專利名稱：丙型肝炎抑制劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染地化合物及其合成方法、組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供新型肽類似物，含有其類似物的藥物組合物，以及使用其類似物治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)為全世界輸血后與后天免疫獲得的非A型非B型肝炎的主要致病原劑。據(jù)估計(jì)，全世界超過2億人受該病毒感染。攜帶者中很高比例的人會(huì)變成慢性方式感染，并且許多會(huì)發(fā)展為慢性肝病，即所謂慢性丙型肝炎。因此這些人具有較高風(fēng)險(xiǎn)患上嚴(yán)重肝病，例如肝硬化、肝細(xì)胞癌以及會(huì)導(dǎo)致死亡的末期肝病。
HCV建立病毒持續(xù)感染以及造成高比率慢性肝病的機(jī)制，尚未被徹底地闡釋。還不清楚HCV是如何作用于并回避了宿主免疫系統(tǒng)。此外，細(xì)胞與體液免疫應(yīng)答在保護(hù)避免HCV的感染和疾病中的角色，尚未被建立。已經(jīng)報(bào)告免疫球蛋白可用于與輸血有相關(guān)的病毒肝炎的預(yù)防中，但是，疾病防治中心目前并不推薦將免疫球蛋白用于此治療目的。有效的保護(hù)性免疫應(yīng)答的缺乏，正妨礙著疫苗或適當(dāng)曝露后預(yù)防措施的發(fā)展，因此，就近期而言，目光將密切關(guān)注在抗病毒介入方面。
為了確認(rèn)能夠在罹患慢性丙型肝炎的患者中有效治療HCV感染的藥劑，已經(jīng)進(jìn)行了各種臨床研究。這些研究涉及單獨(dú)和與其它抗病毒劑組合使用干擾素-α。這些研究表明大量的參與者不對(duì)這些療法進(jìn)行應(yīng)答，并且即使在進(jìn)行有利應(yīng)答的人員中，發(fā)現(xiàn)有大比例的人會(huì)在治療終止后復(fù)發(fā)。
直到最近，干擾素(IFN)是為經(jīng)證實(shí)有效的唯一可采用療法，其已在患有慢性丙型肝炎患者的臨床中被認(rèn)可。但是，持續(xù)應(yīng)答率很低，且干擾素治療也會(huì)引致嚴(yán)重副作用(即視網(wǎng)膜病、甲狀腺炎、急性胰腺炎、抑郁)，降低了被治療患者的生活品質(zhì)。最近，將干擾素與利巴韋林并用已被證明可在對(duì)單獨(dú)IFN不應(yīng)答的患者中使用。但是，因IFN所造成的副作用并未以此組合療法而被減輕。干擾素的經(jīng)聚乙二醇化(pegylated)的形式，例如PEG-Intron與Pegasys，可顯然地部分著重于這些有害副作用，但抗病毒藥物仍然保持為口服治療HCV的選擇之道。
因此，仍需要發(fā)展用于治療HCV感染且克服現(xiàn)有醫(yī)藥療法限制的有效抗病毒劑。
HCV為黃病毒科中的被膜正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組在長(zhǎng)度上大約為9500個(gè)核苷酸，且具有單一開放譯讀骨架(open reading frame，ORF)其可編碼約3000個(gè)氨基酸的單一的大的多蛋白。在受感染細(xì)胞中，該多蛋白是在多個(gè)位點(diǎn)處被細(xì)胞與病毒蛋白酶分裂，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)與非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況中，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的產(chǎn)生是受到兩種病毒蛋白酶的影響。第一種，至今尚缺乏特征鑒定，是在NS2-NS3接合處分裂(下文稱為NS2/3蛋白酶)；第二種為包含于NS3的N-末端區(qū)域中的絲胺酸蛋白酶(NS3蛋白酶)，其介導(dǎo)了所有NS3下游的后續(xù)分裂，在順式中，是在NS3-NS4A分裂位點(diǎn)，在反式中，是在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B的位點(diǎn)。NS4A蛋白質(zhì)表現(xiàn)出多種功能，其可作為NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶成分的細(xì)胞膜定位。NS3蛋白酶與NS4A的復(fù)合物形成，似乎對(duì)于處理事件、增強(qiáng)在所有位點(diǎn)的蛋白分解效率是必須的。NS3蛋白質(zhì)也展示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶的活性。NS5B為在HCV復(fù)制中涉及的RNA依賴性RNA聚合酶。
發(fā)展抗病毒劑的一般策略，是使以病毒方式編碼的酶失活，該酶是為病毒復(fù)制所必須。
最近發(fā)現(xiàn)，NS3蛋白酶通過阻斷IFN介導(dǎo)細(xì)胞的抗病毒活性，在感染細(xì)胞中具有另一種有效的影響(Foy等人，Science，2003年4月17日)。這支持如下的設(shè)想，NS3/NS4A蛋白酶可以具有雙治療目的，抑制其可阻斷病毒復(fù)制并且可恢復(fù)HCV感染細(xì)胞的干擾素應(yīng)答。
在WO 00/09543中，公開了下式化合物是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制劑，而該酶是為丙型肝炎病毒復(fù)制所必須，
其中R2的優(yōu)選定義為如在其中所定義的未經(jīng)取代或單-或二-取代的喹啉基殘基。
本發(fā)明是提供三肽化合物，其具有抗HCV NS3蛋白酶的增強(qiáng)效果。而且，提供了在細(xì)胞培養(yǎng)物中具高活性的化合物。
本發(fā)明一方面的優(yōu)點(diǎn)在于以下事實(shí)，根據(jù)本發(fā)明的化合物能特異性地抑制NS3蛋白酶，但對(duì)于其它人類絲胺酸蛋白酶如人類白血球彈性蛋白酶(HLE)，或半胱胺酸蛋白酶如人類肝臟組織蛋白酶B(Cat B)不顯示出顯著的抑制活性。
與公開于WO 00/09543中的化合物相比較，本發(fā)明化合物顯示出令人吃驚的優(yōu)點(diǎn)。一般而言，其顯示一或多種下述優(yōu)點(diǎn)
-在NS3-NS4A蛋白酶檢測(cè)中降低IC50值；
-在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的HCV RNA復(fù)制檢測(cè)中降低的EC50值；
-優(yōu)選溶解度；及/或
-當(dāng)經(jīng)口給予大鼠時(shí)，具有較高的血漿水平。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，式(I)化合物的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體
其中，
B為(C1-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被鹵素單-、二-或三-取代；且
d)其中各所述環(huán)烷基為4-、5-、6-或7-元環(huán)，任選含有一個(gè)(對(duì)于4-、5-、6-或7-元)或兩個(gè)(對(duì)于5-、6-或7-元)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
X為O或NH；
R3為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中各所述烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-4)烷基單-、二-或三-取代；
L0為H、鹵素、(C1-4)烷基、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或
-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各獨(dú)立為鹵素、氰基、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-SO-(C1-4)烷基或-SO2-(C1-4)烷基，其中各所述烷基任選被一至三個(gè)鹵原子取代；且
L1或L2也可為H(但不同時(shí)為H)；或
L0與L1或
L0與L2可和其所連接的兩個(gè)C-原子一起共價(jià)結(jié)合，而形成5-或6-元碳環(huán)，
其中一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)可各獨(dú)立被-O-或NRa替換，
其中Ra為H或(C1-4)烷基，且其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被(C1-4)烷基單-或二取代；
R2為R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及
-NR22CONR21R23，其中R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
R21為H或如上文定義的R20，
R22與R23獨(dú)立選自H與甲基，
R1為乙基或乙烯基；
RC為羥基或NHSO2RS，其中RS為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其中的每一個(gè)任選被取代基單-、二-或三-取代，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2，其中(C1-4)烷基與O-(C1-6)烷基任選被一至三個(gè)鹵原子取代；且其每一個(gè)任選被硝基單取代；
或RS為-N(RN2)RN1)，其中RN1與RN2是獨(dú)立選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基；其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基任選被一或多個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或RN2與RN1和其所結(jié)合的氮一起連接，而形成3-至7-元單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，或9-或10-元雙環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其每一個(gè)任選含有一至三個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的其它雜原子，且其每一個(gè)任選被一或多個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或其可藥用鹽或酯。
包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是藥物組合物或其可藥用鹽或酯，與至少一種可藥用載劑或輔助劑混合，其中所述藥物組合物包含抗丙型肝炎病毒有效量的式I化合物。
根據(jù)實(shí)施方案的另一方面，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包含治療有效量的至少一種其它抗病毒劑。
本發(fā)明的另一重要方面涉及一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其方法通過向該哺乳動(dòng)物單獨(dú)給予或與至少一種其它抗病毒劑一起或分別給予如上述的抗丙型肝炎病毒有效量的式I化合物、其可藥用鹽或酯或組合物。
也在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本文中所述的式I化合物或其可藥用鹽或酯在藥劑制造上的用途，該藥劑用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述
定義
當(dāng)于本文中使用時(shí)，除非另有指明，否則下述定義均適用
關(guān)于其中使用(R)或(S)指定式I化合物的一個(gè)取代基或不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型的情況，該指稱是就整個(gè)化合物而言，而非單獨(dú)就該取代基或不對(duì)稱中心而言。
在本文中使用的名稱“P1、P2及P3”，是指自肽類似物的C-末端開始，并朝向N-末端延伸的氨基酸殘基的位置(即，P1是指從C-末端開始的位置1，P2從C-末端開始的第二個(gè)位置等)(參閱Berger A.& Schechter I.，倫敦皇家學(xué)會(huì)系列會(huì)報(bào)B257，249-264(1970))。
在本文中使用的術(shù)語“(1R，2S)-乙烯基-ACCA”是指下式化合物
即(1R，2S)1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸。
在本文中使用的術(shù)語“(C1-n)烷基”，無論是單獨(dú)或與另一種取代基合并，是指非環(huán)狀、直鏈或帶支鏈的鏈烷基取代基，該取代基含有1至n個(gè)碳原子。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、1-甲基乙基(異-丙基)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基及己基?？s寫Me與Pr分別表示甲基與正-丙基。
在本文中使用的術(shù)語“(C3-7)環(huán)烷基”，無論是單獨(dú)或與另一種取代基合并，是指環(huán)烷基取代基，該取代基含有3至7個(gè)碳原子，且包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
在本文中使用的術(shù)語“(C1-n)烷基-(C3-7)環(huán)烷基”，是指含有1至n個(gè)碳原子的次烷基，其上直接連接有含有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；且包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)己基乙基、2-環(huán)己基乙基及環(huán)庚基丙基。
在本文中交換使用的術(shù)語芳基或“C6或C10芳基”，無論是單獨(dú)或與另一種取代基合并，是指含有6個(gè)碳原子的芳族單環(huán)基團(tuán)，或含有10個(gè)碳原子的芳族雙環(huán)基團(tuán)。芳基包括但不限于苯基、1-萘基或2-萘基。
在本文中使用的術(shù)語“(C1-n)烷基-芳基”，是指與芳基結(jié)合的含有1至n個(gè)碳原子的烷基。(C1-3)烷基-芳基的例子，包括但不限于芐基(苯基甲基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。
在本文中使用的術(shù)語“O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”，無論是單獨(dú)或與另一種取代基合并，是指基團(tuán)-O-(C1-n)烷基，其中烷基是如上文定義，含有1至n個(gè)碳原子，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基及1，1-二甲基乙氧基。后述基團(tuán)一般是被稱為叔-丁氧基。
在本文中使用的術(shù)語“鹵基”或“鹵素”，是指選自氟基、氯基、溴基或碘基的鹵素取代基。
在本文中使用的術(shù)語“可藥用酯”，無論是單獨(dú)或與另一種取代基合并，是指式I化合物的酯類，其中分子的任何羧基官能基，但優(yōu)選為羧基末端，被烷氧羰基官能基替換
其中酯的R部分選自烷基(包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、叔丁基、正-丁基)；烷氧烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；烷氧基?；?包括但不限于乙酰氧基甲基)；烷基-芳基(包括但不限于芐基)；芳氧基烷基(包括但不限于苯氧基甲基)；芳基(包括但不限于苯基)，任選被鹵素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。其它適當(dāng)?shù)那绑w藥物酯類可參閱前體藥物的設(shè)計(jì)，Bundgaard，H.編著Elsevier(1985)。此種可藥用酯類通常是在注入哺乳動(dòng)物中時(shí)，在活體內(nèi)被水解，并轉(zhuǎn)變成式I化合物的酸形式。關(guān)于上述酯類，除非另有指明，否則存在的任何烷基部分是有利地含有1至16個(gè)碳原子，特別是1至6個(gè)碳原子。存在于此種酯類中的任何芳基部分，有利地包括苯基。具體地，酯類可為C1-16烷基酯，未經(jīng)取代的芐基酯，或被至少一個(gè)鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的芐基酯。
術(shù)語“可藥用鹽”，是指式(I)化合物的鹽，其在安全可靠醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適用于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸，而無不當(dāng)毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，伴隨著合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比，一般為水或油溶性或者可分散性，并且對(duì)于其所希望達(dá)到的用途有效。此術(shù)語包括可藥用酸加成鹽與可藥用堿加成鹽。適當(dāng)鹽的清單可參閱例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19頁。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”，是指保持生物有效性與自由堿的性質(zhì)的鹽類，并且其在生物學(xué)上或在其它方面不是不希望的，并且是與無機(jī)酸類及有機(jī)酸類所形成，該無機(jī)酸類例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸等，該有機(jī)酸類例如醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、桂皮酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙烷-磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯基醋酸、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、十一烷酸等。
術(shù)語“可藥用堿加成鹽”，是指保持生物有效性與自由態(tài)酸的性質(zhì)的鹽類，且其在生物學(xué)上或在其它方面不是不期望的，并且是與無機(jī)堿類或金屬陽離子形成，該無機(jī)堿類例如氨或銨的氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，該金屬陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等。特別優(yōu)選的為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。由可藥用有機(jī)無毒堿得到的鹽，包括下述物質(zhì)的鹽，該物質(zhì)為一級(jí)、二級(jí)及三級(jí)胺類，四級(jí)胺化合物，經(jīng)取代的胺類，其包括天然存在的經(jīng)取代胺類、環(huán)狀胺類，及堿性離子交換樹脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、hydrabamine、膽堿、甜菜堿、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基氨基葡萄糖、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N′-二芐基乙二胺、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)無毒堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿及咖啡因。
術(shù)語“哺乳動(dòng)物”，當(dāng)其在本文中使用時(shí)，是指包含容易被丙型肝炎病毒感染的人類以及非人類哺乳動(dòng)物，其包括家畜動(dòng)物，例如牛、豬、馬、狗及貓，與非家畜動(dòng)物。
在本文中使用的術(shù)語“抗病毒劑”，是指一種藥劑(化合物或生物制劑)，其是在哺乳動(dòng)物中有效抑制病毒形成及/或復(fù)制。這包括在哺乳動(dòng)物中干擾病毒形成及/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。此種藥劑可選自另一種抗-HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑?？共《緞┌ɡ缋晚f林(ribavirin)、金剛胺(amantadine)、VX-497(merimepodib，VertexPharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、二鹽酸組胺制劑(Ceplene)(二鹽酸組胺(maxamine))、XTL-001及XTL-002(XTL生物醫(yī)藥)。
在本文中使用的術(shù)語“其它抗-HCV劑”，是指有效減少或防止丙型肝炎相關(guān)疾病的病癥進(jìn)展的藥劑。此種藥劑可選自免疫調(diào)制劑、HCV NS3蛋白酶的抑制劑、HCV聚合酶的抑制劑或HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑。
在本文中使用的術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效提高或加強(qiáng)免疫系統(tǒng)應(yīng)答的藥劑(化合物或生物制劑)。免疫調(diào)制劑包括例如種類I干擾素(例如α-，β-，δ-，ω-及τ-干擾素，共同干擾素(consensus interferon)及非唾液酸干擾素(asialo-interferon))、種類II干擾素(例如γ-干擾素)及其經(jīng)聚乙二醇化的形式。
在本文中使用的術(shù)語“HCV NS3蛋白酶的抑制劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效抑制HCV NS3蛋白酶功能的藥劑(化合物或生物制劑)。HCV NS3蛋白酶的抑制劑包括例如WO 99/07733，WO 99/07734，WO 00/09558，WO00/09543，WO 00/59929，WO 03/064416，WO 03/064455，WO 03/064456，WO 02/060926，WO 03/053349，WO 03/099316或WO 03/099274中所述的化合物，以及經(jīng)確認(rèn)為VX-950Vertex的預(yù)先發(fā)展的候選物。
在本文中使用的術(shù)語“HCV聚合酶的抑制劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效抑制HCV聚合酶功能的藥劑(化合物或生物制劑)。其包括例如HCV NS5B聚合酶的抑制劑。HCV聚合酶的抑制劑包括非核苷，例如下文中所述的化合物
·2003年1月22日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)案60/441,674，以其全文并于
本文供參考(Boehringer Ingelheim)，
·2003年1月22日提出申請(qǐng)的美國專利申請(qǐng)案60/441,871，以其全文并于
本文供參考(Boehringer Ingelheim)，
WO 04/005286(Gilead)、WO 04/002977(Pharmacia)、WO04/002944(Pharmacia)、WO 04/002940(Pharmacia)、WO03/101993(Neogenesis)、WO 03/099824(Wyeth)、WO 03/099275(Wyeth)、WO03/099801(GSK)、WO 03/097646(GSK)、WO 03/095441(Pfizer)、WO03/090674(Viropharma)、WO 03/084953(B&C Biopharm)、WO03/082265(Fujisawa)、WO 03/082848(Pfizer)、WO 03/062211(Merck)、WO03/059356(GSK)、EP 1321463(Shire)、WO 03/040112(Rigel)、WO03/037893(GSK)、WO 03/037894(GSK)、WO 03/037262(GSK)、WO03/037895(GSK)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/002518(Dong Wha)、WO03/000254(Japan Tobacco)、WO 02/100846A1(Shire)、WO02/100851A2(Shire)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 02/079187(Dong Wha)、WO 03/02/20497(Shionogi)、WO 02/06246(Merck)、WO 01/47883(JapanTobacco)、WO 01/85172A1(GSK)、WO 01/85720(GSK)、WO01/77091(Tularik)、WO 00/18231(Viropharma)、WO 00/13708(Viropharma)、WO 01/10573(Viropharma)、WO 00/06529(Merck)、EP1256628A2(Agouron)、WO 02/04425(Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945(Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)及WO 03/010141(BoehringerIngelheim)。而且，HCV聚合酶的其它抑制劑也包括核苷類似物，例如下文中所述的化合物WO 04/007512(Merck/Isis)、WO 04/003000(Idenix)、WO04/002999(Idenix)、WO 04/0002422(Idenix)、WO 04/003138(Merck)、WO03/105770(Merck)、WO 03/105770(Merck)、WO 03/093290(Genelabs)、WO03/087298(Biocryst)、WO 03/062256(Ribapharm)、WO 03/062255(Ribapharm)、WO 03/061385(Ribapharm)、WO 03/026675(Idenix)、WO 03/026589(Idenix)、WO 03/020222(Merck)、WO 03/000713(Glaxo)、WO 02/100415(Hoffmann-LaRoche)、WO 02/1094289(Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425(Mitsubishi)、WO 02/18404(Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903(Biocryst Pharmaceuticals公司)、WO 02/057287(Merck/Isis)、WO 02/057425(Merck/Isis)、WO01/90121(Idenix)、WO 01/60315(Shire)及WO 01/32153(Shire)。HCV聚合酶抑制劑的特別例子包括JTK-002、JTK-003及JTK-109(Japan Tobacco)。
在本文中使用的術(shù)語“HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑”，是指一種藥劑(化合物或生物制劑)，其是在哺乳動(dòng)物中通過抑制HCV NS3蛋白酶功能以外的方式，有效抑制HCV形成及/或復(fù)制。這包括會(huì)在哺乳動(dòng)物中干擾HCV形成及/或復(fù)制所必須的宿主或HCV病毒機(jī)制的藥劑。HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑，包括例如一些藥劑，該藥劑抑制選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的靶點(diǎn)。HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑的特殊例子包括ISIS-14803(ISIS醫(yī)藥)。
在本文中使用的術(shù)語“HIV抑制劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效抑制HIV形成及/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物制劑)。這包括會(huì)在哺乳動(dòng)物中干擾HIV形成及/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HIV抑制劑包括例如核苷抑制劑、非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶抑制劑。
在本文中使用的術(shù)語“HAV抑制劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效抑制HAV形成及/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物制劑)。這包括會(huì)在哺乳動(dòng)物中干擾HAV形成及/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HIV抑制劑包括A型肝炎疫苗，例如Havrix(GlaxoSmithKline)、VAQTA(Merck)及Avaxim(Aventis Pasteur)。
