn827ph計(jì)用于ph測量。高級micro-osmometer3320用于同滲容摩測量。retschpm400行星式磨機(jī)用于濕法珠磨。實(shí)施例1:lap媒介物的制備將1.0g聚山梨酯80加入到0.5l容量瓶中。將約100ml注射用水(wfi)加入到燒瓶中以溶解。將8.5gplasdonek29/32與額外的300mlwfi加入到燒瓶中。將內(nèi)容物用攪拌棒攪拌以溶解。加入磷酸鹽緩沖劑：0.11039gnah2po4；0.27598gnah2po4:h2o；和0.22572gna2hpo4以及4.16389gnacl（作為等張劑）。將混合物再次攪拌以溶解并且然后補(bǔ)足至500ml。將溶液經(jīng)0.22微米corning過濾器過濾。得到的lap媒介物為在磷酸鹽緩沖劑:0.004mnah2po4和0.006mna2hpo4中的1.7%w/vplasdonek29/32和0.2%w/v聚山梨酯80。實(shí)施例2:均質(zhì)化的混懸液組合物(a)2.5mg/ml用于皮下注射(sc)的式i的化合物在lap媒介物中的均質(zhì)化的溶液。將17.5mg式(i)的化合物加入到具有壓接帽（crimpcap）的透明的10ml無菌小瓶中。加入lap媒介物(如實(shí)施例1中制備的)至7克的重量。使用手提式polytronpt1200f勻漿器將溶液均質(zhì)化處理1-2分鐘（采用從低速增加至接近最大的速度）。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。得到的標(biāo)題溶液具有313mosm/kg的同滲容摩和5.49的ph。將溶液用于5mg/kgsc注射。(b)10.0mg/ml用于sc和im(肌內(nèi))注射的式i的化合物在lap媒介物中的均質(zhì)化的溶液將40mg式(i)的化合物加入到具有壓接帽的透明的10ml無菌小瓶中。加入lap媒介物(如實(shí)施例1中制備的)至4克的重量。使用手提式polytronpt1200f勻漿器將溶液均質(zhì)化處理1-2分鐘（采用從低速增加至接近最大的速度）。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。得到的標(biāo)題溶液具有330mosm/kg的同滲容摩和5.47的ph。將溶液用于5mg/kgim注射。實(shí)施例3:濕法珠磨制劑(a)式i的化合物在lap媒介物中的濕法珠磨的儲備混懸液的制備將1000mg式i的化合物稱量進(jìn)50ml磨制容器中。將式i的化合物加入到具有壓接帽的透明的10ml無菌小瓶中。加入lap媒介物(如實(shí)施例1中制備的)至10克的重量，由此得到100mg/ml混懸液。以4x混懸液體積加入珠子并將磨制容器用安全帶密封。使用行星式磨機(jī)pm400以250rpm啟動磨制，持續(xù)2小時(shí)（具有15分鐘的間隔）。2小時(shí)后，將磨制容器在環(huán)境室溫下留在行星式磨機(jī)中達(dá)1.5小時(shí)。使用25mmeasypressuresyringefilterholder(篩號:149微米)過濾珠子。收集乳狀的混懸液并用攪拌棒攪拌以除去泡沫。得到的濕法珠磨的(wbm)混懸液具有303mosm/kg的同滲容摩和7.2的ph。將溶液用于制備下面的wbm混懸液。(b)10.0mg/ml用于im注射的式i的化合物在lap媒介物中的wbm混懸液將0.294g實(shí)施例3(a)的wbm混懸液加入到具有壓接帽的透明的5ml無菌小瓶中。加入lap媒介物(如實(shí)施例1中制備的)至3克的重量。將內(nèi)容物渦旋以混合。