在本文中使用的術(shù)語“HBV抑制劑”，是指在哺乳動(dòng)物中有效抑制HBV形成及/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物制劑)。這包括會(huì)在哺乳動(dòng)物中干擾HBV形成及/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HBV抑制劑包括例如抑制HBV病毒DNA聚合酶的藥劑或HBV疫苗。HBV抑制劑的特殊例子，包括拉米夫定(Lamivudine)(Epivir-HBV)、阿德福韋二匹伏酯(AdefovirDipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir)、FTC(Coviracil)、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine)、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、monoval-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126，443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(EliLilly)、Racivir(RCV)、氟-L與D核苷、Robustaflavone、ICN2001-3(ICN)、Bam205(Novelos)、XTL-001(XTL)、亞胺基-糖類(壬基-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及免疫調(diào)制劑產(chǎn)物，例如干擾素α2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺素α-1(Zadaxin)、HBVDNA疫苗(PowderJect)、HBV DNA疫苗(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(Bayer)、Nabi-HB(Nabi)及抗B型肝炎(Cangene)；及例如下列dHBV疫苗產(chǎn)物，Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-HepB、TwinRix、Comvax、Hexavac。
在本文中使用的術(shù)語“種類I干擾素”，是指一種選自全部結(jié)合至受體類型I的干擾素組群的干擾素。這包括以天然與合成方式產(chǎn)生的種類I干擾素。
種類I干擾素的例子，包括α-，β-，δ-，ω-及τ-干擾素，共同干擾素、非唾液酸干擾素及其經(jīng)聚乙二醇化的形式。
在本文中使用的術(shù)語“種類II干擾素”，是指一種選自全部結(jié)合至受體類型II的干擾素組群的干擾素。種類II干擾素的例子包括γ-干擾素。
這些藥劑的特別優(yōu)選的例子如下
·抗病毒劑利巴韋林或金剛胺；
·免疫調(diào)制劑種類I干擾素、種類II干擾素或經(jīng)聚乙二醇化的形式；
·HCV聚合酶抑制劑核苷類似物或非核苷；
·HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑，其抑制選自NS3解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)中的靶點(diǎn)；
·HIV抑制劑核苷抑制劑、非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑或整合酶抑制劑；或
·HBV抑制劑抑制病毒DNA聚合酶的藥劑或?yàn)镠BV疫苗。
正如上文所討論者，關(guān)注的是組合療法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽是與至少一種其它藥劑共同給藥，該其它藥劑選自抗病毒劑、免疫調(diào)制劑、HCV NS3蛋白酶的另一種抑制劑、HCV聚合酶的抑制劑、HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。這些藥劑的例子提供在上文定義的段落中。這些其它藥劑可與本發(fā)明的化合物合并，以制出單一藥物劑型?；蛘撸@些其它藥劑可例如使用試劑盒，作為多重劑型的一部分個(gè)別地給予患者。這些其它藥劑可在式(I)化合物或其可藥用鹽給藥之前、同時(shí)或之后給予患者。
在本文中使用的術(shù)語“治療”，是指根據(jù)本發(fā)明化合物或組合物的給藥，以在患者中減輕或免除丙型肝炎疾病的病癥，及/或降低病毒負(fù)載。
在本文中使用的術(shù)語“預(yù)防”，是指在個(gè)人曝露至病毒后，但在疾病癥狀出現(xiàn)之前及/或在血液中偵測(cè)出病毒之前，給予根據(jù)本發(fā)明化合物或組合物，以預(yù)防疾病癥狀的出現(xiàn)。
當(dāng)于本文中使用時(shí)，其中將取代基R的一個(gè)鍵呈放射狀地結(jié)合至環(huán)的中心，例如
或
是指除非另有指定，取代基R可連接至環(huán)上可被氫原子取代的任何自由位置。
下述符號(hào)---或→可在亞式中交換使用，以表示連接至定義分子的其余部分的鍵。
優(yōu)選的實(shí)施方案
在下述優(yōu)選的實(shí)施方案中，詳細(xì)地描述了根據(jù)本發(fā)明化合物的基團(tuán)與取代基。
B優(yōu)選選自(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯或溴單取代；且
d)其中各所述環(huán)烷基為5-、6-或7-元環(huán)，任選含有一個(gè)或兩個(gè)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
B更優(yōu)選選自乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，
a)其中各所述基團(tuán)任選被1至3個(gè)選自甲基與乙基的取代基取代；
b)其中各所述基團(tuán)任選被選自羥基、甲氧基及乙氧基的取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯或溴單取代；且
d)其中在5-、6-或7-元的各所述環(huán)烷基中，任選含有一個(gè)或兩個(gè)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
B更優(yōu)選選自乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-(1-甲基乙基)-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基及2，2，3-三甲基丁基，而其中這些烷基可被氯或溴，或被1、2或3個(gè)氟取代基取代。氟化烷基優(yōu)選的例子，包括但不限于2-氟乙基、3-氟丙基及3，3，3-三氟丙基。
此外，B更優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或選自下列式，其中環(huán)烷基的一或兩個(gè)CH2-基團(tuán)是被氧替換
由上文可知，任選包含1或2個(gè)O-原子的環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基，任選被1、2或3甲基取代。任選包含1或2個(gè)O-原子的環(huán)烷基是特別優(yōu)選，其中α-C-原子被甲基取代。
優(yōu)選經(jīng)取代的環(huán)狀基團(tuán)的其它例子為
和
B最優(yōu)選選自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基及1-甲基環(huán)己基，以及選自以下的基團(tuán)
和
B最優(yōu)選選自乙基、正-丙基、叔丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、2-氟乙基或3-氟丙基。
根據(jù)本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案，X為O。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，X為NH。
R3優(yōu)選為(C2-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其每一個(gè)任選被1至3個(gè)選自(C1-4)烷基的取代基取代。
R3更優(yōu)選選自乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，其每一個(gè)任選被1或2個(gè)選自甲基、乙基及丙基的取代基取代。
R3更優(yōu)選選自1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、(1-甲基環(huán)戊基)甲基及(1-甲基環(huán)己基)甲基。
R3最優(yōu)選選自1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基及1-甲基環(huán)己基。
R3最優(yōu)選選自1，1-二甲基乙基與環(huán)己基。
L0優(yōu)選選自H、鹵素、CH3、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7及-N(CH3)CH(CH3)2。
L0最優(yōu)選選自H、-OH、-OCH3、鹵素及-N(CH3)2。
L0最優(yōu)選為H、-OH或-OCH3。
L0最優(yōu)選為H或-OCH3。
L1與L2優(yōu)選各自獨(dú)立選自鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及SO2Me，而其中L1或L2可為H。
L1與L2的任一個(gè)優(yōu)選為-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L1與L2的另一個(gè)為H。
最優(yōu)選的是，L1為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L2為H。
因此，L0優(yōu)選選自H、-OH及-OCH3；且L1與L2的任一個(gè)為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，而L1與L2的另一個(gè)為H。
更優(yōu)選的是，L0選自H、-OH及-OCH3；L1為-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；而L2為H。
最優(yōu)選情況是，L0為H或-OCH3；L1為-CH3、Cl或Br；而L2為H。
在L0和L1與其所連接的喹啉殘基一起共價(jià)結(jié)合，以形成環(huán)體系的情況中，此環(huán)體系優(yōu)選選自
其中
Xa，Xb獨(dú)立選自CH2、O及NRa；最優(yōu)選為O；
Ra各獨(dú)立為H或(C1-4)烷基；
Rb各獨(dú)立為(C1-4)烷基；
L2如所定義的；優(yōu)選為H或甲基，具體是H。
在L0和L2與其連接的喹啉殘基一起共價(jià)結(jié)合，以形成環(huán)體系的情況中，此環(huán)體系優(yōu)選選自
和
其中
Xa，Xb獨(dú)立選自CH2、O及NRa；最優(yōu)選為O；
Ra各獨(dú)立為H或(C1-4)烷基；
Rb各獨(dú)立為(C1-4)烷基；
L1如所定義的；優(yōu)選為H或甲基，具體是H。
L0與L1更優(yōu)選是和其所連接的喹啉殘基一起共價(jià)結(jié)合，以形成環(huán)體系，該體系選自
和
其中各Rb獨(dú)立為(C1-4)烷基，且L2如定義；優(yōu)選為H或甲基，具體是H。
L0與L1最優(yōu)選是與其所連接的喹啉殘基一起共價(jià)結(jié)合，以形成環(huán)體系，該體系選自
和
其中L2為H或-CH3，優(yōu)選為H。
R2優(yōu)選為R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
R21為H或如上文定義的R20；且
R23為H或甲基；最優(yōu)選為H。
更優(yōu)選的，R2為R20、NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，
其中
R20選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基及環(huán)己基甲基，各所述環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基任選被1至3個(gè)選自甲基與乙基，具體是甲基的取代基取代；且
R21為H或如上文定義的R20；且
R23為H或甲基；最優(yōu)選為H。
R2優(yōu)選選自
a)氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙基氨基、N-(1-甲基乙基)氨基、N-(1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(1-甲基丙基)氨基、N-(2，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，2-二甲基丙基)氨基、N-(1，1-二甲基丙基)氨基、N-環(huán)丙氨基、N-環(huán)丁基氨基-、N-環(huán)戊基氨基-、N-環(huán)己氨基-、N-(環(huán)丙基甲基)氨基、N-(環(huán)丁基甲基)氨基、N-(環(huán)戊基甲基)氨基及N-(環(huán)己基甲基)氨基；
b)甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、1-甲基乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、2-甲基丙基羰基氨基、1-甲基丙基-羰基氨基、2，2-二甲基丙基羰基氨基、1，2-二甲基丙基羰基-氨基、1，1-二甲基丙基羰基氨基、環(huán)丙基羰基氨基、環(huán)丁基羰基氨基、環(huán)戊基羰基氨基、環(huán)己羰基氨基、環(huán)丙基甲基羰基氨基、環(huán)丁基甲基羰基氨基、環(huán)戊基甲基羰基氨基、環(huán)己基甲基羰基氨基；及
c)甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、1-甲基乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、叔-丁氧羰基氨基、環(huán)丙基氧基羰基氨基、環(huán)丁基氧基羰基氨基、環(huán)戊基氧基羰基氨基、環(huán)己基氧基羰基氨基、環(huán)丙基甲氧羰基氨基、環(huán)丁基甲氧羰基氨基、環(huán)戊基甲氧羰基氨基、環(huán)己基甲氧羰基氨基；
其中所有該環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基可被甲基單-或二-取代。
R2最優(yōu)選為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20與R21均如本文定義。
R20與R21優(yōu)選獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基，各所述環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被甲基或乙基單-或二取代。
R20與R21更優(yōu)選獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基及環(huán)戊基甲基。
在P1基團(tuán)中，取代基R1與羰基是采取同側(cè)取向。因此，在R1為乙基的情況中，環(huán)丙基中的不對(duì)稱碳原子是采取根據(jù)以下亞式的R，R構(gòu)型
在R1為乙烯基的情況中，環(huán)丙基中的不對(duì)稱碳原子是采取根據(jù)以下亞式的R，S構(gòu)型
R1優(yōu)選為乙烯基。
RC優(yōu)選選自羥基或NHSO2RS，其中RS為甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、苯基、萘基、吡啶基、苯基甲基(芐基)、萘基甲基或吡啶基甲基；
a)其每一個(gè)任選被選自氟與甲基的取代基單-、二-或三-取代；且
b)其每一個(gè)任選被選自羥基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基的取代基單-或二-取代；且
c)其每一個(gè)任選被取代基單取代，該取代基選自氯、溴、氰基、硝基、-CO-NH2、-CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2。
或者，RC優(yōu)選為NHSO2RS，其中RS為-N(RN2)RN1)，其中RN1及RN2是獨(dú)立選自H、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基；其中該(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基任選被一、二或三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或
RN2與RN1和其所結(jié)合的氮連接在一起，以形成飽和或不飽和的5或6-元單環(huán)雜環(huán)，其任選含有一至三個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的其它雜原子，且任選被一、二或三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
基團(tuán)RC優(yōu)選為羥基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-環(huán)丙基、NHSO2-CH2-環(huán)丙基、NHSO2-環(huán)丁基、NHSO2-環(huán)戊基或NHSO2-苯基。
RC更優(yōu)選為羥基或NHSO2-環(huán)丙基。
根據(jù)最優(yōu)選的實(shí)施方案，基團(tuán)RC為羥基。根據(jù)替代的最優(yōu)選的實(shí)施方案，基團(tuán)RC為NHSO2-環(huán)丙基。根據(jù)另一項(xiàng)替代的最優(yōu)選的實(shí)施方案，基團(tuán)RC為NHSO2N(CH3)2。
也被涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(I)化合物，其中
B為(C1-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中所有該烷基可被鹵素單-、二-或三-取代；且
d)其中所有該環(huán)烷基為4-、5-、6-或7-元環(huán)，任選含有一個(gè)(對(duì)于4-、5-、6-或7-元)或兩個(gè)(對(duì)于5-、6-或7-元)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
X為O或NH；
R3為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基可被(C1-4)烷基單-、二-或三-取代；
L0為H、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各獨(dú)立為鹵素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基或-S-(C1-4)烷基(呈任何氧化狀態(tài)，例如SO或SO2)；且
L1或L2也可為H(但不同時(shí)為H)；或
L0與L1或
L0與L2可和其所連接的兩個(gè)C-原子一起共價(jià)結(jié)合，以形成5-或6-元碳環(huán)，
其中一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)可各獨(dú)立被-O-或NRa替換，
其中Ra為H或(C1-4)烷基，且其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被(C1-4)烷基單-或二取代；
R2為R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及-NR22CONR21R23，其中
R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
R21為H或具有如上文定義的R20的其中一種意義，
R22與R23獨(dú)立選自H與甲基，
R1為乙基或乙烯基；
RC為羥基或NHSO2RS，其中RS為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其全部均任選被取代基單-、二-或三-取代，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；且
其全部均任選被硝基單取代；
或RS可進(jìn)一步選自-NH(C1-6)烷基、N((C1-6)烷基)2、-Het、
或
或其可藥用鹽或酯。
優(yōu)選的是，
B為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯或溴單取代；且
d)其中在5-、6-或7-元的各所述環(huán)烷基中，一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
X為O或NH；
R3為(C2-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，這兩者任選被1至3個(gè)選自(C1-4)烷基的取代基取代；
L0為H、-OH、-OCH3、鹵素或-N(CH3)2；
L1與L2各自獨(dú)立選自鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及-SO2Me，而其中L1或L2可為H；
R2為R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中各所述環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
R21為H或如上文定義的R20；且
R23為H或甲基；
R1為乙基或乙烯基；且
RC為羥基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-環(huán)丙基、NHSO2-CH2-環(huán)丙基、NHSO2-環(huán)丁基、NHSO2-環(huán)戊基或NHSO2-苯基。
B更優(yōu)選選自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基及1-甲基環(huán)己基，以及選自以下的基團(tuán)
和
R3選自1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基及1-甲基環(huán)己基；L0為H、-OH或-OCH3；L1為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；L2為H；
R2為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20與R21獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基及環(huán)戊基甲基；
R1為乙烯基；且RC為羥基或NHSO2-環(huán)丙基。
B最優(yōu)選選自乙基、正-丙基、叔丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、2-氟乙基及3-氟丙基；R3選自1，1-二甲基乙基及環(huán)己基；L0為H或-OCH3；L1為-CH3、-Cl或-Br；L2為H；且RC為羥基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的例子為下表1、2、3、4、5及6中所列示的各單獨(dú)化合物。
根據(jù)替代的實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物可另外包含至少一種其它抗-HCV劑?？?HCV劑的例子，包括α-(alpha)，β-(beta)，δ-(delta)，γ-(gamma)、ω-(omega)或τ-(tau)干擾素，經(jīng)聚乙二醇化的α-干擾素、利巴韋林及金剛胺。
根據(jù)另一項(xiàng)替代的實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物可另外包含至少一種HCVNS3蛋白酶的其它抑制劑。
根據(jù)另一項(xiàng)替代實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物可另外包含至少一種HCV聚合酶的抑制劑。
根據(jù)又另一項(xiàng)替代實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物可另外包含至少一種HCV生命周期中其它靶點(diǎn)的抑制劑，該靶點(diǎn)包括但不限于解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口、腸胃外或通過植入型藥盒給藥。口服給藥或通過注射給藥是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物組合物可含有任何常用無毒性可藥用載劑、佐劑或媒劑。在一些情況中，配方的pH值可以可藥用酸、堿或緩沖劑調(diào)整，以提高配制化合物或其傳輸形式的穩(wěn)定性。在本文中使用的術(shù)語腸胃外，包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)及病灶內(nèi)注射或推注技術(shù)。
藥物組合物可呈無菌注射制劑的形式，例如作為無菌注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖?rùn)濕劑(例如Tween80)與懸浮劑調(diào)配。
本發(fā)明的藥物組合物可以任何口服上可接受的劑型經(jīng)口投子，劑型包括但不限于膠囊、片劑及水性懸浮液與溶液。在供口服使用的片劑情況中，常用的載劑是包括乳糖與玉米淀粉。通常也添加潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。對(duì)于膠囊形式的口服給藥，可使用的稀釋劑包括乳糖與干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液以口服方式給予時(shí)，是將活性成分與乳化及懸浮劑并用。若需要，可添加某些增甜及/或矯味及/或著色劑。
關(guān)于上文所述的制劑與組合物的其它適當(dāng)媒劑或載劑，可參閱標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥教科書，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，The Science andPractice of Pharmacy，19th Ed.Mack Publishing Company，Easton，Penn.，(1995)。
本文中所述的蛋白酶抑制劑化合物，其劑量程度在每天約0.01與約100mg/kg體重之間，優(yōu)選是在每天約0.1與約50mg/kg體重之間，其可用于單一療法中以預(yù)防與治療HCV所介導(dǎo)的疾病。通常，本發(fā)明的藥物組合物是每天給藥約1至約5次，或者以連續(xù)推注給藥。此種給藥可作為慢性或急性療法使用。可與載劑物質(zhì)并用以制成單一劑型的活性成分，其量是按照需要治療的宿主及特定給藥模式而改變。典型制劑將含有約5％至約95％的活性化合物(w/w)。此種制劑優(yōu)選是含有約20％至約80％的活性化合物。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，可能需要比上文所列舉的劑量較低或較高的劑量。對(duì)任何特定患者的特定劑量與治療方案取決于多種因素，包括所采用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、膳食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、感染的嚴(yán)重性與期間、患者感染的情形和治療醫(yī)師的判斷。一般而言，治療是以實(shí)質(zhì)上低于該肽最適宜劑量的小劑量開始。然后，以小增量，增加此劑量，直到在該狀況下達(dá)到最適宜的效果為止。一般而言，化合物最期望在將一般性地獲得抗病毒有效結(jié)果，而不會(huì)造成任何傷害或有害副作用的濃度水平下給藥。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包含式I化合物與一或多種其它治療或預(yù)防劑的組合時(shí)，化合物與其它藥劑在單一治療方案中的劑量水平為正常給予劑量的約10至100％，且優(yōu)選是在約10與80％之間。
當(dāng)這些化合物與可藥用載劑一起配制時(shí)，其中所述化合物包括其可藥用鹽類與酯類，所形成的組合物可給藥至哺乳動(dòng)物如人類的活體內(nèi)，以抑制HCV NS3蛋白酶，或治療或預(yù)防HCV病毒感染。此種治療也可使用本發(fā)明的化合物且并用另一種抗病毒劑。優(yōu)選的其它抗病毒劑描述于定義段落和根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選藥物組合物的段落中，其包括但不限于α-，β-，δ-，ω-，γ-或τ-干擾素，利巴韋林、金剛胺；HCV NS3蛋白酶的其它抑制劑；HCV聚合酶的抑制劑；HCV生命周期中其它靶點(diǎn)的抑制劑，該靶點(diǎn)包括但不限于解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)；或其組合。其它藥劑可與本發(fā)明化合物混合，以制成單一劑型。或者，這些其它藥劑可作為多種劑型的一部分個(gè)別地給予哺乳動(dòng)物。
因此，本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是提供一種在哺乳動(dòng)物中抑制HCVNS3蛋白酶活性的方法，其通過給予式I化合物，該化合物包含其可藥用鹽或酯。
在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，此方法可用于降低感染哺乳動(dòng)物的丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶活性。
如上所述，關(guān)注的是組合療法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽或酯是與至少一種其它抗病毒劑共同給藥。優(yōu)選的抗病毒劑描述于前文中，且此種藥劑的例子在定義段落中提供。這些其它藥劑可與本發(fā)明化合物混合，以制成單一醫(yī)藥劑型?；蛘?，這些其它藥劑可作為多重劑型的一部分使用例如試劑盒個(gè)別地給予患者。這些其它藥劑可在對(duì)患者給予式(I)化合物或其可藥用鹽或酯之前、同時(shí)或之后給藥。
本文所提出的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯也可作為實(shí)驗(yàn)室試劑使用。而且，本發(fā)明的化合物，包括其可藥用鹽或酯，也可用以治療或預(yù)防物質(zhì)的病毒污染，因此降低實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)療人員或與此種物質(zhì)(例如血液、組織、手術(shù)儀器及衣物、實(shí)驗(yàn)室儀器與衣物及血液收藏裝置及物料)接觸的患者的病毒感染的危險(xiǎn)。
本文所提出的式(I)化合物，包括其可藥用鹽或酯，也可作為研究試劑使用。式(I)化合物，包括其可藥用鹽或酯，也可作為正對(duì)照組使用，來確認(rèn)以代用細(xì)胞為基礎(chǔ)的檢測(cè)或活體外或活體內(nèi)病毒復(fù)制檢測(cè)。
操作方法
以不同喹啉衍生物進(jìn)行式I化合物合成的數(shù)種方式，是揭示于WO00/09558中。二肽中間物15(反應(yīng)圖解2)與2-甲氧羰基(carbomethoxy)-4-羥基-7-甲氧基喹啉9(反應(yīng)圖解1)是根據(jù)WO 00/09543中所述的一般方法合成。
式I化合物，其中RC為如本文中定義的NHSO2RS，是tg使式I的相應(yīng)酸(即RC為羥基)與式RSSO2NH2的適當(dāng)磺酰胺，在偶合劑存在下，在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶合而制成。雖然可采用數(shù)種常用偶合劑，但已發(fā)現(xiàn)TBTU與HATU具實(shí)用性?；酋０奉愂菫槭匈徔傻?，或可通過已知方法制備。
下文反應(yīng)圖解說明了使用已知方法的兩種方便的步驟，以制備當(dāng)R1為乙烯基且RC為OH的式1化合物。
反應(yīng)圖解1
簡(jiǎn)言之，二肽3的合成是通過使P1殘基，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，偶合至經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的反式-羥脯胺酸而進(jìn)行。羥基的立體化學(xué)是由已知的Mitsunobu反應(yīng)，使用對(duì)-硝基苯甲酸反轉(zhuǎn)。二肽與P3基團(tuán)(使用標(biāo)準(zhǔn)操作法制成，并在實(shí)施例段落中舉例)的偶合產(chǎn)生了三肽6。伴隨著立體化學(xué)反轉(zhuǎn)的向三肽7的羥基上引入喹啉基團(tuán)，可使用Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行，或通過使自由態(tài)羥基轉(zhuǎn)化成良好脫離基(例如對(duì)溴苯磺酸根(brosylate))，并將其以羥基喹啉衍生物9替換而進(jìn)行。對(duì)于2-(2-氨基-4-噻唑基)衍生物的合成，所使用的喹啉含有如9中所示的2-甲氧羰基。羧酸酯基的轉(zhuǎn)化成氨基噻唑衍生物，是按照熟知的合成操作法進(jìn)行，其描述并舉例于WO 00/09543與WO 00/09598中。最后，是使C-末端酯于堿性水溶液條件下水解。
反應(yīng)圖解2
反應(yīng)圖解2描述了另一種制備式I化合物的反應(yīng)過程。在這種情況下，與在反應(yīng)圖解1中所描述的方式相似地，向二酞上引入喹啉基團(tuán)。最后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將P3基團(tuán)偶合至二酞21上。如反應(yīng)圖解1中所示的，將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K化合物。
合成P1片斷
式I化合物的P1基團(tuán)采用公布于2000年10月12日的WO 00/59929、以及公布于2000年2月24目的WO 00/09543中指出的方案進(jìn)行制備。具體地，請(qǐng)參見WO 00/59929實(shí)施例1的第33-35頁、和WO 00/09543實(shí)施例9-20的第56-69頁，以制備1-氨基環(huán)丙烷羧酸P1基團(tuán)。
合成P2取代基
式9化合物可以按照在國際專利申請(qǐng)WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558和美國專利6,323,180B1中描述的技術(shù)，由可商業(yè)得到的物質(zhì)進(jìn)行合成。
不同的2-甲氧羰基-4-羥基喹啉衍生物的合成例子是按下述進(jìn)行
2-甲氧羰基-4-羥基-喹啉衍生物的合成是根據(jù)以下程序，自其相應(yīng)的苯胺進(jìn)行Unangst，P.C.；Connor，D.T.J Heterocyc.Chem.29，5，1992，1097-1100。步驟是示于下文反應(yīng)圖解3中
反應(yīng)圖解3
簡(jiǎn)言之，是使在2、3及/或4位經(jīng)適當(dāng)取代的苯胺，與乙炔二羧酸二甲酯反應(yīng)，并將所形成的烯胺于高溫下加熱，以達(dá)成環(huán)化作用。
其相應(yīng)的苯胺為市購可得，或可能需要某種熟知的化學(xué)轉(zhuǎn)變。例如，其可為以下情況，硝基為市購可得，然后利用還原劑轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的胺。當(dāng)羧酸為市購可得時(shí)，其也可通過Curtius重排，轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的胺。
本發(fā)明的進(jìn)一步細(xì)節(jié)示于下述實(shí)施例中，應(yīng)當(dāng)知曉其并不是為了限制隨文所附的權(quán)利要求。本發(fā)明化合物合成或分解的其它特定方式，可參閱WO 00/09543；WO 00/09558 & WO 00/59929及共待審申請(qǐng)案09/368,670，其全部引入本文作為參考。
實(shí)施例
溫度是以攝氏度數(shù)表示。除非另有提及，溶液百分比表示重量對(duì)體積關(guān)系，且溶液比例表示體積對(duì)體積關(guān)系。核磁共振(NMR)光譜是在Bruker400MHz光譜儀上記錄；化學(xué)位移(δ)是以百萬分率報(bào)告。快速色譜法是根據(jù)Still氏快速色譜法技術(shù)在硅膠(SiO2)上進(jìn)行的(W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923)。
在實(shí)施例中使用的縮寫包括
BOC或Boc叔-丁氧羰基；DBU1，8-二氮雜雙環(huán)并[5.4.0]十一-7-烯；
DCM二氯甲烷；DIAD偶氮二羧酸二異丙酯；DIEA二異丙基乙胺；
DIPEA二異丙基乙胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAP4-(二甲胺基)吡啶；DMSO二甲亞砜；EtOAc醋酸乙酯；HATU[O-7-氮雜苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]([O-7-azabenzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium hexafluorophosphate])；HPLC高效液相色譜；MS質(zhì)譜(MALDI-TOF基質(zhì)輔助激光解吸附離子化作用-飛行時(shí)間，F(xiàn)AB快速原子轟擊)；Me甲基；MeOH甲醇；Ph苯基；R.T.室溫(18至22℃)；叔丁基1，1-二甲基乙基；Tbg叔丁基甘氨酸；叔-亮氨酸(tert-leucine)；TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate)；TEA三乙胺；TFA三氟醋酸；及THF四氫呋喃。
實(shí)施例1
P3衍生物的合成
氨基甲酸酯4a的合成
將THF(350毫升)添加至含有碳酸環(huán)戊基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(9.00克；39.6毫摩爾)與叔丁基甘氨酸(6.24克；47.5毫摩爾)的燒瓶中，制成懸浮液。添加蒸餾水(100毫升)，并激烈攪拌。少量固體仍然保持未溶解。然后，添加三乙胺(16.6毫升；119毫摩爾)，在室溫下攪拌制成均勻溶液。2.5小時(shí)后，THF蒸發(fā)，并將含水殘留物以水(100毫升)稀釋。通過添加1NNaOH(25毫升-最后pH＞10)賦與反應(yīng)堿性。將溶液以EtOAc(2×200毫升)洗滌，并以1N HCl(約70毫升-最后pH＜2)使水相酸化。將混濁溶液以EtOAc(200+150毫升)萃取。使萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體的氨基甲酸酯4a(8.68克)。
脲類5a的制備
使叔丁基甘氨酸芐基酯鹽酸鹽(2.55克；9.89毫摩爾)在THF(20毫升)與吡啶(2.0毫升；24.73毫摩爾)中的溶液冷卻至0℃。將氯甲酸苯酯(1.30毫升；10.19毫摩爾)逐滴添加至該冷卻的溶液中。將所形成的懸浮液于0℃下攪拌5分鐘，然后于室溫下1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物以EtOAc稀釋，以10％檸檬酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及鹽水(1×)洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，獲得幾乎為無色的油的粗制化合物(3.73克；＞100％；假定9.89毫摩爾)。將粗產(chǎn)物(1.01克；2.97毫摩爾)溶解于DMSO(6.5毫升)中，并滴加環(huán)戊胺。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，然后用EtOAc稀釋。有機(jī)相用10％檸檬酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及鹽水(1×)洗滌，經(jīng)干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，獲得幾乎為無色的油的粗制環(huán)戊脲-Tbg-OBn產(chǎn)物。粗制品以二氧化硅快速柱色譜進(jìn)行純化，使用己烷∶EtOAc為9∶1除去極性小的雜質(zhì)，以己烷∶EtOAc為7∶3的溶液洗脫純化的產(chǎn)物，該產(chǎn)物為稠的無色油(936毫克；95％)。在裝填氫的氣瓶下，于室溫，使芐基酯產(chǎn)物(936毫克；2.82毫摩爾)在無水乙醇(15毫升)溶液中，通過將溶液與10％Pb/C(93.6毫克)攪拌5.5小時(shí)而脫保護(hù)。反應(yīng)混合物由0.45微米濾器過濾后，蒸發(fā)至干燥，得到為白色固體的脲5a(669毫克；98％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，6.09(d，J＝7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝9.4Hz，1H)，3.90(d，J＝9.4Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.63-1.42(m，4H)，1.30-1.19(m，2H)，0.89(s，9H)。
實(shí)施例2
硫脲8a的合成
硫脲8a的合成
向異硫氰酸叔丁酯(5.0毫升；39.4毫摩爾)在DCM(200毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)戊胺(4.67毫升；47.3毫摩爾)，然后添加DIPEA，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物以EtOAc稀釋，并以10％檸檬酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)、H2O(2×)及鹽水(1×)洗滌。將有機(jī)層以無水MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)，制成N-叔丁基-N′-環(huán)戊基硫脲，為白色固體(3.70克；47％產(chǎn)率)。使N-叔丁基-N′-環(huán)戊基硫脲(3.70克)溶解于濃HCl(46毫升)中。將暗黃色溶液在溫和回流下加熱。40分鐘后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后于冰中冷卻，并以固態(tài)NaHCO3與飽和NaHCO3水溶液，使其呈堿性至pH9.5。將產(chǎn)物于EtOAc中萃取(3×)。將合并的EtOAc萃取液，以H2O(2×)與鹽水(1×)洗滌。使有機(jī)層干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到米黃色固體(2.46克粗制品)。將粗制品在己烷/EtOAc 95/5中研制，過濾后，獲得N-環(huán)戊基硫脲8a，為白色固體(2.38克；90％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(bs，1H)，7.19(bs.1H)，6.76(bs，1H)，4.34(bs，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.66-1.55(m，2H)，1.55-1.30(m，4H).MS；es+144.9(M+H)+，es-142.8(M-H)-.
硫脲8b的制備
使硫脲(5.0克，66毫摩爾)溶于甲苯(50毫升)中，并添加氯化叔丁基乙酰(8.88克，66毫摩爾)。將混合物于回流下加熱14小時(shí)，得黃色溶液。將混合物濃縮至干燥，并使殘留物在EtOAc與飽和NaHCO3之間進(jìn)行分配。將黃色有機(jī)相以MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到黃色固體。使固體溶于最少量的EtOAc中，并以己烷研制，得到8b，為白色固體(8.52克；75％)。M.S.(電噴霧)173(M-H)-175(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(Homogeneity)(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
硫脲8c的制備
使用上述步驟，但使用市購可得的氯化環(huán)戊基乙酰，代替氯化叔丁基乙酰，得到硫脲8c。
2-甲氧羰基-4-羥基喹啉衍生物的合成
實(shí)施例3A
2-甲氧羰基-4-羥基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)的合成
步驟A
向2-甲基-3-硝基苯甲醚A1(5.1克；30.33毫摩爾；需要～30分鐘進(jìn)行溶解)在無水乙醇(85毫升)中的溶液內(nèi)，添加10％Pd/C催化劑(500毫克)。使溶液在裝填氫的氣瓶下，在大氣壓力與室溫下氫化19小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過Celite墊片過濾，沖洗，并蒸發(fā)至干燥，得到2-甲基-3-甲氧基苯胺A2，為深紫色油(4.1克；29.81毫摩爾；98％產(chǎn)率)。
MS137(MH)+。在220nm反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
步驟B
向2-甲基-3-甲氧基苯胺A2(3.95克；28.79毫摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液中，滴加乙炔二甲酸二甲酯A3(3.6毫升；29.28毫摩爾)(反應(yīng)為放熱的)。在溫和回流下加熱混合物5小時(shí)，在真空中冷卻并濃縮。在二氧化硅快速柱色譜上，使用己烷∶EtOAc(95∶5)純化粗制品，對(duì)純流分進(jìn)行蒸發(fā)后，得到產(chǎn)物A4(6.5毫克；23.27毫摩爾；產(chǎn)率81％)。在220nm反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)95％。
步驟C
將該二酯A4(6.5克；23.37毫摩爾)溶解在二苯醚(12毫升)中，然后將反應(yīng)混合物置于預(yù)加熱的溫度為350-400℃的沙浴中。一旦反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到240℃(在230-240℃時(shí)產(chǎn)生甲醇)，開始計(jì)時(shí)6分鐘，然后移去沙浴(溫度終點(diǎn)262℃)，使反應(yīng)冷卻至室溫。將冷卻時(shí)形成固體用醚進(jìn)行稀釋、過濾，得到黃褐色固體(3.48克粗制品)。將粗制物質(zhì)在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，先使用己烷∶EtOAc5∶5以去除雜質(zhì)，接著使用2∶8，然后是100％EtOAc以完成產(chǎn)物的洗脫，得到A5，蒸發(fā)后為淡黃色固體(2.1克，37％產(chǎn)率)。
MS(M+H)+；246，與(M-H)-；248.1。在220nm反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
實(shí)施例3B
2-甲氧羰基-8-溴基-4-羥基-7-甲氧基喹啉(B6)的合成
步驟A
使2-氨基-3-硝基酚B1(5克；32.4毫摩爾)溶于H2O(29.5毫升)與1，4-二噁烷(14.7毫升)中。將混合物加熱回流，并在20分鐘的期間內(nèi)逐滴添加氫溴酸(48％；16.7毫升；147毫摩爾)。在添加完成時(shí)，繼續(xù)回流15分鐘。使反應(yīng)物冷卻至0℃(冰浴)，并在30分鐘的期間內(nèi)添加在H2O(20毫升)中的亞硝酸鈉(2.23克；32.3毫摩爾)。在0℃下持續(xù)攪拌15分鐘，然后將混合物轉(zhuǎn)移至有夾套的滴液漏斗(0℃)中，并于0℃下，逐滴添加至Cu(I)Br(5.34克；37.2毫摩爾)在H2O(29.5毫升)與HBr(48％；16.7毫升；147毫摩爾)中的經(jīng)攪拌混合物內(nèi)。將反應(yīng)物于0℃下攪拌15分鐘，溫?zé)嶂?0℃，再攪拌15分鐘，冷卻至室溫，并放置攪拌過夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并以醚(3×150毫升)萃取。將有機(jī)層合并，以鹽水洗滌(1×)，脫水干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，得到粗產(chǎn)物(7.99克)，為紅褐色油。將粗制物質(zhì)使用快速柱色譜純化(1∶25超純硅膠，230-400目，40-60毫米，60埃；CH2Cl2作為溶劑)，得到純2-溴基-3-硝基酚B2(45％；3.16克)，為橙褐色固體。MS 217.8(MH)-.在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性97％。
步驟B
使硝基酚起始物質(zhì)B2(3.1克；14.2毫摩爾)溶于DMF(20毫升)中，并向此溶液中，添加經(jīng)磨碎的碳酸銫(5.58克；17.1毫摩爾)，然后添加Mel(2.6毫升；42.5毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌過夜。使DMF蒸發(fā)，使殘留物溶解(take up)在醚(1×200毫升)中，以水(1×200毫升)、鹽水(4×100毫升)洗滌，脫水干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到粗制2-溴基-3-硝基苯甲醚B3(94％；3.1克)，為橙色固體。
MS 234(M+2H)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性98％。
步驟C
使2-溴基-3-硝基苯甲醚B3(1.00克；43.1毫摩爾)溶于冰醋酸(11.0毫升)與乙醇(11.0毫升)中。向此溶液中，添加鐵粉(0.98克；17.5毫摩爾)。將混合物于回流下攪拌3.5小時(shí)，并處理。將反應(yīng)混合物以水(35毫升)稀釋，以固體Na2CO3中和，并將產(chǎn)物以CH2Cl2(3×50毫升)萃取。使萃取液脫水干燥(Na2SO4)、過濾及在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物2-溴基-3甲氧基苯胺B4(91％；0.79克)，為淡黃色油。
MS 201.8(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性95％。
步驟D
向2-溴基-3-甲氧基苯胺B4(0.79克；3.9毫摩爾)在MeOH(7.6毫升)中的溶液內(nèi)，在0℃下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯A3(0.53毫升；4.3毫摩爾)(注意反應(yīng)為放熱反應(yīng))。將溶液于回流下加熱過夜，并處理。使MeOH蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于高真空下干燥，得到紅色膠質(zhì)，通過快速柱色譜進(jìn)行純化(1∶30超純硅膠，230-400目，40-60毫米，60埃；4∶1己烷/EtOAc)，得到加合物B5(86％；1.16克)，為淡黃色固體。
MS 344.0(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性72％。
步驟E
在約440℃(外部溫度)下的預(yù)熱沙浴中，放置在二苯基醚(3.6毫升)中的二酯加合物B5(1.1克；3.16毫摩爾)。將反應(yīng)物于230℃-245℃(內(nèi)部溫度；MeOH在約215℃下開始放出)攪拌7分鐘，然后冷卻至室溫。溶液冷卻時(shí)，產(chǎn)物從反應(yīng)混合物析出結(jié)晶。將所形成的褐色固體過濾，以醚洗滌，并于高真空下干燥，得到粗制溴基喹啉B6產(chǎn)物(74％；0.74克)，為褐色固體。NMR顯示此產(chǎn)物為約1∶1互變異構(gòu)體的混合物。
NMR(DMSO；400MHz)ok(互變異構(gòu)體的1∶1混合物)；
MS 311.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性96％。
實(shí)施例3C
2-甲氧羰基-8-氯基-4-羥基-7-甲氧基喹啉(C6)的合成
步驟A
將2-氨基-3-硝基酚B1(5克；32.4毫摩爾)溶解于濃HCl(75毫升)和1，4-二噁烷(14.7毫升)中。將混合物加熱至70℃，直至大多數(shù)的固體用于溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃(冰浴)，并在3小時(shí)的期間內(nèi)向棕色溶液中添加在水(5.4毫升)中的亞硝酸鈉(2.23克；32.3毫摩爾)。在添加過程中，將溫度維持在低于10℃，并在0℃下繼續(xù)攪拌另外的15分鐘。將該重氮中產(chǎn)物在0℃下倒入Cu(l)Cl(3.8克；38.9毫摩爾)在水(18.5毫升)和濃HCl(18.5毫升)中的溶液中。反應(yīng)在0℃下攪拌15分鐘，加熱至60℃，在繼續(xù)攪拌另外的15分鐘。然后使反應(yīng)混合物為室溫，并放置攪拌過夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并以醚(3×150毫升)萃取。將有機(jī)層合并，以鹽水洗滌(1×)，脫水干燥(Na2SO4)、過濾及濃縮，得到粗產(chǎn)物(5.83克)，為紅褐色油。將粗制物質(zhì)使用快速柱色譜純化(1∶25超純硅膠，230-400目，40-60毫米，60埃；3∶1的己烷/EtOAc作為溶劑)，得到純2-氯-3-硝基酚C2(48％；2.7克)，為橙色固體。
MS 171.8(MH)-.在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性96％。
Sandmeyer反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)J.Med.Chem，1982，25(4)，446-451。
步驟B
使硝基酚起始物質(zhì)C2(1.3克；7.49毫摩爾)溶于DMF(10毫升)中，并向此溶液內(nèi)，添加經(jīng)磨碎的碳酸銫(2.92克；8.96毫摩爾)，然后添加Mel(1.4毫升；22.5毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌過夜。使DMF在真空中蒸發(fā)，并使殘留物溶于醚(150毫升)中，以水(150毫升)、鹽水(4×100毫升)洗滌，接著脫水干燥(MgSO4)。過濾有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到粗制2-氯基-3-硝基苯甲醚C3(98％；13.8克)，為橙色固體。
在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性93％。
步驟C
使2-氯基-3-硝基苯甲醚C3(1.38克；7.36毫摩爾)溶于冰醋酸(19毫升)/乙醇(19毫升)的混合物中。向此溶液中，添加鐵粉(1.64克；29.4毫摩爾)。將混合物于回流下攪拌3.5小時(shí)，并處理。將反應(yīng)混合物以水(70毫升)稀釋，以固體Na2CO3中和，并將產(chǎn)物以CH2Cl2(3×150毫升)萃取。將萃取液合并，且以飽和鹽水洗滌，然后脫水干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物2-氯基-3-甲氧基苯胺C4(100％；1.2克)，為黃色油。將此物質(zhì)以本身使用于下述步驟。
MS 157.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性86％。
步驟D
向2-氯基-3-甲氧基苯胺C4(1.2克；7.61毫摩爾)在MeOH(15毫升)中的溶液內(nèi)，在0℃下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯A3(1.0毫升；8.4毫摩爾)(注意反應(yīng)為放熱反應(yīng))。將溶液于回流下加熱過夜，并處置。使MeOH蒸發(fā)，并使粗產(chǎn)物于高真空下干燥，得到紅色膠質(zhì)，通過快速柱色譜進(jìn)行純化(1∶30超純硅膠，230-400目，40-60毫米，60埃；4∶1己烷/EtOAc)，得到加合物C5(74％；1.68克)，為淡黃色固體。
MS 300(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性90％。
步驟E
在約440℃(外部溫度)下的預(yù)熱沙浴中，放置在二苯基醚(6.3毫升)中的二酯加合物C5(1.68克；5.6毫摩爾)。將反應(yīng)物于230℃-245℃(內(nèi)部溫度；MeOH在約215℃下開始放出)攪拌7分鐘，然后冷卻至室溫。溶液冷卻時(shí)，產(chǎn)物從反應(yīng)混合物析出結(jié)晶。將所形成的褐色固體過濾，以醚洗滌，并于高真空下干燥，得到喹啉C6(83％；1.25克)，為米色固體。NMR顯示此產(chǎn)物為約1∶1互變異構(gòu)體的混合物(酮/苯酚形式)。
NMR(DMSO；400MHz)ok(互變異構(gòu)體的1∶1混合物)；
MS 267.9(MH)+；在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性92％。
實(shí)施例3D
2-甲氧羰基-8-氟-4-羥基-7-甲氧基喹啉(D5)的合成
步驟A
將2-氟-3-甲氧基苯甲酸D1(1.68克；9.87毫摩爾)和DIPEA(2.07毫升，11.85毫摩爾，1.2當(dāng)量)在甲苯(8毫升)與t-BuOH(8毫升)的混合物中的溶液，在經(jīng)活化的4A分子篩上攪拌1小時(shí)，然后添加二苯基磷?；B氮化物(DPPA，2.55毫升，11.85毫摩爾)，并使此混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物過濾，并使濾液在真空中濃縮，使殘留物溶于EtOAc(50毫升)中，以H2O(2×30毫升)與鹽水(1×30毫升)洗滌。使有機(jī)相脫水干燥(MgSO4)、過濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物D2(2.38克，96％)以本身使用于下述步驟中。MS分析顯示Boc基團(tuán)的喪失141.9((M+H)-Boc)+，139.9((M-H)-Boc)-。
步驟B
將化合物D2(2.28克，9.45毫摩爾)以4N HCl/二噁烷溶液(得自Aldrich)(10毫升，40毫摩爾)處理60分鐘，且HPLC分析顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物于真空中濃縮，再溶解(redissolved)于EtOAc中，并以水、飽和NaHCO3(水溶液)及飽和鹽水洗滌。使有機(jī)相脫水干燥(MgSO4)、過濾并濃縮，得到1.18克(88％)D3，為褐色油，其是以本身使用于下述步驟中。
MS141.9(M+H)+，139.9(M-H)-.