得到的標(biāo)題溶液具有5.28的ph。將溶液用于5mg/kgim注射。(c)2.5mg/ml用于sc注射的式i的化合物在lap媒介物中的wbm混懸液將0.122g實(shí)施例3(a)的wbm混懸液加入到具有壓接帽的透明的5ml無菌小瓶中。加入lap媒介物(如實(shí)施例1中制備的)至5克的重量。將內(nèi)容物渦旋以混合。得到的標(biāo)題溶液具有5.57的ph。將溶液用于5mg/kgsc注射。以5mg/kg劑量在sprague-dawley大鼠中進(jìn)行sc和im注射并測量t1/2、cmax、tmax和auc。結(jié)果示于表1和圖1中。表1實(shí)施例4:在給狗(n=3/組)單次肌內(nèi)施用后在兩種制劑中的式i的化合物的藥物代謝動力學(xué)的測定劑量施用:基于在劑量施用當(dāng)天記錄的體重計(jì)算個(gè)體劑量。給予動物肌內(nèi)(im)注射。注射部位的數(shù)目是基于劑量體積并且記錄在數(shù)據(jù)中。監(jiān)測im注射部位并在整個(gè)研究的持續(xù)時(shí)間內(nèi)注意任何不尋常的觀測結(jié)果并記錄在原始數(shù)據(jù)中。樣品收集、處理、貯存和裝運(yùn):將血液收集進(jìn)含有k2edta抗凝劑的軟管中。在給藥前和在供試品給藥后0.5、1、2、4、8、24、48、72、96、120、144、168、192、264、336、432、504、600、672、768、840、936、1008、1104、1176、1272、1344、1440、1512、1608和1680小時(shí)從每只動物收集血液(大約1ml)。經(jīng)頸靜脈收集血液。另一支靜脈可以被用作備選的血液收集部位并將部位記錄在數(shù)據(jù)中。樣品處理和貯存:在離心以獲得血漿前將用于藥物代謝動力學(xué)的血液保持在濕冰上或在大約4℃。在收集1小時(shí)內(nèi)開始離心。通過與等體積的50mm(在水中)檸檬酸鹽緩沖劑(ph~4.0)混合酸化血漿。對于每個(gè)樣品，將所有血漿(最多至軟管體積)放置在96-孔板中（各自放置在單獨(dú)的軟管中）并在<-60℃貯存直至裝運(yùn)。將各軟管按照時(shí)間點(diǎn)按組/行（時(shí)間點(diǎn)從左往右）排列。樣品分析:通過生物分析服務(wù)使用液相色譜/質(zhì)譜(lc-ms/ms)方法分析血漿樣品的式i的化合物的濃度。藥物代謝動力學(xué)分析:藥物代謝動力學(xué)分析包括測定最大濃度(cmax)、到達(dá)最大濃度的時(shí)間(tmax)、總曲線下面積(auc)和半衰期(t1/2)。表2組分功能濃度(mg/ml)式i的化合物活性劑50-250泊洛沙姆188或吐溫20或吐溫80潤濕劑20-120peg3350穩(wěn)定劑20甘露醇張度劑30-45乙酸鈉或磷酸鈉緩沖劑0-20mm圖2代表來自以100mg/kg的劑量水平施用了用作為潤濕劑的泊洛沙姆188配制的式i的化合物的微粉化的混懸液的狗的個(gè)體濃度–時(shí)間圖。圖3代表來自以100mg/kg的劑量水平施用了用作為潤濕劑的泊洛沙姆188配制的式i的化合物的經(jīng)納米磨制的(nanomilled)混懸液的狗的個(gè)體濃度–時(shí)間圖。圖4代表來自以10mg/kg的劑量水平施用了用作為潤濕劑的吐溫20配制的式i的化合物的微粉化的混懸液的狗的個(gè)體濃度–時(shí)間圖。圖5代表來自以10mg/kg的劑量水平施用了用作為潤濕劑的吐溫80配制的式i的化合物的經(jīng)納米磨制的混懸液的狗的個(gè)體濃度–時(shí)間圖。當(dāng)前第1頁12