步驟C
將苯胺D3(1.18克，8.36毫摩爾)與在甲醇(25毫升)中的乙炔二羧酸二甲酯A3(1.45毫升，10.0毫摩爾)合并。使反應(yīng)物回流2小時(shí)，然后濃縮至干燥。使粗制物質(zhì)通過快速色譜法純化，以9/1(己烷/EtOAc)洗脫，得到Michael加合物D4，為黃色油(1.27克，54％)。
步驟D
使Michael加合物D4溶于溫?zé)岫交?6毫升)中，并置于先前加熱至～350℃的沙浴中。監(jiān)測(cè)反應(yīng)物內(nèi)部溫度，并在～245℃下保持約5分鐘(溶液轉(zhuǎn)變成褐色)。在冷卻至室溫后，很快地從溶液中析出期望的4-羥基喹啉。將褐色固體過濾，并以乙醚洗滌數(shù)次，干燥后，得到喹啉D5，為褐色固體(0.51克，45％)。MS252(M+H)+，249.9(M-H)-。1∶1互變異構(gòu)體的混合物，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.04(s，1H)，11.02(s.1H)，8.0(d，1H)，7.88(d，1H)，7.65(m，1H)，7.39(s，1H)，7.32(m，1H)，6.5(s，1H)，4.0(s，3H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H).
實(shí)施例3E
2-甲氧羰基-6，8-二甲基-4-羥基-7-甲氧基喹啉(E8)的合成
步驟A
使酰胺E1(5.0克，30.63毫摩爾)溶于醋酸(5毫升)與硫酸(10毫升)的混合物中，并冷卻至0℃。逐滴添加硝酸(70％，3毫升)與硫酸(2毫升)的混合物，然后使溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物傾倒在碎冰上，并過濾(在冰已溶解但溶液仍冷時(shí))，產(chǎn)生期望的化合物E2(5.8克，91％)，無需進(jìn)一步純化即可使其進(jìn)行下一反應(yīng)。MS ES+＝209.0，ES-＝206.9.(參考Giumanini，A.G.；Verardo，G.；Polana，M.J.Prak.Chem.1988，181).
步驟B
將化合物E2(5.8克，27.86毫摩爾)以6MHCl溶液(5毫升)在MeOH(10毫升)中的溶液處理，并于回流下加熱48小時(shí)，產(chǎn)生期望的產(chǎn)物E3(4.6克，99％)。RP-HPLC顯示起始物質(zhì)完全消失(Rt(E2)＝2.6分鐘；Rt(E3)＝3.9分鐘)。使混合物濃縮，并無需進(jìn)一步純化即可在后續(xù)反應(yīng)中使用。
步驟C
在0℃，將硫酸(18毫升)添加至苯胺E3(4.20克，25.27毫摩爾)在水(36毫升)中的溶液內(nèi)，接著添加在水(6毫升)中的亞硝酸鈉(2.3克，33.33毫摩爾)。在另一個(gè)燒瓶中放置水(14毫升)與硫酸(1.5毫升)的混合物。使此溶液升溫至回流，接著逐滴添加最初溶液，同時(shí)保持沸騰。添加完成后，持續(xù)沸騰5分鐘，然后將混合物傾倒于冰/碳酸鈉混合物上，同時(shí)在冰浴中冷卻。將產(chǎn)物以EtOAc水溶液萃取，并濃縮，而產(chǎn)生深褐色黏稠液體E4(2.00克，47％)，無需進(jìn)一步純化即可將其用于后續(xù)反應(yīng)中。MS ES-＝210.9。
步驟D
在室溫下，將Mel(1.42毫升，22.74毫摩爾)添加至起始酚E4(1.9克，11.37毫摩爾)與碳酸鉀(2克)在DMF(25毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于50℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。添加EtOAc，并將溶液以水洗滌(3×)，接著將水層以EtOAc萃取。使合并的有機(jī)層脫水干燥、過濾并濃縮，產(chǎn)生期望的甲基醚E5(2.0克，97％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，3.74(s.3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H).
步驟E
將十百分比(10％)的Pd/C(200毫克)添加至硝基起始物質(zhì)E5(2.0克，11.04毫摩爾)在EtOH中的溶液內(nèi)，并在40psi H2氣氛下，置于Parr振蕩器上2小時(shí)。使溶液經(jīng)過硅膠/硅藻土墊片過濾，以MeOH沖洗并濃縮，產(chǎn)生期望的苯胺E6(1.5克，90％)，無需進(jìn)一步純化即可將其用于后續(xù)反應(yīng)中。
步驟F
將苯胺E6(1.9克，12.65毫摩爾)與在甲醇(3毫升)中的乙炔二羧酸二甲酯A3(2.32毫升，18.85毫摩爾)合并。將反應(yīng)物于回流下加熱2小時(shí)，然后濃縮至干燥。使粗制物質(zhì)通過快速色譜法純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到Michael加合物E7，為黃色油(2.8克，76％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.48，(s，br，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.47(d，J＝7.9Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.74(s.3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)2.27(s，3H)，2.24(s，3H).
步驟G
使Michael加合物E7溶于溫?zé)岫交?10毫升)中，并置于先前加熱至～350℃的沙浴中。監(jiān)測(cè)反應(yīng)物內(nèi)部溫度，在～245℃下保持約5分鐘(溶液轉(zhuǎn)變成褐色)，并冷卻至室溫，此時(shí)期望的4-羥基喹啉從溶液沉淀析出。將褐色固體過濾，并以乙醚洗滌數(shù)次，干燥后，得到喹啉E8(1.10克，88％)，為黃褐色固體。1H-NMR(CHCl3，400MHz)8.80，(s，br，1H)，8.06(s，1H)，7.26(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04(s.3H)，3.80(s，3H)，2.45(s，3H)2.39(s，3H).
實(shí)施例3F
2-甲氧羰基-4-羥基-7-甲氧基-6-甲基喹啉(F4)的合成
步驟A
向2-甲基-5-硝基苯甲醚F1(1.54克；9.21毫摩爾)在無水乙醇(15毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加10％Pd/C催化劑(249毫克)。使此懸浮液在裝填氫的氣瓶下，在大氣壓力與室溫下氫化6.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過Millex 0.45微米濾器過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到4-甲基-間-甲氧基苯胺F2(1.22克；8.89毫摩爾；97％產(chǎn)率)。
步驟B
將乙炔二羧酸二甲酯A3(1.1毫升，8.95毫摩爾)逐滴添加至4-甲基-間-甲氧基苯胺F2(1.22克，8.89毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的溶液內(nèi)。注意該反應(yīng)為放熱反應(yīng)。將混合物在溫和回流下加熱4小時(shí)，冷卻，及在真空下濃縮。使粗制物質(zhì)在硅膠上，通過快速柱色譜，使用己烷∶EtOAc(92.5∶7.5)純化，在蒸發(fā)純洗脫份(pure fraction)后，得到二酯加合物F3(1.8克；6.44毫摩爾；73％產(chǎn)率)。
步驟C
使二酯F3(1.8克，6.44毫摩爾)溶于二苯基醚(5毫升)中，并將反應(yīng)混合物置于浴溫350-400℃的預(yù)熱沙浴中。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到內(nèi)部溫度240℃，即開始計(jì)時(shí)五分鐘，然后除去浴槽，并使反應(yīng)物冷卻至室溫過夜。在冷卻時(shí)，形成固體，將其以醚稀釋、過濾并干燥，得到包含幾乎相等比例的兩種區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的褐色固體(0.97克粗制物)。將粗制物質(zhì)以MeOH與EtOAc研制、過濾并干燥，得到甲基喹啉產(chǎn)物F4的正確區(qū)域異構(gòu)體，為黃色固體(245毫克，15％產(chǎn)率)。
在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性90％。
實(shí)施例3G
2-甲氧羰基-4-羥基-[1，3]二噁烯(dioxolo)并[4，5-h]喹啉(G5)的合成
步驟A
向市購可得的2，3-亞甲基二氧基苯甲酸G1(485毫克；2.92毫摩爾)在1，4-二噁烷(8.0毫升)與叔-丁醇(2.5毫升)中的回流溶液內(nèi)，添加TEA(430微升；3.08毫摩爾)與二苯基磷?；B氮化物(DPPA，630微升；2.92毫摩爾)，并回流10小時(shí)。使混合物蒸發(fā)，以氯仿稀釋，以5％檸檬酸(3×)、水、飽和碳酸氫鈉及與鹽水洗滌，脫水干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。于硅膠上進(jìn)行快速柱純化，使用己烷∶EtOAc(75∶25)，得到純Boc-胺基化合物G2(257毫克；37％)。
步驟B
使Boc起始物質(zhì)G2(257毫克；1.08毫摩爾)溶于4M HCl/二噁烷(5.0毫升)中，并于室溫下攪拌1小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，并將殘留物以飽和碳酸氫鈉(數(shù)毫升)與1M NaOH(1毫升)稀釋，以EtOAc萃取(2×)，脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)至干燥，得到粗制2，3-亞甲基二氧基苯胺G3(158毫克；106％)。
步驟C
將乙炔二羧酸二甲酯A3(130微升，1.06毫摩爾)逐滴添加至粗制2，3-亞甲基二氧基苯胺G3(148毫克，1.08毫摩爾)在MeOH(2.5毫升)中的溶液內(nèi)。注意該反應(yīng)為放熱反應(yīng)。將混合物在溫和回流下加熱3小時(shí)，冷卻，及在真空下濃縮。使粗制物質(zhì)在硅膠上，通過快速柱色譜，使用己烷∶EtOAc(9∶1)純化，在蒸發(fā)純洗脫份后，提供二酯加合物G4(185毫克；0.662毫摩爾；61％產(chǎn)率)。
步驟D
使二酯G4(180毫克，0.645毫摩爾)溶于二苯基醚(2.5毫升)中，并將反應(yīng)混合物置于浴溫350-400℃的預(yù)熱沙浴中。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到內(nèi)部溫度250℃(在220-230℃時(shí)觀察到MeOH放出)，即開始計(jì)時(shí)六分鐘，然后除去浴槽(溫度終點(diǎn)262℃)，并使反應(yīng)物冷卻至室溫。在冷卻時(shí)，形成固體，將其以醚稀釋、過濾并干燥，得到粗二氧喹啉G5(125毫克；78％)。不必純化即可將該物質(zhì)用于下述反應(yīng)中。
MS(M+H)+；246，和(M-H)-；248.1。
在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性88％。
實(shí)施例3H
2-甲氧羰基-4-羥基-8，9-二氫-氟[2，3-h]喹啉(H7)的合成
步驟A
在氮的氣氛下，將三乙胺(5.0毫升，35.6毫摩爾)加入到包含胺H1(2.0毫升，17.8毫摩爾)和二氯甲烷(100毫升)的燒瓶中。在冰浴中冷卻內(nèi)容物，并滴加三甲基乙酰氯(3.3毫升，26.7毫摩爾)。將反應(yīng)物緩慢升溫至室溫，并在該溫度下攪拌14小時(shí)。以飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)淬滅，并以EtOAc萃取。使合并的有機(jī)層脫水干燥、過濾并濃縮，然后使用快速柱色譜(4∶1至1∶1的己烷∶EtOAc)，而產(chǎn)生期望的產(chǎn)物H2，為灰白色固體(3.7克，97％產(chǎn)率)。
步驟B
在0℃與氬氣下，將n-BuLi(15.9毫升，1.6M，25.5毫摩爾)逐滴添加至經(jīng)火焰干燥燒瓶?jī)?nèi)，該燒瓶包含起始酰胺H2(1.6克，7.72毫摩爾)在THF中的溶液。當(dāng)添加n-BuLi時(shí)，溶液轉(zhuǎn)變成微黃色/橙色。使溶液慢慢溫?zé)嶂潦覝?，并攪?4小時(shí)。使溶液再一次冷卻至0℃，并逐滴添加環(huán)氧乙烷(0.46毫升，9.26毫摩爾)。使溶液慢慢溫?zé)嶂?3℃，以飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)淬滅，以EtOAc萃取，脫水干燥、過濾并濃縮，然后使用快速柱色譜(4∶1至1∶1的己烷∶醋酸乙酯)，獲得期望的產(chǎn)物H3(1.94克，5.01毫摩爾，65％產(chǎn)率)，在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
步驟C
將BBr3溶液(26毫升，1.0M，26.0毫摩爾)于0℃下逐滴添加至在CH2Cl2中的甲基醚H3內(nèi)。使溶液慢慢溫?zé)嶂?3℃，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。以1MNaOH溶液使反應(yīng)淬滅，以EtOAc和CH2Cl2萃取，得到了希望的產(chǎn)物H4和一些未結(jié)晶二醇的混合物。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
步驟D
在23℃下，向胺H4(0.27克，1.22毫摩爾)在MeOH(4.0毫升)中的溶液中，加入HCl(4.0毫升，6.0M)。然后將反應(yīng)加熱至回流48小時(shí)，加入NaHCO3(飽和水溶液)，并用EtOAc萃取。使合并的有機(jī)層脫水干燥、過濾并濃縮，得到期望的苯胺H5，其具有足夠的純度用于下述轉(zhuǎn)化。
步驟E
在室溫下，將乙炔二羧酸二甲酯A3(0.16毫升，1.33毫摩爾)添加至苯胺H5(0.18克，1.33毫摩爾)在MeOH(3.0毫升)的溶液中。在回流下加熱該溶液3小時(shí)，冷卻至室溫，在添加飽和NaCl溶液。用EtOAc(3×)萃取混合物，使合并的有機(jī)層干燥、過濾并濃縮，然后使用快速柱色譜進(jìn)行純化(9∶1至1∶1的己烷∶醋酸乙酯)，得到期望的烯烴H6(0.29克，78％)。
步驟F
使燒瓶下降至經(jīng)預(yù)熱沙浴(350℃)中，該燒瓶含有在二苯基醚(2.0毫升)中的起始烯烴H6(0.29克，1.04毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)物內(nèi)部溫度達(dá)到225℃時(shí)，將燒瓶加熱6-7分鐘，在這段時(shí)間內(nèi)，內(nèi)部溫度上升至240℃。然后，將反應(yīng)混合物移離沙浴，并使其慢慢冷卻至室溫。在靜置時(shí)形成沉淀物。添加乙醚，并過濾溶液，及以另外的乙醚沖洗，而產(chǎn)生淡褐色固體H7(0.20克，77％)。MS 246.0(MH)+。
實(shí)施例3J
2-甲氧羰基-4-羥基-8-甲基硫基喹啉(J3)的合成
步驟A
將乙炔二羧酸二甲酯A3(5.21毫升，35.91毫摩爾)逐滴添加至2-甲基巰基苯胺J1(5.0克，35.91毫摩爾)在MeOH(100毫升)中的溶液內(nèi)。注意該反應(yīng)為放熱反應(yīng)。將混合物于溫和回流下加熱2小時(shí)，冷卻，及在真空下濃縮。使粗制物質(zhì)由快速柱色譜，使用己烷∶EtOAc(90∶10)純化，于蒸發(fā)純洗脫份后，得到二酯加合物J2(10.53克；37.43毫摩爾；99％產(chǎn)率)。
在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性85％。
步驟B
使二酯J2(10.53克，37.43毫摩爾)溶于二苯基醚(35毫升)中，并將反應(yīng)混合物置于浴溫350-400℃的預(yù)熱沙浴中。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到內(nèi)部溫度245℃，即開始計(jì)時(shí)六分鐘，然后除去浴槽，并使反應(yīng)物冷卻至室溫。形成沉淀物，使其懸浮于醚中，過濾，并再一次以醚洗滌，得到C8-SMe喹啉產(chǎn)物J3(6.15克；66％)。MS(M+H)+；250，在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
實(shí)施例3K
7-叔-丁氧基-2-甲氧羰基-4-羥基-8-甲基喹啉(K6)的合成
步驟1
向2-甲基-3-硝基酚K1(1.1克；7.18毫摩爾)在THF(13毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)己烷(27毫升；溶液被保持著)。添加三氯乙酰亞胺酸叔丁酯(tert-butyl trichloroacetimidate)K2(5.36毫升；28.73毫摩爾)，然后是催化量的三氟化硼醚化物(143.8微升；1.14毫摩爾)，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)是不完全(通過分析HPLC)，并添加額外量的三氯乙酰亞胺酸叔丁酯(1.4毫升；7.51毫摩爾)(反應(yīng)仍存在于溶液中)。在室溫下攪拌5小時(shí)后，反應(yīng)完成。添加固態(tài)碳酸氫鈉，并將混合物過濾，用二氯甲烷沖洗，蒸發(fā)至干燥，得到白色固體。用二氯甲烷研磨該固體，將白色固體過濾并丟棄(＝三氯乙酰亞胺)。濃縮濾液，并使用快速柱色譜進(jìn)行純化(己烷∶EtOAc為9∶1)，得到純的2-甲基-3-叔丁氧基硝基苯K3(1.17克；78％)。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性96％。
步驟2
向2-甲基-3-叔丁氧基硝基苯K3(1.31克；6.26毫摩爾)在無水乙醇(30毫升)中的溶液中，加入10％Pd/C催化劑(130毫升)。使溶液在裝填氫的氣瓶下，在大氣壓力與室溫下氫化63小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過Celite墊片過濾，用無水乙醇沖洗，蒸發(fā)至干燥，得到2-甲基-3-叔丁氧基苯胺K4(1.1克；6.14毫摩爾；98％產(chǎn)率)。M.S.180(M+H)+。在220nm反相HPLC(TFA)同質(zhì)性96％。
步驟3
向2-甲基-3-叔丁氧基苯胺K4(1.07克，5.97毫摩爾)在MeOH(14毫升)中的溶液中，逐滴加入乙炔二羧酸二甲酯A3(749微升，5.97毫摩爾)。在溫和回流下加熱混合物2小時(shí)，冷卻并在真空下濃縮。將粗制品用快速柱色譜，以己烷∶EtOAc(95∶5)進(jìn)行純化，蒸發(fā)純洗脫份后，得到二酯加合物(1.13克；3.52毫摩爾；59％產(chǎn)率)。M.S.320.0(M-H)-322.1(M+H)+。在220nm反相HPLC(TFA)同質(zhì)性92％。
步驟4
使二酯K5(1.13克，3.52毫摩爾)溶于二苯基醚(3.0毫升)中，并將反應(yīng)混合物置于浴溫400-440℃的預(yù)熱沙浴中。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到內(nèi)部溫度230℃(在220℃下觀察MeOH放出)，即開始計(jì)時(shí)六分鐘，然后除去浴槽(溫度終點(diǎn)242℃)，并使反應(yīng)物冷卻至室溫。在冷卻時(shí)，沒有形成固體，因此，使粗制混合物以己烷∶EtOAc(8∶2以除去二苯基醚，接著4∶6以完成產(chǎn)物的洗脫)進(jìn)行快速純化，得到C7-O-第三-Bu，C8-Me喹啉K6，為米黃色固體(838毫克；82％)。MS 288.0(M-H)-290.0(M+H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
此喹啉部分是用于合成表1的化合物1032與1033。為合成表1的化合物1034、1035、1057及1058，可使用喹啉K6。C7-叔丁基-醚基向羥基的轉(zhuǎn)化，使用在二氯甲烷中有50％TFA的溶液，在0℃下處理最終化合物30分鐘，然后在室溫下處理30分鐘，蒸發(fā)至干燥，以水稀釋，并凍干而完成。
實(shí)施例3L
2-甲氧羰基-4-羥基-8-甲氧基喹啉(L3)的合成
步驟A
將乙炔二羧酸二甲酯A3(5.5毫升，44.74毫摩爾)逐滴添加至鄰-甲氧基苯胺L1(5.0毫升，44.33毫摩爾)在MeOH(100毫升)中的溶液內(nèi)。注意該反應(yīng)為放熱反應(yīng)。將混合物于溫和回流下加熱5小時(shí)，冷卻并在真空下濃縮。使粗制物質(zhì)使用快速柱色譜，以己烷∶EtOAc(95∶5至90∶10)純化，在蒸發(fā)純洗脫份后，得到二酯加合物L(fēng)2(10克；37.70毫摩爾；85％產(chǎn)率)。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性82％。
步驟B
使二酯L2(10克，37.70毫摩爾)溶于二苯基醚(15毫升)中，并將反應(yīng)混合物置于浴溫350-400℃的預(yù)熱沙浴中。一旦反應(yīng)混合物達(dá)到內(nèi)部溫度240℃，即開始計(jì)時(shí)六分鐘，然后除去浴槽，并使反應(yīng)物冷卻至室溫。在冷卻時(shí)，沒有固體形成，因此，使粗制混合物以己烷∶EtOAc(6∶4至5∶5以除去不純物，接著2∶8以完全洗脫)進(jìn)行快速柱純化，得到C8-OMe喹啉產(chǎn)物L(fēng)3(4.56克；52％)。MS(M-H)-；231.9，在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
實(shí)施例4
二肽的制備
二肽1的合成
將Boc-羥脯胺酸P2(50.0克，216毫摩爾)、乙烯基-ACCA甲基酯P1(42.25克，238毫摩爾，1.1當(dāng)量)、TBTU(76.36克，238毫摩爾，1.1當(dāng)量)及DIPEA(113毫升，649毫摩爾，3當(dāng)量)在DMF(800毫升)中的混合物，于室溫與氮?dú)夥障聰嚢琛Ｔ?.5小時(shí)后，使溶劑蒸發(fā)，并將殘留物以EtOAc萃取。將萃取液以鹽酸(10％)、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。然后使有機(jī)相以硫酸鎂脫水干燥、過濾并蒸發(fā)，得到油。在高真空下干燥過夜后，獲得二肽1，為黃色泡沫物(72.0克，94％，由HPLC的純度＞95％)。
二肽3的制備
使二肽1(72.0克，203毫摩爾)、三苯膦(63.94克，243.8毫摩爾，1.2當(dāng)量)及4-硝基苯甲酸(41.08克，245.8毫摩爾，1.2當(dāng)量)溶于無水THF(1.4升)中。于氮?dú)夥障拢箶嚢璧娜芤豪鋮s至0℃。然后在45分鐘的期間內(nèi)，逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(38.4毫升，244毫摩爾，1.2當(dāng)量)，并使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，使溶劑蒸發(fā)。將殘留物分為四部分。使其每一個(gè)于微細(xì)硅膠(10-40微米目，柱直徑12厘米，柱長(zhǎng)度16厘米)上，使用色譜法，使用2∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc至純EtOAc的梯度液進(jìn)行純化。按照這樣，在使溶劑蒸發(fā)，且使殘留物在高真空與70℃下干燥1小時(shí)后，獲得Boc-二肽酯2(108.1克，定量)，其為無定形白色固體。將4N氯化氫在二噁烷中的溶液，添加至Boc-二肽酯2(108克，243毫摩爾)中，得到無色溶液。將該溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，并將殘留物于高真空下放置3小時(shí)，得到化合物3的鹽酸鹽，其為無定形固體。將固體以本身使用。
實(shí)施例5
三肽的制備
三肽6a的合成
使氨基甲酸酯4b(6.15克，22.5毫摩爾)與TBTU(7.72克，24.7毫摩爾)懸浮于DCM中，并迅速攪拌該懸浮液。在室溫下，添加DIPEA(3.92毫升，22.5毫摩爾)，且在10分鐘后，反應(yīng)物幾乎為均勻的。然后，將二肽3(10.39克，23.6毫摩爾)在無水DCM(100毫升)中的溶液，該溶液中含有DIPEA(4.11毫升，23.62毫摩爾)，倒入反應(yīng)物中。將所形成的黃色溶液攪拌14小時(shí)。接著使溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色漿液，將其以EtOAc(300+150毫升)萃取，并以0.05N HCl(2×200毫升)、飽和Na2CO3(300毫升)及鹽水(150毫升)洗滌。使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥并蒸發(fā)，得到三肽6a，為淡黃色泡沫物(15.68克，定量)。
三肽7a的合成
使三肽6a(15.68克)溶于THF(200毫升)中，并添加水(30毫升)。使所形成的溶液冷卻至0℃，在3分鐘的期間內(nèi)一邊激烈攪拌一邊添加氫氧化鋰單水合物(1.18克，28.12毫摩爾)的溶液。3小時(shí)后，在0℃下，以1N HCl使過量堿中和(最后pH約6)，并使THF蒸發(fā)，制成水性懸浮液(黃色膠)。將混合物以EtOAc(2×200毫升)萃取，并以飽和NaHCO3(2×300毫升)洗滌。使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥并蒸發(fā)，而產(chǎn)生淡黃色泡沫物。使泡沫物在硅膠上使用EtOAc作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜法，得到7a，為白色無定形固體(9.77克，91％)。
三肽6b的合成
使環(huán)戊基脲-Tbg5(2.21克，9.10毫摩爾)與TBTU(3.12克，10.0毫摩爾)溶解/懸浮于無水二氯甲烷(40毫升)中，并添加DIPEA(1當(dāng)量)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度及氮?dú)夥障聰嚢?，直到溶液變成幾乎均勻?yàn)橹?約10分鐘)。然后，將P1-P2二肽(4.20克，9.56毫摩爾)在無水二氯甲烷(35毫升，含有1當(dāng)量DIPEA)中的溶液，添加至反應(yīng)中，并通過添加DIPEA(約1.5毫升)賦與反應(yīng)堿性后，將所形成的黃色溶液攪拌14小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色漿液，使其以醋酸乙酯(150+50毫升)萃取，并以0.1N HCl(150毫升)、水(100毫升，以鹽水使乳化液破碎)、飽和Na2CO3(150毫升)及鹽水(100毫升)洗滌。接著使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)成淡黃色固體6b(6.21克，HPLC純度95％)。
三肽7b的合成
使上述制成的粗制pNBz酯6b溶于THF(90毫升)中，并添加甲醇(40毫升)。然后在10分鐘的期間內(nèi)，在激烈攪拌下添加1.0N氫氧化鈉溶液(12.0毫升；12.0毫摩爾)(滴液漏斗)，且使水解作用于環(huán)境溫度下進(jìn)行。2小時(shí)后，通過小心添加1N HCl(約1.5毫升，逐滴添加直到黃色褪色；最后pH約6)使過量堿中和。使有機(jī)溶劑蒸發(fā)，并將含水殘留物以醋酸乙酯(150+50毫升)萃取，并以飽和碳酸氫鈉(3×150毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)成淡黃色無定形固體，使其于高真空下干燥，獲得7b(4.11克，由P3-脲得到87％，HPLC純度93％)。
對(duì)溴苯磺酸酯衍生物7aBra的合成
向三肽(10克；20.85毫摩爾)、溴苯磺酰氯化物(11.19克；43.79毫摩爾)及二甲胺基吡啶(254毫克；2.09毫摩爾)溶于二氯甲烷(75毫升)中的經(jīng)冷卻溶液(0℃)內(nèi)，逐滴添加三乙胺(10.2毫升；72.98毫摩爾)。將黃色溶液于0℃下攪拌1小時(shí)，然后使其慢慢溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪?0小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮至干燥，以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)至干燥，獲得粗產(chǎn)物。使粗制物質(zhì)通過快速柱色譜，使用己烷∶EtOAc為60∶40至50∶50進(jìn)行純化，提供純產(chǎn)物7aBrs，為白色泡沫物(11.66克；80％)。
M.S.698(M+H)+；700.2(MH+2)+。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性99％。
實(shí)施例6
喹啉基團(tuán)引入三肽中
通過替換對(duì)溴苯磺酸酯合成中間物10a
使對(duì)溴苯磺酸酯7aBrs(0.5克；0.71毫摩爾)、溴基喹啉B6(234毫克；0.75毫摩爾)及磨碎的碳酸銫(56毫克；0.78毫摩爾)，全部溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(7.6毫升)中，并將溶液加熱至70℃，且攪拌7小時(shí)。使溶液隨后冷卻至室溫，并處理。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc中，以H2O(1×)、NaHCO3(飽和；2×)、鹽水(5×)洗滌，脫水干燥，過濾并濃縮，而得粗產(chǎn)物(0.565克)，為灰白色固體。通過快速柱色譜純化(1∶30硅膠；7∶3EtOAc/己烷)，獲得純產(chǎn)物10a(77％；0.429克)，為白色固體。MS 775.2(M+2H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性96％。
通過Mitsunobu反應(yīng)合成中間物10b
向已溶于THF(30毫升)中的三肽7a(1.55克；3.23毫摩爾)內(nèi)，添加羥基喹啉A5(1.08克；4.37毫摩爾)，然后添加在THF(13毫升；6.46毫摩爾)中的0.5m三苯膦硅烷基酯(triphenylphosphine silyl ester)。向黃色懸浮液中，逐滴添加DIAD試劑(1.27毫升；6.46毫摩爾)，并在室溫下攪拌2小時(shí)，通過逐滴添加1M TBAF/THF溶液(11.3毫升；11.31毫摩爾)進(jìn)行處理，并于室溫下攪拌過夜。通過分析HPLC，顯示所形成氧化膦副產(chǎn)物的分裂(成為水溶性的基團(tuán))已完成。將反應(yīng)物以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液(2×)、水(2×)、冷1N NaOH(2×；除去過量喹啉)、水(2×)及鹽水(1×)洗滌，脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，獲得米黃色固體。使粗制物質(zhì)以己烷∶EtOAc(8∶2)進(jìn)行快速柱純化，獲得產(chǎn)物10b，為乳白色固體(1.92克；84％)。M.S.707.4(M-H)-709.4(M+H)+。在220nm的HPLC(TFA)的同質(zhì)性94％。
實(shí)施例7
化合物1007的合成
化合物1007
步驟1酯10b的選擇性單水解作用
使在5毫升1∶1THF-MeOH的混合物中的三肽10b(149毫克，0.210毫摩爾)冷卻至0℃，以供添加1N NaOH水溶液(0.24毫升，0.240毫摩爾)。將所形成的溶液于0℃下攪拌15分鐘，在室溫下1.5小時(shí)，并通過分析HPLC發(fā)現(xiàn)不完全。添加額外的1N NaOH(0.05毫升，0.05毫摩爾)，并將反應(yīng)物再攪拌一小時(shí)。以1M HCl使混合物淬滅，蒸發(fā)至幾乎干燥，以水稀釋，冷凍，并凍干，得到酸11b(粗制物質(zhì)用于下一步驟；假定為0.210毫摩爾)。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)89％。
步驟2重氮基酮12b的合成
使鈉鹽11b(假定為0.210毫摩爾)溶于THF(5毫升)中，添加三乙胺(75微升；0.538毫摩爾)，并使溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸異丁酯(45微升；0.346毫摩爾)，并于0℃下，將白色懸浮液攪拌1小時(shí)，然后添加重氮甲烷溶液(在乙醚中1M；1毫升；0.999毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)，并蒸發(fā)，得到濃稠懸浮液。使此懸浮液溶于EtOAc中，以飽和NaHCO3(2×)、鹽水(1×)洗滌，脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，而得粗制重氮基酮產(chǎn)物12b(145毫克，95％)。
M.S.(電噴霧)717.4(M-H)-719.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)85％。
步驟3溴基酮13b的合成
在0℃下，向重氮基酮12b(145毫克，0.201毫摩爾)在THF(4毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加HBr溶液(48％水溶液，0.1毫升)，并將混合物攪拌1.25小時(shí)。以飽和NaHCO3溶液使混合物淬滅，然后使THF蒸發(fā)。將殘留物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3溶液(2×)、鹽水(1×)洗滌，脫水干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)，得到粗制溴基酮13b(139毫克，89％)。
M.S.(電噴霧)773.3(MH+2)+771.3(M+H)+769(M-H)-。
步驟4噻唑基三肽14b的合成
使α-溴基酮13b(49毫克，0.0635毫摩爾)與N-新戊基硫脲8a(12毫克；0.0688毫摩爾)溶于異丙醇(3毫升)中，并將黃色溶液在75℃下加熱1小時(shí)。使溶液冷卻至室溫，并蒸發(fā)至干燥。將此粗制物質(zhì)14b使用于下一步驟(假定為0.0635毫摩爾)。
M.S.(電噴霧)845.5(M-H)-847.5(M+H)+。
反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)69％(包含16％起始硫脲)。
步驟5酯14b的水解作用
化合物1007
向甲酯14b(53毫克，0.0626毫摩爾)在3.5毫升THF∶H2O(2.5∶1)混合物中的溶液內(nèi)，添加固體LiOH-單水合物(27毫克，0.643毫摩爾)。需要0.5毫升MeOH以獲得均勻溶液。將所形成的反應(yīng)物于室溫下攪拌過夜。以醋酸使有機(jī)溶液淬滅，并濃縮，提供灰白色懸浮液。使粗制物質(zhì)通過預(yù)備HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ，50×20毫米ID S-5微米，120A；λ＝220nm)，使用線性梯度與0.06％TFA CH3CN/H2O純化。將純洗脫份合并，濃縮，并凍干，得到產(chǎn)物1007，為TF鹽(21毫克；40％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的約85∶15混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.31(brs，1H)，8.56(s，1H)，8.20-8.08(m，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.70-4.61(m，1H)，4.48-4.33(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.04-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.49(m，1H)，2.40(brs，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.80-1.22(m，10H)，1.04(m，9H)，0.97(s，9H).
M.S.(電噴霧)831.5(M-H)-833.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
實(shí)施例8
化合物5005的合成
化合物5005
步驟1
向?qū)︿灞交撬狨?b Brs(1.89克，2.71毫摩爾)與喹啉F4(670毫克，2.71毫摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(26毫升)中的溶液內(nèi)，于環(huán)境溫度下，添加碳酸銫(971毫克，2.98毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于70℃下加熱12小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，并以EtOAc(100毫升)稀釋，以水(2×50毫升)、含有1MNaOH(1/5體積)的飽和NaHCO3溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，過濾并濃縮，而得粗產(chǎn)物，為黃色油。使其在硅膠柱(250-400目)上，通過快速色譜法純化，以EtOAc/己烷(13∶7)洗脫，而得1.27克淡黃色固體(被20％起始喹啉污染)。使固體溶于THF(15毫升)中，并將此懸浮液于室溫下，以CH2N2(5毫升)處理12小時(shí)，然后濃縮。使殘留物于硅膠柱(250-400目)上，通過快速色譜法純化，以EtOAc/CHCl3(12∶6)洗脫，而得0.9克純10c，為淡黃色泡沫物(48％)。
步驟2.
由10c的2-甲氧羰基向13c的2-(1-氧-2-溴基)乙基的轉(zhuǎn)化，是使用實(shí)施例7步驟1、2及3中所述的反應(yīng)順序進(jìn)行。
步驟3
與硫脲衍生物的反應(yīng)，及最后的水解
向13c(50毫克，0.065毫摩爾)在異丙醇(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加異丙基硫脲8g(10毫克，0.085毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于70℃下攪拌45分鐘。HPLC顯示起始物質(zhì)完全消失。冷卻至環(huán)境溫度，并以THF(2毫升)與1.0N氫氧化鈉溶液(0.325毫升)稀釋。于環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)，使反應(yīng)混合物濃縮至干燥。使殘留物溶于DMSO(2毫升)中，并將溶液注入Combi-PrepHPLC柱上。收集純洗脫份，并凍干，而產(chǎn)生26.1毫克化合物5005，為無定形黃色固體(三氟醋酸鹽)(50％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60與8.82(兩個(gè)s，1H)，8.01-8.11(m，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72與7.75(兩個(gè)s，1H)，5.90-6.03(m，1H)，5.80-5.90(d，J＝16Hz，1H)，5.62-5.79(m，2H)，5.15-5.26(m，1H)，4.96-5.13(m，1H)，4.44-4.61(m，2H)，4.16-4.23(m，2H)，4.08-4.13(m，2H)，3.98-4.01(兩個(gè)s，6H)，3.27-3.38(m，1H)，2.53-2.70(m，1H)，2.32與2.36(兩個(gè)s，3H)，1.96-2.09(q，J＝9Hz，17Hz，1H)，1.31-1.67(m，7H)，1.23-1.30(m，7H)，1.02-1.13(m，1H)，0.87與0.94(兩個(gè)s，9H).
實(shí)施例9
化合物4004的合成
化合物4004
步驟1
向?qū)︿灞交撬狨?a Brs(0.14克，0.20毫摩爾)與F4(0.06克，0.24毫摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4毫升)中的溶液內(nèi)，添加碳酸銫(0.08克，0.26毫摩爾)。將混合物加熱至70℃，并攪拌7小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，倒入EtOAc(30毫升)中，以H2O(2×50毫升)、飽和NaHCO3(2×50毫升)及鹽水(3×50毫升)洗滌。使有機(jī)相脫水干燥，過濾，并濃縮成黃色油。使此物質(zhì)于硅膠柱(250-400目)上，通過快速色譜法純化，以EtOAc/己烷(2∶8)洗脫，而得56毫克(40％產(chǎn)率)產(chǎn)物10d，為淡黃色半固體。
步驟2
由10d的2-甲氧羰基向13d的2-(1-氧-2-溴基)乙基的轉(zhuǎn)化，是使用實(shí)施例7步驟1、2及3中所述的反應(yīng)順序進(jìn)行。
步驟3
與硫脲衍生物的反應(yīng)，及最后的水解
化合物4004
向溴基酮13d(34毫克，0.045毫摩爾)在異丙醇(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)戊基硫脲8d(8.4毫克，0.06毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于70℃下攪拌45分鐘，然后濃縮至干燥，并使殘留物溶于THF(1.5毫升)與甲醇(0.3毫升)的混合物中。將水(0.45毫升)慢慢添加至此溶液中，并攪拌，接著添加LiOH(10.3毫克，0.24毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。HPLC顯示反應(yīng)已進(jìn)行至完成。使反應(yīng)混合物濃縮，使殘留物溶于DMSO中，并將溶液注入Combi-prep HPLC柱上。收集純洗脫份，并凍干，而產(chǎn)生16.5毫克(42％產(chǎn)率)化合物4004，為無定形白色固體(三氟醋酸鹽)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物；8∶2)δ8.59與8.71(2s，1H)，8.13(m，2H)，7.83-7.69(m，2H)，7.1(d，J＝8.2Hz，0.8H)，6.46(d，J＝8.2Hz，0.2H)，5.76-5.67(m，2H)，5.21與5.17(2s，1H)，5.05(d，J＝11Hz，1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.25(br.s，1H)，4.04-3.99(m，5H)，2.66-2.53(m，1H)，2.34(s，4H)，2.07-1.98(m，3H)，1.76-1.25(m，16H)，0.95與0.87(2s，9H)。
實(shí)施例10
二酞的制備
二酞3的合成
向?qū)︿灞交撬狨?Brs(4.2克，7.32毫摩爾)與喹啉A5(1.45克，5.86毫摩爾)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)中的溶液內(nèi)，添加碳酸銫(3.1克，9.5毫摩爾)。將混合物加熱至70℃，并攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(150毫升)中，以H2O(2×150毫升)、NaHCO3飽和溶液(2×150毫升)及鹽水(2×150毫升)洗滌。分離有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮成黃色油。使此物質(zhì)于硅膠柱(250-400目)上，通過快速色譜法純化，以在己烷中65％EtOAc進(jìn)行洗脫，而得15a(1.8克，42％產(chǎn)率)，為白色固體。
實(shí)施例11
化合物2015的合成
按照下述步驟進(jìn)行合成
E11-1將氰化鉀(1.43，22.0毫摩爾)添加至甲基環(huán)戊醇(2.00克，20.0毫摩爾)在冰醋酸(1.00毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，制成濃稠漿液。在使溫度保持在約30-35℃的速率下，將硫酸(3毫升，注意放熱)逐滴添加至其中。添加額外的醋酸(1毫升)，以使?jié)獬砗隣钗锉阌跀嚢琛Ｈ缓?，將混合物加熱?5-60℃保持30分鐘，接著于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。然后，添加冰水(35毫升)，將混合物以乙醚(2×40毫升)萃取，并將合并的有機(jī)相以5％NaHCO3(5×30毫升)洗滌，以MgSO4脫水干燥，并使溶劑蒸發(fā)，而產(chǎn)生淡褐色油(1.16克)。接著，通過添加固體K2CO3，使合并的水性洗液pH值提升至pH 11，并將所形成的固體過濾，且以乙醚(3×40毫升)洗滌。將濾液以乙醚(2×40毫升)萃取，使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥，并使溶劑蒸發(fā)，而產(chǎn)生附加產(chǎn)物(0.355克)，將其與上述得到的油(1.52克，60％)合并。
E11-2將5N鹽酸(8毫升)添加至E11-1(1.50克，11.8毫摩爾)在二噁烷(8.0毫升)中的溶液內(nèi)，并出現(xiàn)一些沉淀。然后，添加乙醇(4毫升)，并將溶液加熱至回流4小時(shí)。接著使反應(yīng)物冷卻，使有機(jī)溶劑蒸發(fā)，并將含水殘留物以己烷(40毫升)洗滌。然后使水層蒸發(fā)至干燥(乙醇用于使最后微量水共沸)，并使所形成的固體于高真空下干燥，而產(chǎn)生甲基環(huán)戊胺鹽酸鹽，為米黃色固體(1.38克，86％)。
E11-3向Boc-Tbg-OH(5.00克，21.6毫摩爾)在乙腈(75毫升)中的經(jīng)攪拌冰冷溶液內(nèi)，在氬氣氛下，添加溴化芐(2.83毫升，23.8毫摩爾)。然后，在約5分鐘的期間內(nèi)，以少量分次添加DBU(3.88毫升，25.9毫摩爾)。將所形成的懸浮液于0℃下再攪拌30分鐘，接著使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。3小時(shí)后，使溶劑蒸發(fā)，并將殘留物以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以1N HCl(2×25毫升)、5％NaHCO3水溶液(3×25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，然后以MgSO4脫水干燥，并使溶劑蒸發(fā)，而產(chǎn)生芐基酯，為無色油(6.83克，98％)。
E11-4使E11-3(6.80克，21.2毫摩爾)溶于二噁烷(4毫升)中，并添加4N HCl在二噁烷(30毫升，120毫摩爾)中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，使溶劑蒸發(fā)，并使殘留物于氮?dú)饬飨蚂o置，而發(fā)生緩慢固化。接著將此物質(zhì)以己烷(2×50毫升)研制，過濾，風(fēng)干30分鐘，然后于高真空下放置5天，而得其鹽酸鹽，為白色固體(4.86克，89％)。
E11-5向E11-4(4.85克，18.8毫摩爾)在四氫呋喃(75毫升)中的經(jīng)攪拌冰冷溶液內(nèi)，添加二異丙基乙胺(8.20毫升，47.0毫摩爾)，然后在氬氣氛下，逐滴添加氯甲酸苯酯(2.60毫升，20.7毫摩爾)。形成濃稠沉淀物，將其激烈攪拌，變成微細(xì)懸浮液。4.5小時(shí)后，將混合物濃縮至原先體積的三分之一，接著以醋酸乙酯(50毫升)萃取，并以水(40毫升)、0.5M KHSO4(40毫升)、5％NaHCO3(2×40毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)，而產(chǎn)生氨基甲酸苯酯，為無色油，其于數(shù)天內(nèi)緩慢結(jié)晶(6.63克，定量)。
E11-6向E11-5(1.00克，2.93毫摩爾)在含有乙腈(1.00毫升)的DMSO(2.00毫升)中的溶液內(nèi)，添加二異丙基乙胺(817微升)，然后添加胺E11-2(477毫克，3.52毫摩爾)。將反應(yīng)物于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，接著加熱至70℃，保持45分鐘。接著將溶液以醋酸乙酯(30毫升)稀釋，以5％K2CO3水溶液(4×50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，使溶劑蒸發(fā)，并使殘留物于TLC等級(jí)硅膠上通過快速色譜法純化，使用10∶1至5∶1(梯度液)己烷/醋酸乙酯作為洗脫劑，獲得脲E11-6，為白色結(jié)晶性固體(798毫克，79％)。
E11-7于脲E11-6(780毫克，2.25毫摩爾)在無水乙醇(10毫升)中的溶液內(nèi)，在氬氣氛下，添加10％Pd-C催化劑(100毫克)。將此體系以H2吹掃三次，然后于氫氣瓶下激烈攪拌。3小時(shí)后，使用硅藻土過濾催化劑，并使濾液蒸發(fā)。然后使殘留物溶于甲醇(約10毫升)中，經(jīng)過Millipore Millex 0.45微米濾器過濾，然后蒸發(fā)，而產(chǎn)生酸E11-7，為白色固體(539毫克，93％)。
15b使Boc-二肽15a(1.23克，2.11毫摩爾)溶于無水二噁烷(drydioxane)(2毫升)中，并添加4N HCl在二噁烷(10毫升，40毫摩爾)中的溶液，得到亮黃色溶液，使其在環(huán)境溫度下靜置。3小時(shí)后，使溶劑蒸發(fā)，得到粘性黃色固體，將其以二氯甲烷(約10毫升)研制，并蒸發(fā)成淡黃色粉末，使其在高真空下干燥(1.23克，定量)。
E11-8使脲E11-7(239毫克，0.932毫摩爾)與TBTU(3.06毫克，0.976毫摩爾)溶解/懸浮于無水二氯甲烷(4毫升)中，并添加二異丙基乙胺(157微升，0.900毫摩爾)。將反應(yīng)物于環(huán)境溫度及氮?dú)夥障聰嚢?，直到溶液變成幾乎均勻?yàn)橹?約5分鐘)。然后添加溶液，該溶液為二肽15b(494毫克，0.888毫摩爾)在含有二異丙基乙胺(314微升，1.8毫摩爾)的二氯甲烷中的溶液，并于通過添加額外的二異丙基乙胺(約0.15毫升)使反應(yīng)物呈堿性后，將所形成的溶液攪拌3小時(shí)。使溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)生黃色漿液，將其以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取，并以飽和NaHCO3(2×50毫升)與鹽水(30毫升)洗滌。接著使合并的萃取液以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)，而得三肽E11-8，為纖維狀白色固體(650毫克，97％)。
E11-9使酯E11-8(645毫克，0.894毫摩爾)溶于含有甲醇(8毫升)的四氫呋喃(16毫升)中，然后在環(huán)境溫度下激烈攪拌下，逐滴添加1.0N氫氧化鈉水溶液(900毫升，0.900毫摩爾)。5小時(shí)后，使溶液蒸發(fā)(保持浴溫低于30℃)，接著在高真空下放置過夜，而得羧酸鹽，為淡黃色固體(725毫克，定量)，其可以使用而無需進(jìn)一步純化(約10％二酸存在)。
E11-10向鈉鹽E11-9(0.894毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的經(jīng)攪拌、冰冷懸浮液內(nèi)，在氬氣氛下，添加三乙胺(240微升，1.72毫摩爾)，然后逐滴添加氯甲酸異丁酯(174微升，1.34毫摩爾)。將所形成的懸浮液于0℃下攪拌3小時(shí)，接著添加重氮甲烷在乙醚中的溶液(0.7M，10毫升，7毫摩爾)。將黃色懸浮液于0℃下攪拌30分鐘，然后使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。1小時(shí)后，向此懸浮液中通氮?dú)?5分鐘，以除去過量重氮甲烷，并使溶劑蒸發(fā)。將殘留物以醋酸乙酯(20毫升)萃取，并以5％NaHCO3水溶液(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。有機(jī)相以MgSO4干燥并蒸發(fā)，而產(chǎn)生重氮基酮E11-10，為黃色固體(626毫克(96％))。
E11-11向重氮基酮E11-10(620毫克，0.850毫摩爾)在四氫呋喃(2毫升)中的經(jīng)攪拌冰冷溶液內(nèi)，逐滴添加48％氫溴酸水溶液(144微升，0.850毫摩爾)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。然后將溶液稀釋，并以醋酸乙酯(30毫升)萃取，且以5％NaHCO3水溶液(2×20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4脫水干燥，并蒸發(fā)，而得溴基酮E11-11，為黃色固體(611毫克，92％)。
E11-12向溴基酮E11-11(75毫克，0.10毫摩爾)在異丙醇(0.30毫升)中的溶液內(nèi)，添加二異丙基乙胺(87微升，0.50毫摩爾)與N-乙酰基硫脲(18毫克，0.15毫摩爾)。將該攪拌的混合物加熱至70℃，持續(xù)1小時(shí)，接著以醋酸乙酯(30毫升)萃取，并以5％NaHCO3水溶液(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機(jī)相以MgSO4干燥，并蒸發(fā)，而產(chǎn)生粗制氨基噻唑，為黃色固體，其可以使用而無需進(jìn)一步純化。
化合物2015使酯E11-12(0.10毫摩爾)溶于四氫呋喃(0.80毫升)與甲醇(0.25毫升)中，并添加1.0N氫氧化鋰(800微升，0.80毫摩爾)。于環(huán)境溫度下攪拌2.5小時(shí)后，使有機(jī)溶劑蒸發(fā)，并將所形成的含水殘留物以DMSO(1毫升)與醋酸(0.7毫升)稀釋，并將溶液注入Combi-Prep HPLC柱上。收集純洗脫份，并凍干，而產(chǎn)生最終抑制劑2015，為無定形黃色固體(三氟醋酸鹽，16毫克，20％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.87與0.96(兩個(gè)s，9H)，1.19與1.28(兩個(gè)s，3H)，1.24-1.90(m，9H)，2.03(app q4，Japp＝8.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.2-2.28(m，1H)，2.60(s，3H)，3.83-4.05(m，2H)，3.93(s，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.36-4.46(m，3H)，4.81(app t，Japp＝7Hz，0.2H)，5.03-5.07(兩組重疊dd，1H)，5.16-5.24(兩組重疊dd，1H)，5.38與5.42(兩個(gè)br.s，1H)，5.67-5.83(m，1H)，5.95-6.04(m，2H)，7.26(d，J＝9.4Hz，0.8H)，7.40(d，J＝9.4Hz，0.2H)，7.43-7.55(br.m，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，0.2H)，8.04(d，J＝9.2Hz，0.8H)，8.08(br.s，1H)，8.54(s，0.8H)，8.87(s，0.2H)，12.37與12.42(兩個(gè)br.s，1H).
實(shí)施例12
化合物1038的合成
化合物1038
使用與在實(shí)施例11中所描述的最后六個(gè)步驟相似的反應(yīng)順序，但使用氨基甲酸酯4c(實(shí)施例15)代替脲11-7，制成下列氨基甲酸酯溴基酮E12-1
由溴基酮向最終化合物的轉(zhuǎn)化，是如下進(jìn)行的
向溴基酮E12-1(60毫克，0.076毫摩爾)在異丙醇(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加異丙基硫脲8g(11.7毫克，0.99毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于70℃下加熱45分鐘。HPLC顯示起始物質(zhì)完全消失。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，以THF(3毫升)稀釋，并添加1.0N氫氧化鈉溶液(1毫升)。于環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)后，使反應(yīng)混合物濃縮至干燥。使殘留物溶于DMSO(2毫升)中，并將溶液注入Combi-Prep HPLC柱上。收集純洗脫份，并凍干，而產(chǎn)生9毫克化合物1038，為無定形黃色固體(三氟醋酸鹽)(15％產(chǎn)率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(br sm 1H)，8.56與8.76(兩個(gè)s，1H)，7.72-8.27(m，2H)，7.23-7.68(m，2H)，6.68-6.95(d，J＝9Hz，0.8H)，6.18-6.34(d，J＝9Hz，0.2H)，5.61-5.81(m，1H)，5.52(寬s，1H)，5.13-5.27(m，1H)，4.96-5.13(m，1H)，4.31-4.50(m，3H)，3.74-4.17(m，8H)，2.53-2.60(m，3H)，2.20-2.36(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，1.70-1.91(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，1.37-1.61，(m，6H)，1.18-1.32(m，9H)，0.87與0.96(兩個(gè)s，9H).
實(shí)施例13
化合物2013的合成
化合物2013
脲酸E13-1脲-P3酸是按照與實(shí)施例11中所述的反應(yīng)順序相同的順序，由叔丁基胺與E11-5制備。
三肽酯E13-2按實(shí)施例11中所述的，使脲-P3酸與P1-P2片段15b偶合。
化合物2013最終抑制劑是按照與實(shí)施例11中所述的步驟順序相同的順序，由E13-2制備。分離皂化的最終產(chǎn)物，為無定形黃色粉末(三氟醋酸鹽，21毫克，28％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91與0.96(兩個(gè)s，9H)，1.15與1.21(兩個(gè)s，9H)，1.26(dd，J＝5.0，9.4Hz，0.8H)，1.53(dd，J＝5.0，7.8Hz，0.8H)，1.58(dd，J＝4.3，9.2Hz，0.2H)，2.03(app q4，Japp＝8.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.2-2.28(m，1H)，2.58(s，3H)，3.80-4.04(m，2H)，3.93與3.96(兩個(gè)s，3H)，4.18-4.20(m，2H)，4.35-4.45(m，3H)，4.83(appt，Japp＝7Hz，0.2H)，5.03-5.07(兩種重疊dd，1H)，5.17-5.24(兩組重疊dd，1H)，5.36與5.42(兩個(gè)br.s，1H)，5.66-5.80(m，1H)，5.86-6.04(br.m，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，0.8H)，7.40(d，J＝9.2Hz，0.2H)，7.4-7.50(br.m，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，0.2H)，8.03-8.15(br，m，1.8H)，8.54(s，0.8H)，8.89(s，0.2H)，12.38與12.42(兩個(gè)br.s，1H).
實(shí)施例14
化合物2018的合成
化合物2018
E14-2脲-P3酸E14-2是按照與實(shí)施例11中所述的反應(yīng)順序相同的順序，由E11-5與胺E14-1制備。
E14-3按照實(shí)施例11中所述的，使脲-P3酸與P1-P2片段15b偶合。
最終抑制劑是按照與實(shí)施例11所述的順序步驟相同的步驟，由E14-3制備的。分離皂化的最終產(chǎn)物，為無定形黃色粉末(三氟醋酸鹽，10毫克，21％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.97(m，21H)，1.25(dd，J＝5，9Hz，1H)，1.47(dd，J＝8，4Hz，0.2H)，1.53(dd，J＝8，5Hz，0.8H)，2.02(app q4，Japp＝8Hz，0.8H)，2.19(s，3H)，2.2-2.27(m，1H)，2.59(s，3H)，3.31-3.43(m，1H)，3.93與3.95(兩個(gè)s，3H)，3.98-4.02*(m)，4.22-4.26*(m)，4.35-4.39*(m)，4.82(app t，Japp＝7Hz，0.2H)，5.01-5.06(兩組重疊dd，1H)，5.16-5.23(兩組重疊dd，1H)，5.35與5.41(兩個(gè)br.s，1H)，5.67-5.79(m，1H)，5.87(d，J＝9.4Hz，0.8H)，5.91(d，J＝9.4Hz，0.2H)，6.07(d，J＝8.6Hz，0.8H)，6.14(d，J＝9.2Hz，0.2H)，7.24-7.5(m，2H)，7.89(d，J＝9.2Hz，0.2H)，8.04-8.12(m，1.8H)，8.54(s，0.8H)，8.87(s，0.2H)，12.37與12.41(兩個(gè)s，1H).*被HOD信號(hào)遮蔽。
實(shí)施例15
替換化合物庫
溴基酮類18a與18b均在替換化合物庫中，用于以下方案中所示化合物的平行合成
步驟1氨基噻唑環(huán)的形成
將一系列8-毫升小玻瓶配置在來源于ACT496合成器(購自AdvancedChemtech)的反應(yīng)板塊中。向各小玻瓶中，添加感興趣的硫基衍生物(8)(0.0688毫摩爾)、溴基酮(0.0625毫摩爾)及異丙醇(500微升)。將密閉小玻瓶于70℃下加熱1小時(shí)。然后，使用真空離心機(jī)(SpeedVac)使溶劑蒸發(fā)，并與1，2-二氯乙烷共蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物于高真空下干燥過夜。
步驟2Boc保護(hù)基的除去
將所有小玻瓶用在DCM中30％的TFA(500微升)處理1小時(shí)。將所有小玻瓶轉(zhuǎn)移到真空離心機(jī)中，以除去揮發(fā)性物質(zhì)。
步驟3偶合
向各小玻瓶中，添加相應(yīng)的氨基甲酸酯(21c至21g)與氨基甲酸酯酸(4b至4k)(0.0875毫摩爾)、HATU(0.0875毫摩爾，33.27毫克)及DIPEA(0.313毫摩爾，55微升)在500微升DMSO中的溶液，并使反應(yīng)混合物過夜。
步驟4皂化與純化
將所有反應(yīng)物以400微升DMSO與200微升THF稀釋。將500微升2N LiOH水溶液(1毫摩爾)添加至每一個(gè)小玻瓶中，并過夜，其后，通過添加400微升AcOH使混合物中和。使所有化合物通過半預(yù)備反相HPLC純化(對(duì)稱性柱5厘米×19厘米，CH3CN/H2O 0.06％TFA梯度液)。
實(shí)施例16
下列化合物是使用如上文實(shí)施例中所述的反應(yīng)順序與方法制成
表1的化合物
化合物1006
化合物1006
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.31(br s，1H)，8.56(s，1H).8.14(hrs，1H)，8.06(d，J＝90Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.51-5.41(m，1H)，5.24-5.15(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.53-4.40(m，2H)，4.40-4.32(m，1H)，4.07(d，J＝8.6Hz，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.40(br s，2H)，2.31-2.17(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.91-1.76(m，2H)，1.71-1.39(m，3H)，1.31-1.23(m，1H)，1.04(m，9H)，0.97(s，9H).
M.S.(電噴霧)817.4(M-H)-819.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物1030
化合物1030
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.56(s，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00-7.78(m，1H)，7.73-7.56(m，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.52-5.45(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.58-4.50(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.70(m，于H2O下，2H)，2.34-2.23(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.70-1.37(m，9H)，1.34-1.23(m，2H)，1.26(br d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)839(M-H)-841.3(M-H+2)-841.3(M+H)+843.3(MH+2)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物1015
化合物1015
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.32(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.15-8.03(m，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.45-5.38(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.46-4.32(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.94(s，3H)，2.60(s，3H)，2.30-2.19(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.81-1.21(m，11H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)775.4(M-H)-777.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物1024
化合物1024
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.31(s，1H)，8.55(s，1H)，8.20-8.05(m，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.40(m，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝9.4Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.77-3.85(m，8H)，3.95(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.31-1.23(m，1H)，1.04(s，9H)，1.00(s，9H)。
M.S.(電噴霧)809.4(M-H)-811.4(M+H)+.反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物1001
化合物1001
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約7∶3旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.01(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.90-7.77(m，2H)，7.70(br s，1H)，7.31(d，J＝9.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.28-6.10(m，1H)，5.53-5.33(m，1H)，5.03-5.92(m，1H)，4.85-4.71(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.19-4.02(m，3H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，2.82-2.45(m，3H)，2.36-2.23(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.34(m，9H)，1.37-1.14(m，2H)，1.03(s，9H)，0.98(s，9H)。
M.S.(電噴霧)835.4(M-H)-837.3(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
化合物1011
化合物1011
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.53(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79-5.64(m，1H)，5.44-5.33(m，1H)，5.23-5.13(m，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.81-4.70(m，1H)，4.45-4.27(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.04-3.91(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，2.75(s，6H)，2.66(s，3H)，2.56-2.42(m，1H)，2.29-2.17(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.80-1.21(m，10H)，1.25(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)788.4(M-H)-790.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)95％
化合物1023
化合物1023
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.36(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09-7.97(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.45-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.16-4.09(m，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.94(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.60-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.20(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.33(m，9H)，1.31-1.23(m，1H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)789.3(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物1033
化合物1033
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.36(s，1H)，8.53(s，1H)，8.05(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80-5.65(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.85-4.76(m，1H)，4.45-4.34(m，2H)，4.21-4.10(m，1H)，4.04-3.89(m，1H)，2.62(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.81-1.38(m，9H)，1.39(s，9H)，1.29-1.22(m，1H)，0.99(s，9H)。
M.S.(電噴霧)817.4(M-H)-819.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物1037
化合物1037
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19-8.01(m，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.47-5.37(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.45-4.33(m，2H)，4.13-4.06(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.92(s，3H)，2.59(s，3H)，2.56-2.46(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.93-1.43(m，9H)，1.33(br s，3H)，1.29-1.22(m，1H)，1.03(s，9H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)845.5(M-H)-847.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)96％
化合物1051
化合物1051
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.35(s，1H)，8.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.47-5.38(m，1H)，5.23-5.13(m，1H)，5.09-5.00(m，1H)，4.69-4.60(m，1H)，4.48-4.30(m，2H)，4.14-3.90(m，2H)，3.98(s，3H)，2.60-2.39(m，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.80-1.37(m，8H)，1.37-1.20(m，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)793.3(M-H)-795.3(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物1053
化合物1053
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.06(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.46(m，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.44-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.49-4.32(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，4.01(s，3H)，3.99-3.91(m，1H)，3.78(s，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.37(m，8H)，1.37-1.22(m，2H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)811.1(M-H)-813.2(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)96％
化合物1027
化合物1027
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，1H)，7.91，7.89(2s，1H)，7.57(brs，1H)，7.40，7.38(2s，1H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，5.57-5.68(m，1H)，5.55(brs，1H)，5.20(d，J＝16Hz，1H)，5.06(d，J＝11Hz，1H))，4.69(brs，1H)，4.47(t，J＝9Hz，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.08(d，J＝9Hz，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.97(s，3H)，3.66-3.40(m，8H)，2.56(s，3H)，2.35-2.25(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.28，1.26(2s，6H)，0.97(s，9H)。EIMS(M+H)＝779.3，(M-H)＝777.3。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物1041
化合物1041
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.33(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.15-8.02(m，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.38(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.39(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.47-4.32(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，4.03-3.92(m，1H)，3.94(s，3H)，2.60(s，3H)，2.58-2.40(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.80-1.21(m，11H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)789.4(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％。
化合物1026
化合物1026
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.30(s，1H)，8.56(s，1H)，8.09(br s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.47-5.39(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.80-4.72(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.95(s，3H)，3.80-3.51(m，在H2O下，4H)，2.60(s，3H)，2.57-2.48(m，1H)，2.41-2.37(m，2H)，2.31-2.21(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.62-1.46(m，2H)，1.31-1.22(m，1H)，1.04(s，9H)，0.97(s，9H)。M.S.(電噴霧)833.3(M-H)-835.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
化合物1022
化合物1022
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.32(s，1H)，8.55(s，1H)，8.08-7.97(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.44-5.37(m，1H)，5.24-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.16-3.95(m，2H)，3.94(s，3H)，3.29-3.18(m，2H)，2.59-2.48(m，1H)，2.34-2.20(m，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.81-1.16(m，19H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)857.4(M-H)-859.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
化合物1046
化合物1046
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ11.91(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.03(m，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.47-4.32(m，2H)，4.15-4.08(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，2.59(s，3H)，2.58-2.47(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.22(m，10H)，1.29(d，J＝6.3Hz，6H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)819.4(M-H)-821.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
化合物1036
化合物1036
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.35(s，1H)，8.53(s，1H)，8.12-7.98(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78-5.64(m，1H)，5.44-5.34(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.46-4.33(m，2H)，4.15-4.06(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，2.59(s，3H)，2.57-2.47(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，2.19(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.94-1.77(m，2H)，1.72-1.43(m，7H)，1.34(s，3H)，1.29-1.21(m，1H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)789.4(M-H)-791.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)95％
化合物1056
化合物1056
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝9.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.03(m，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.49-4.34(m，2H)，4.13-3.90(m，在H2O下，2H)，4.01(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.49-2.43(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.81-1.37(m，9H)，1.36-1.16(m，3H)，0.96(s，9H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
M.S.(電噴霧)869.1(M-H)-871.1(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％。
化合物1181
化合物1181
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.2-7.96(m，1H)，7.88-7.70(m，2H)，7.62-7.35(m，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.65-5.55(m，1H)，5.19(d，J＝17.2Hz，1H)，5.065(d，J＝11.9Hz，1H)，4.63-4.52(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，4.06(s，3H)，3.98(bd，J＝10Hz，1H)，3.92-3.80(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.02(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，1.69-1.52(m，6H)，1.51-1.41(m，3H)，1.40-1.31(m，1H)，1.27(d，J＝6.5Hz，6H)，0.97(s，9H)。
MS(電噴霧)(M+H)+；763.4和(M-H)-761.3。
反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％。
來自表2的化合物
化合物2010
化合物2010
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.56(s，1H)，8.41(br s，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09-5.99(m，1H)，5.97-5.88(m，1H)，5.78-5.65(m，1H)，5.54-5.48(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.47-4.33(m，2H)，4.27-4.20(m，1H)，4.19-3.85(m，在H2O下，2H)，3.94(s，3H)，3.13(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.55-2.42(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.80-1.37(m，7H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.05(m，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)745.4(M-H)-747.4(M+H)+、反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)96％
化合物2012
化合物2012
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.08(br s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，6.08-5.90(m，2H)，5.80-5.65(m，1H)，5.45-5.37(m，1H)，5.22-5.13(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.48-4.34(m，2H)，4.26-4.19(m，1H)，4.04-3.90(m，1H)，3.93(s，3H)，2.60(s，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.42-2.35(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.21(m，10H)，1.19(s，3H)，1.04(s，9H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)844.5(M-H)-846.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物2002
化合物2002
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.57(s，1H)，8.28-7.77(m，3H)，7.66-7.30(m，2H)，6.09-5.98(m，1H)，5.96-5.86(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.61-5.48(m，1H)，5.26-5.15(m，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.53-4.39(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.05-3.93(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92-3.50(m，于H2O下，2H)，2.55(s，3H)，2.59-2.42(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)，1.80-1.36(m，7H)，1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31-1.05(m，3H)，0.95(s，9H)、
M.S.(電噴霧)774.4(M-H)-776.5(M+H)+、反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)94％
化合物2007
化合物2007
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.38(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(br s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.12-6.01(m，1H)，5.98-5.89(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.47-4.36(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.94(s，3H)，3.90-3.50(m，于H2O下，1H)，2.60(s，3H)，2.55-2.47(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，2.20(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.81-1.38(m，7H)，1.31-1.09(m，3H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)774.4(M-H)-776.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)94％
化合物2008
化合物2008
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.34(br s，1H)，8.55(s.1H)，8.17-8.05(m，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.11-6.01(m，1H)，5.98-5.88(m，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.48-4.36(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80-3.65(m，于H2O下，1H)，2.60(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)，1.82-1.37(m，15H)，1.31-1.07(m，5H)，0.96(s，9H)、
M.S.(電噴霧)842.5(M-H)-844.5(M+H)+、反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)97％
來自表3的化合物
化合物3002
化合物3002
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.33(s，1H)，8.55(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，6.26(s，2H)，5.79-5.66(m，1H)，5.46-5.38(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.47-4.30(m，2H)，4.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，2.41-2.36(m，2H)，2.29-2.19(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.82-1.22(m，11H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)。M.S.(電噴霧)831.5(M-H)-833.6(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物3007
化合物3007
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.56(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.64(m，3H)，7.49-7.37(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.66(m，1H)，5.58-5.46(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.11-5.01(m，1H)，4.85-4.70(m，2H)，4.69-4.58(m，1H)，4.49-4.81(m，2H)，4.09(d，J＝8.6Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.75-3.30(m，于H2O下，2H)，2.35-2.22(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.81-1.20(m，11H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)731.3(M-H)-733.3(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)94％
化合物3010
化合物3010
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.37(s，1H)，8.56(s，1H)，8.13-7.96(m，2H)，7.43(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.64(m，1H)，5.50-5.37(m，1H)，5.24-5.11(m，1H)，5.10-4.98(m，1H)，4.83-4.63(m，3H)，4.47-4.30(m，2H)，4.19-4.05(m，1H)，4.04-3.86(m，1H)，3.75-3.30(m，于H2O下，2H)，2.34-2.19(m，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.82-1.13(m，20H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)841.3(M-H)-843.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物3001
化合物3001
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.55(s，1H)，7.95-7.76(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.80-5.65(m，1H)，5.52-5.46(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，2.62-2.44(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.25(br d，J＝6.4Hz，6H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)775.5(M-H)-777.6(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物3004
化合物3004
旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(約85∶15)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)為δ8.57(s，1H)；8.10-8.13(m，1H)；8.08(d，J＝8.8Hz，1H)7.86-7.88(m，2H)；7.53(s，1H)；7.14(d，J＝8.5Hz，1H)；7.00(d，J＝8.5，1H)；5.68-5.78(m，1H)；5.57(s，1H)；5.19(d，J＝17.0Hz，1H)；5.07(d，J＝11.9Hz，1H)；4.78-4.82(m，2H)；4.58-4.63(m，1H)；4.35-4.47(m，2H)；3.87-4.08(m，8H)；3.58-3.62(m，2H)；2.53-2.56(m，1H)；2.27-2.33(m，1H)；1.99-2.04(m，1H)；1.43-1.65(m，4H)；1.28-1.30(m，1H)；1.26(d，J＝6.2Hz，6H)；0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)775.4(M+H)+，773.4(M-H)-。
同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98.8％
來自表4的化合物
化合物4005
化合物4005
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.36(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.60-8.20(m，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.45(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，5.78-5.66(m，1H)，5.66-5.83(m，1H)，5.80-5.50(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.62-4.36(m，3H)，4.11-3.92(m，1H)，2.88(s，6H)，2.62-2.51(m，1H)，2.47(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.36-2.19(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)。
M.S.(電噴霧)844.4(M-H)-846.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物4007
化合物4007
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.59(s，1H)，8.27-8.12(m，1H)，8.06-7.97(m，1H)，7.89(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64(s，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.79-5.64(m，2H)，5.24-5.14(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.54-4.38(m，2H)，4.23-4.08(m，1H)，4.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.70-3.30(m，于H2O下，1H)，2.90(s，6H)，2.64-2.52(m，1H)，2.46(s，3H)，2.38-2.26(m，1H)，2.07-1.96(m，1H)，1.81-1.20(m，10H)，1.24(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.95(s，9H)。
M.S.(電噴霧)788.4(M-H)-790.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98％
化合物4014
化合物4014
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.61(s，1H)，8.33-7.60(m，4H)，7.33(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79-5.67(m，2H)，5.24-5.16(m，1H)，5.10-5.03(m，1H)，4.57-4.32(m，2H)，4.20-3.88(m，3H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，3.65-3.30(m，于H2O下，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.40-2.28(m 1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.81-1.21(m，10H)，1.25(br d，J＝6.5Hz，6H)，0.95(s，9H)。
M.S.(電噴霧)791.3(M-H)-793.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)86％
化合物4001
化合物4001
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.40(s，1H)，8.58(s，1H)，8.50-8.20(m，1H)，7.95(br s，1H)，7.72-7.44(m，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80-5.67(m，1H)，5.67-5.51(m，1H)，5.24-5.14(m，1H)，5.12-5.02(m，1H)，4.63-4.45(m，2H)，4.45-4.36(m，1H)，4.14-3.93(m，2H)，3.99(s，3H)，2.64-2.46(m，1H)，2.45-2.39(m，2H)，2.35(s，3H)，2.39-2.28(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.82-1.23(m，10H)，1.04(s，9H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)831.4(M-H)-833.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物4013
化合物4013
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.36(s，1H)，8.59(s，1H)，8.36-7.96(m，1H)，7.70-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.63-5.50(m，1H)，5.23-5.15(m，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.58-4.45(m，2H)，4.38-4.28(m，1H)，4.12-3.90(m，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，2.62-2.52(m，1H)，2.37-2.21(m，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.77-1.14(m，19H)，0.97(s，9H)。
M.S.(電噴霧)859.4(M-H)-861.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)92％
來自表5的化合物
化合物5001
化合物5001
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.60(s，1H)，8.34-8.19(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.97(s，1H)，7.91-7.81(m，1H)，7.73(s，1H)，5.99-5.91(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，5.78-5.66(m，2H)，5.25-5.15(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.15-4.07(m，1H)，4.00(s，3H)，4.03-3.94(m，1H)，3.60-3.15(m，于H2O下，1H)，3.05(d，J＝4.3Hz，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.35(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.22(m，9H)，1.13-1.03(m，1H)，0.94(s.9H)。M.S.(電噴霧)746.3(M-H)-748.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物5002
化合物5002
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約8∶2旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.44(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52-8.25(m，1H)，7.97(s，1H)，7.70-7.46(m，2H)，6.03-5.96(m，1H)，5.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.79-5.66(m，1H)，5.64-5.54(m，1H)，5.24-5.16(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.55-4.43(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80-3.30(m，于H2O下，1H)，2.68-2.54(m，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.21(m，8H)，1.17-1.07(m，1H)，1.06-0.95(m，1H)，0.95(s，9H)。M.S.(電噴霧)774.4(M-H)-776.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)99％
化合物5004
化合物5004
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ8.60(s，1H)，8.31-8.16(m，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.78(m，1H)，7.75-7.67(m，1H)，6.00-5.92(m，1H)，5.90-5.83(m，1H)，5.80-5.65(m，2H)，5.26-5.16(m，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.58-4.46(m，2H)，4.11(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05-3.94(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65-3.15(m，于H2O下，3H)，2.69-2.54(m 1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.35(s，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.80-1.21(m，8H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14-1.02(m，1H)，1.00-0.87(m，1H)，0.94(s，9H)。
M.S.(電噴霧)760.4(M-H)-762.4(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)96％
表6化合物
化合物6016
化合物6016
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)約85∶15旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的描述；δ12.28(s，2H)；8.56(s，1H)；8.04(s，1H)7.79(s，1H)；7.46(s，1H)；6.96-7.00(m，1H)；5.68-5.75(m，1H)；5.40(s，br，1H)；5.19(d，J＝17.0Hz，1H)；5.06(d，J＝10.1Hz，1H)；4.71-4.76(m，2H)；4.43(t，J＝8.3，1H)；4.32-4.34(m，1H)；4.13(d，J＝8.3Hz，1H)；3.96-4.03(m，1H)；3.77(s，3H)；2.67(s，3H)；2.40(d，J＝4.1Hz，3H)；2.24-2.36(m，3H)；2.03(q，J＝8.6Hz，1H)；1.17-1.75(m，10H)；1.04(s，9H)；0.98(s，9H)。
M.S.(電噴霧)845.4(M-H)-847.5(M+H)+。反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)96.7％
式I化合物的合成，其中RC為NHSO2RS
實(shí)施例17A
化合物7001的合成
將HATU(20毫克，0.05毫摩爾)在室溫下，添加至化合物17A1(化合物3004，表3；20毫克，0.03毫摩爾)與DIPEA(0.03毫升，0.16毫摩爾)在DMF(1.5毫升)中的溶液內(nèi)。將溶液攪拌1小時(shí)，然后添加DMAP(16毫克，0.13毫摩爾)與環(huán)丙烷磺酰胺(7.0毫克，0.06毫摩爾)。添加完成后，將混合物攪拌15分鐘，并逐滴添加DBU(0.02毫升，0.14毫摩爾)。將所形成的溶液于23℃下攪拌16小時(shí)，接著以DMSO稀釋至總體積為2.5毫升，并通過預(yù)備HPLC純化(H2O/CH3CN+0.06％TFA)。將含有純產(chǎn)物的洗脫份合并，并通過凍干除去溶劑，而得到17A2，為黃色固體(化合物7001，表7，5.4毫克，23％)。
反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)98.9％(220nm)。MS878.8(M+H)+，876.4(M-H)-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)；8.82(s，1H)；8.06(s，br，1H)；7.52(s，br，1H)；7.15(m，1H)；7.03(d，J＝8.0Hz，1H)；5.58(m，2H)；5.20(d，J＝17.0Hz，1H)；5.09(d，J＝11.5，1H)；4.79(m，2H)；4.64(m，1H)；4.36-4.52(m，2H)；4.06(d，J＝8.0Hz，1H)；4.00-4.03(m，1H)；2.88-2.96(m，1H)；2.54-2.57(m，1H)；2.10-2.20(m，2H)；1.32-1.71(m，11H)；1.24(dd，J＝6.3，1.2Hz，6H)；1.00-1.08(m，8H)；0.97(s，9H)。
實(shí)施例17B
化合物7002的合成
使用實(shí)施例17A的順序，但以化合物17B1(化合物6016，表6)開始，制成化合物17B2(化合物7002，表7)，為淡黃色固體(5.4毫克，16％產(chǎn)率)。
反相HPLC同質(zhì)性(0.06％TFA；CH3CNH2O)93.1％(220nm)。
MS950.4(M+H)+，948.4(M-H)-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)；10.48(s，1H)；8.83(s，1H)；8.02(s，1H)；7.79(s，1H)；7.45(s，1H)；6.94-7.00(m，1H)；5.56-5.65(m，1H)；5.40(s，1H)；5.19(d，J＝16.9，1H)；5.07(d，J＝11.4，1H)；4.77(s，1H)；4.33-4.42(m，2H)；4.11(d，J＝8.0Hz，1H)；3.97(d，J＝9.6，1H)；3.76(s，3H)；3.76(s，3H)；2.88-2.96(m，1H)；2.66(s，3H)；2.53-2.60(m，1H)；2.31-2.33(m，1H)；2.11-2.19(m，2H)；1.33-1.70(m，12H)；1.22(s，br，1H)；1.05-1.08(m，2H)；1.02(s，9H)；0.98(s，9H)。
實(shí)施例17C
化合物7003的合成
使化合物17C1(化合物1027，表1；35毫克，0.045毫摩爾)、N，N-二甲基磺酰胺17C2(22.3毫克，0.180毫摩爾)、DIPEA(39.3微升，0.225毫摩爾)及DMAP(22毫克，0.180毫摩爾)溶于DMF(2.5毫升)中，并于混合物中，添加DBU(28.5微升，0.203毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后添加HATU(18.8毫克，0.05毫摩爾)。持續(xù)攪拌12小時(shí)，并使殘留物經(jīng)過Millex濾器過濾，且通過預(yù)備的HPLC純化(Combiscreen ODS-AQ，20×50毫米)。將純洗脫份收集在一起，并經(jīng)凍干，而得14毫克(產(chǎn)率35％)化合物17C3(化合物7003，表7)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.74(s，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，5.53-5.49(m，2H)，5.20(d，J＝17Hz，1H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，4.70(bs，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.15-4.05(m，2H)，3.97(s，3H)，2.76(s，6H)，2.55(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.97-1.81(m，1H)，1.75-1.45(m，4H)，1.32-1.14(m，9H)，1.04-0.86(m，11H).
EIMS(M+H)＝885.4，(M-H)＝883.4
實(shí)施例18
NS3-NS4A蛋白酶檢測(cè)
用以評(píng)估本發(fā)明化合物的酶檢測(cè)描述于WO 00/09543與WO 00/59929中。
實(shí)施例19
以細(xì)胞為基礎(chǔ)的HCV RNA復(fù)制檢測(cè)
細(xì)胞培養(yǎng)物
安定地保持亞基因組HCV復(fù)制子的Huh7細(xì)胞，按照先前所述(Lohman等人，1999.Science 285110-113)建立，且命名為S22.3細(xì)胞系。使S22.3細(xì)胞保持于補(bǔ)充10％FBS與1毫克/毫升新霉素(neomycin)的Dulbecco’sModified Earle培養(yǎng)基(DMEM)(標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基)中。在檢測(cè)期間，使用補(bǔ)充10％FBS的DMEM培養(yǎng)基(檢測(cè)培養(yǎng)基)，其含有0.5％DMSO并缺乏新霉素。在添加化合物之前16小時(shí)，使S22.3細(xì)胞胰蛋白酶化，并在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，稀釋至50000個(gè)細(xì)胞/毫升。分配200微升(10000個(gè)細(xì)胞)至96-孔板的各孔中。然后，在37℃下使用5％CO2培養(yǎng)該板，直到下一天。
試劑與物質(zhì)
待測(cè)化合物的制備
將10微升待測(cè)化合物(在100％DMSO中)添加至2毫升檢測(cè)培養(yǎng)基中，使DMSO的終濃度為0.5％，并使溶液超聲處理15分鐘，且經(jīng)過0.22微米Millipore濾器單元過濾。將900微升轉(zhuǎn)移至聚丙烯深孔滴定板的行A中。行B至H包含400微升檢測(cè)培養(yǎng)基(含有0.5％DMSO)的等分部分，且通過在行間轉(zhuǎn)移400微升，用于制備一系列稀釋液(1/2)(無化合物包含于行H中)。
待測(cè)化合物施用于細(xì)胞
將細(xì)胞培養(yǎng)基從含有S22.3細(xì)胞的96-孔板吸出。將175微升具有適當(dāng)稀釋的待測(cè)化合物的檢測(cè)培養(yǎng)基，從化合物板的各孔轉(zhuǎn)移至細(xì)胞培養(yǎng)板的相應(yīng)孔中(行H為“無抑制對(duì)照組”)。將細(xì)胞培養(yǎng)板于37℃，5％CO2培養(yǎng)72小時(shí)。
全部細(xì)胞RNA的萃取
培養(yǎng)72小時(shí)后，使用RNeasy 96試劑盒(Qiagen，RNeasy手冊(cè)，1999.)，從96-孔板的S22.3細(xì)胞萃取全部細(xì)胞RNA。即，從細(xì)胞中完全除去檢測(cè)培養(yǎng)基，并將100微升含有143mMβ-巰基乙醇的RLT緩沖劑(Qiagen)添加至96-孔細(xì)胞培養(yǎng)板的各孔中。使微量培養(yǎng)板溫和振蕩20秒。然后，將100微升70％乙醇添加至各微量培養(yǎng)板的孔中，并用吸量管混合。移動(dòng)溶胞產(chǎn)物，并施用在置于Qiagen方形孔板頂部上的RNeasy 96孔板(Qiagen)的孔中。將RNeasy 96孔板以膠帶密封，并將具有RNeasy 96孔板的方形孔板裝填在支架上，且放置在4K15C離心機(jī)的轉(zhuǎn)子斗(rotor bucket)中。使樣品在6000rpm(～5600×g)室溫下離心4分鐘。從板上除去膠帶，并將0.8毫升緩沖劑RW1(QiagenRNeasy 96試劑盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。將RNeasy 96孔板以一片新膠帶密封，并于6000rpm與室溫下離心4分鐘。將RNeasy 96孔板放置在另一個(gè)干凈方形孔板頂部上，除去膠帶，并將0.8毫升緩沖劑RPE(QiagenRNeasy 96試劑盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。將RNeasy 96孔板以一片新膠帶密封，并在6000rpm與室溫下離心4分鐘。除去膠帶，并將另外的0.8毫升緩沖劑RPE(QiagenRNeasy 96試劑盒)添加至RNeasy 96孔板的各孔中。將RNeasy 96孔板以一片新膠帶密封，并于6000rpm與室溫下離心10分鐘。除去膠帶，將RNeasy 96孔板放置在含有1.2-毫升收集微試管的掛架頂部。通過添加50微升不含核糖核酸酶的水至各孔中，洗脫RNA，以一片新膠帶將板密封，并于室溫下培養(yǎng)1分鐘。接著將板于6000rpm與室溫下離心4分鐘。以第二份50微升體積的不含核糖核酸酶的水，重復(fù)該洗脫步驟。將具有全部細(xì)胞RNA的微試管于-70℃下儲(chǔ)存。
全部細(xì)胞RNA的定量
在STORM系統(tǒng)(Molecular Dynamics)上，使用RiboGreenRNA定量試劑盒(Molecular Probes)進(jìn)行RNA的定量。即，將RiboGreen試劑在TE(10mM Tris-HCl pH＝7.5，1mM EDTA)中稀釋200倍。一般而言，是將50微升試劑于10毫升TE中稀釋。將標(biāo)準(zhǔn)曲線的核糖體RNA在TE中稀釋至2微克/毫升，然后將預(yù)定量(100，50，40，20，10，5，2及0微升)的核糖體RNA溶液轉(zhuǎn)移至新96-孔板(Costar#3997)中，并且體積用TE補(bǔ)至100微升。一般而言，96-孔板的縱列1用于標(biāo)準(zhǔn)曲線，其它孔用于將被定量的RNA樣品。將將被定量的10微升各RNA樣品，轉(zhuǎn)移至96-孔板的相應(yīng)孔中，并添加90微升TE。將一體積(100微升)經(jīng)稀釋的RiboGreen試劑添加到96-孔板的各孔中，并于室溫下避光培養(yǎng)2至5分鐘(10微升RNA樣品在200微升的最終體積中，產(chǎn)生20×稀釋液)。各孔的螢光強(qiáng)度在STORM系統(tǒng)(MolecularDynamics)上測(cè)量。標(biāo)準(zhǔn)曲線是以已知量的核糖體RNA與所形成的螢光強(qiáng)度為基礎(chǔ)而得到的。在實(shí)驗(yàn)樣品中的RNA濃度是由標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)得，且以20×稀釋液作校正。
試劑與物質(zhì)
實(shí)時(shí)R.T.-PCR
實(shí)時(shí)R.T.-PCR在ABI Prism 7700 Sequence Detection System上利用TaqMan EZ R.T.-PCR試劑盒(Perkin-Elmer Applied Biosystems)進(jìn)行。優(yōu)化R.T.-PCR以利用Taqman技術(shù)(Roche Molecular Diagnostics Systems)對(duì)HCVRNA的5′IRES進(jìn)行定量，所述技術(shù)與以前所述的技術(shù)相似(Martell et al.，1999.J.Clin.Microbiol.37327-332)。所述系統(tǒng)研究了AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核酸裂解活性。簡(jiǎn)而言之，所述方法利用雙重標(biāo)記的產(chǎn)熒光雜交探針(PUTR Probe)，其與PCR引物(引物8125和7028)之間的模板特異性退火。所述探針的5’末端含有熒光報(bào)道物(6-羧基熒光素[FAM])且其3′末端含有熒光猝滅劑(6-羧基四甲基羅丹明(carboxytetramethylrhodamine)[TAMRA])。所述FAM報(bào)道物的發(fā)射光譜被完整雜交探針上的猝滅劑抑制。所述雜交探針的核酸酶降解釋放出該報(bào)道物，導(dǎo)致熒光發(fā)射增加。ABI Prism7700序列檢測(cè)儀連續(xù)測(cè)定PCR擴(kuò)增過程中熒光發(fā)射的增加，使得擴(kuò)增的產(chǎn)物與信號(hào)直接成比例。擴(kuò)增曲線在反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)的早期進(jìn)行分析，所述時(shí)間點(diǎn)代表產(chǎn)物累積的對(duì)數(shù)期。將代表熒光信號(hào)增加的限定的檢測(cè)閾值的點(diǎn)定義為循環(huán)閾值(CT)，該熒光信號(hào)的增加是與序列檢測(cè)儀中PCR產(chǎn)物的指數(shù)增長(zhǎng)相關(guān)的。CT值與輸入HCV RNA的質(zhì)量成反比；使得在相同的PCR條件下，HCV RNA的起始濃度越大，CT就越低。通過用CT對(duì)已知HCVRNA濃度的每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)稀釋度作圖，利用ABI Prism 7700檢測(cè)系統(tǒng)自動(dòng)生成標(biāo)準(zhǔn)曲線。
標(biāo)準(zhǔn)曲線用參比樣品包含在每個(gè)R.T.-PCR板上。HCV復(fù)制子RNA在體外(通過T7轉(zhuǎn)錄)合成，純化并通過OD260定量?？紤]到1μg所述RNA＝2.15×1011RNA拷貝，進(jìn)行稀釋以獲得108、107、106、105、104、103或102基因組RNA拷貝/5μL。總細(xì)胞Huh-7RNA也摻入每個(gè)濃度的稀釋液(50ng/5μL)。5μL每種參比標(biāo)準(zhǔn)品(HCV復(fù)制子+Huh-7RNA)與45μL ReagentMix混合，用于實(shí)時(shí)R.T.-PCR反應(yīng)。
通過將5μL的每種總細(xì)胞RNA樣品與45μL Reagent Mix混合，將實(shí)時(shí)R.T.-PCR反應(yīng)用于在RNeasy 96孔板上純化的實(shí)驗(yàn)樣品。
試劑與物料
試劑混合物制備
正向引物序列(序列編號(hào)1)5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CATGGC GTT AGT-3′
反向引物序列(序列編號(hào)2)5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CACCCT ATC AGG-3′
注這些引物是使存在于HCV的5′未轉(zhuǎn)譯區(qū)域內(nèi)的256-nt區(qū)域擴(kuò)增。
PUTR探針序列(序列編號(hào)3)
-TGG TCT GCG GAA CCG GTGAGT ACA CC-
無模板對(duì)照物(NTC)在各板上使用4孔作為“NTC”。對(duì)這些對(duì)照物，將5微升水代替RNA添加至孔中。
熱循環(huán)條件
50℃2分鐘
60℃30分鐘
95℃5分鐘
在RT-PCR反應(yīng)終止后，數(shù)據(jù)分析需要對(duì)PCR板閥值螢光信號(hào)進(jìn)行設(shè)定，且標(biāo)準(zhǔn)曲線是通過將CT值對(duì)使用于各參考反應(yīng)中的RNA拷貝數(shù)目作圖而建立。檢測(cè)樣品所獲得的CT值，用于推算出以標(biāo)準(zhǔn)曲線為基礎(chǔ)的RNA拷貝數(shù)目。最后，將RNA拷貝數(shù)目標(biāo)準(zhǔn)化(以萃取自細(xì)胞培養(yǎng)物孔的全部RNA的RiboGreen RNA定量為基礎(chǔ))，并表示為基因組當(dāng)量/全部RNA的微克[g.e./微克]。
由細(xì)胞培養(yǎng)板各孔得到的RNA拷貝數(shù)目[g.e./微克]是在不同濃度抑制劑存在下，對(duì)于復(fù)制HCV RNA量的測(cè)量。％抑制是以下列方程式計(jì)算得到
100-[(g.e./微克抑制劑)/(g.e./微克對(duì)照物)×100].
將一條吻合Hill模型的非線性曲線，應(yīng)用至抑制-濃度數(shù)據(jù)，并且50％有效濃度(EC50)利用SAS軟件(統(tǒng)計(jì)軟體系統(tǒng)；SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)計(jì)算。
當(dāng)本發(fā)明化合物在前述的以酶及細(xì)胞為基礎(chǔ)的檢測(cè)中評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些化合物為高活性。
實(shí)施例20
特異性檢測(cè)
用以評(píng)估該化合物選擇性的特異性檢測(cè)描述在WO 00/09543中。
當(dāng)化合物在特異性檢測(cè)中評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)式1化合物是選擇性的，因其在人類白血球彈性蛋白酶與組織蛋白酶B檢測(cè)中，并未顯示出顯著的抑制作用(在濃度高達(dá)30μM下，無可測(cè)得的活性)。
實(shí)施例21
藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
本發(fā)明包括顯示藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的化合物，例如在大鼠中，在口服劑量5mg/kg的1小時(shí)和2小時(shí)后，具有可偵測(cè)的血漿水平。
具體而言，活體內(nèi)口腔吸收篩檢的下述檢測(cè)，是用于測(cè)定待測(cè)化合物在大鼠中在口服給藥后的血漿含量
物料與方法
1.用以收集化合物的方法(“卡盒選擇(cassette selection)”)
對(duì)于被收集至“卡盒”中的化合物的選擇，是以其結(jié)構(gòu)的相似性和物理化學(xué)性質(zhì)為基礎(chǔ)的。建立一種可應(yīng)用于所有被選擇化合物的固相萃取方法。以最初的測(cè)試為基礎(chǔ)，采用由HPLC及/或HPLC/MS的滯留時(shí)間、離子質(zhì)量及在化合物之間可能的分離作為基礎(chǔ)，將3-4種化合物收集至一個(gè)“卡盒”中，其中所述測(cè)試將每一種化合物加入大鼠血漿中，并于0.5μM濃度下流經(jīng)HPLC或HPLC/MS。
2.口服載體與化合物制劑
各“卡盒”含有3-4種化合物，其中各化合物為5或4mg/kg。該卡盒被制成在0.5％甲基纖維素水溶液與0.3％聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯(Tween-80)中的口服懸浮液。劑量體積為由口腔灌食法的10毫升/公斤。
3.給藥與血漿取樣
使雄性斯普拉道來(Sprague Dawley)大鼠在各自的籠子中斷食過夜，可獲取10％葡萄糖水溶液。使兩只大鼠服用各“卡盒”。在服藥后1和2小時(shí)，從2只大鼠收集血漿樣品(～1毫升)，并匯集用于萃取與分析。
4.化合物萃取與分析
從各卡盒，通過固相萃取方法萃取在1和2小時(shí)時(shí)的血漿樣品、空白試驗(yàn)血漿、以各0.5μM加入所有化合物的空白試驗(yàn)血漿。為得到比較目的，將樣品通過HPLC與HPLC/MS分析。血漿濃度是以0.5μM標(biāo)準(zhǔn)的單一濃度為基礎(chǔ)進(jìn)行估計(jì)。
結(jié)果
當(dāng)于前述篩檢中檢測(cè)時(shí)，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物，在口服給藥后的1小時(shí)與2小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，血漿中的血漿含量高達(dá)1.5μM。
化合物表
將根據(jù)本發(fā)明的化合物的下述例子示于表1至7中，其中Me為甲基，Et為乙基，并且tBu為叔丁基。根據(jù)本發(fā)明的化合物通常顯示低于約200nM的IC50值，與低于約300nM的EC50值。
表1
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
序列表
<110>貝林格爾.英格海姆國際有限公司(BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH)
<120>丙型肝炎抑制劑化合物
<130>13/119 WO
<140>60/472709
<141>2003-05-21
<160>3
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>正向引物
<400>1
acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 30
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>反向引物
<400>2
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30
<210>3
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PUTR探針
<400>3
tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 2權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽或酯
其中
B為(C1-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的
取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被鹵素單-、二-或三-取代；且
d)其中各所述環(huán)烷基為4-、5-、6-或7-元環(huán)，任選含有一個(gè)(對(duì)于4-、5-、6-或7-元)或兩個(gè)(對(duì)于5-、6-或7-元)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)
X；
X為O或NH；
R3為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-4)烷基單-、二-或三-取代；
L0為H、鹵素、(C1-4)烷基、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；
L1，L2各獨(dú)立為鹵素、氰基、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-SO-(C1-4)烷基或-SO2-(C1-4)烷基，其中各所述烷基任選被一至三個(gè)鹵原子取代；
且
L1或L2也可為H(但不同時(shí)為H)；或
L0與L1或
L0與L2可和其所連接的兩個(gè)C-原子一起共價(jià)結(jié)合，而形成5-或6-元碳環(huán)，其中一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)可各獨(dú)立被-O-或NRa替換，其中Ra為H或(C1-4)烷基，且其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被(C1-4)烷基單-或二取代；
R2為R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21或-NR22CONR21R23，其中R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
R21為H或如上文定義的R20，
R22與R23獨(dú)立選自H與甲基，
R1為乙基或乙烯基；
RC為羥基或NHSO2RS，其中RS為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；其中的每一個(gè)任選被取代基單-、二-或三-取代，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2，其中(C1-4)烷基與O-(C1-6)烷基任選被一至三個(gè)鹵原子取代；且其每一個(gè)任選被硝基單取代；
或RS為-N(RN2)RN1)，其中RN1與RN2是獨(dú)立選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基；其中該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基及(C1-6)烷基-芳基任選被一或多個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或RN2與RN1和其所結(jié)合的氮一起連接，而形成3-至7-元單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，或9-或10-元雙環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其每一個(gè)任選含有一至三個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的其它雜原子，且其每一個(gè)任選被一或多個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或酯，其中
B為(C1-10)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中所有所述烷基可被鹵素單-、二-或三-取代；且
d)其中所有所述環(huán)烷基為4-、5-、6-或7-元環(huán)，任選含有一個(gè)(對(duì)于4-、5-、6-或7-元)或兩個(gè)(對(duì)于5-、6-或7-元)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
X為O或NH；
R3為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基可被(C1-4)烷基單-、二-或三-取代；
L0為H、-OH、-O-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2；L1，L2各獨(dú)立為鹵素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基或-S-(C1-4)烷基(呈任何氧化狀態(tài)，例如SO或SO2)；且
L1或L2也可為H(但不同時(shí)為H)；或
L0與L1或
L0與L2可和其所連接的兩個(gè)C-原子一起共價(jià)結(jié)合，而形成5-或6-元碳環(huán)，其中一或兩個(gè)未直接相互連接的-CH2-基團(tuán)可各獨(dú)立被-O-或NRa替換，其中Ra為H或(C1-4)烷基，且其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被(C1-4)烷基單-或二取代；
R2為R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21及-NR22CONR21R23，其中R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基及(C1-4)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
R21為H或如上文定義的R20的一種意義，
R22與R23獨(dú)立選自H與甲基，
R1為乙基或乙烯基；
RC為羥基或NHSO2RS，其中RS為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、(C1-4)烷基-苯基、(C1-4)烷基-萘基或(C1-4)烷基-吡啶基；所有基團(tuán)任選被取代基單-、二-或三-取代，該取代基選自鹵素、羥基、氰基、(C1-4)烷基、O-(C1-6)烷基、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；且所有基團(tuán)任選被硝基單取代；
或RS可進(jìn)一步選自-NH(C1-6)烷基、N((C1-6)烷基)2、-Het、
或
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中B選自(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；
且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟單-、二-或三-取代或者被氯或溴單取代；且
d)其中各所述環(huán)烷基為5-、6-或7-元環(huán)，一個(gè)或兩個(gè)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可以被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中B選自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基及1-甲基環(huán)己基，以及選自以下的基團(tuán)
和
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中B選自乙基、正-丙基、叔丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、2-氟乙基或3-氟丙基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中X為O。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中X為NH。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R3為(C2-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其每一個(gè)基團(tuán)任選被1至3個(gè)選自(C1-4)烷基的取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3選自1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基及1-甲基環(huán)己基。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中L0選自H、鹵素、CH3、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7及-N(CH3)CH(CH3)2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中L0選自H、-OH、-OCH3、鹵素及-N(CH3)2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中L0選自H、-OH或-OCH3。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中L1與L2各自獨(dú)立選自鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe、-SO2Me，其中L1或L2可為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中L1與L2任一個(gè)為-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L1和L2另一個(gè)為H。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中L1為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L2為H。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中L0選自H、-OH及-OCH3；并且L1與L2任一個(gè)為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me，并且L1與L2另一個(gè)為H。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中L0選自H、-OH及-OCH3；L1為-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；并且L2為H。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中L0選自H與-OCH3；L1為-CH3、-Cl或-Br；并且L2為H。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中L0與L1和其所連接的喹啉殘基一起共價(jià)結(jié)合，以形成環(huán)體系，該體系選自
和
其中各Rb獨(dú)立為(C1-4)烷基，且L2為在權(quán)利要求1中所定義的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中L2為H或甲基。
21.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R2為R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21或-NHCONR21R23，其中
R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基和(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中各所述環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
R21為H或如上文定義的R20；且
R23為H或甲基；
22.如權(quán)利要求21的化合物，其中R2為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R20與R21獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基，各所述環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被甲基或乙基單-或二取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R20與R21獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基及環(huán)戊基甲基。
25.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1為乙烯基。
26.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中RC為羥基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-環(huán)丙基、NHSO2-CH2-環(huán)丙基、NHSO2-環(huán)丁基、NHSO2-環(huán)戊基或NHSO2-苯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中RC為羥基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中RC為NHSO2-環(huán)丙基。
29.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中RC為NHSO2N(RN2)RN1)，其中RN1與RN2獨(dú)立選自H、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基；其中該(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、苯基及(C1-3)烷基-苯基任選被一、二或三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基；或
RN2與RN1和其所結(jié)合的氮連接在一起，以形成可以飽和或不飽和的5或6-元單環(huán)雜環(huán)，其任選含有一至三個(gè)獨(dú)立選自N、S及O的其它雜原子，且任選被一、二或三個(gè)取代基取代，該取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-6)烷基、羥基、氰基、O-(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)烷基、-CO-N((C1-4)烷基)2、-COOH及-COO(C1-6)烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
B 為(C2-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，
a)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
b)其中該烷基、環(huán)烷基及烷基-環(huán)烷基可被選自羥基與O-(C1-4)烷基的
取代基單-或二取代；且
c)其中各所述烷基可被氟單-、二-或三-取代或者被氯或溴單取代；且
d)其中各所述環(huán)烷基為5-、6-或7-元環(huán)，一個(gè)或兩個(gè)未直接互相連接的-CH2-基團(tuán)，其可以被-O-替換，使得O-原子經(jīng)由至少兩個(gè)C-原子連接至基團(tuán)X；
X為O或NH；
R3為(C2-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，這兩者任選被1至3個(gè)選自(C1-4)烷基的取代基取代；
L0為H、-OH、-OCH3、鹵素或-N(CH3)2；
L1與L2各自獨(dú)立選自鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe及-SO2Me，其中L1或L2可為H；
R2為R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21及-NHCONR21R23，其中
R20選自(C1-8)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其中各所述環(huán)烷基與烷基-環(huán)烷基可被(C1-3)烷基單-、二-或三-取代；且
R21為H或如上文定義的R20；且
R23為H或甲基；
R1為乙基或乙烯基；且
RC為羥基、NHSO2-甲基、NHSO2-乙基、NHSO2-(1-甲基)乙基、NHSO2-丙基、NHSO2-環(huán)丙基、NHSO2-CH2-環(huán)丙基、NHSO2-環(huán)丁基、NHSO2-環(huán)戊基或NHSO2-苯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中B選自乙基、正-丙基、叔丁基、2-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)戊基及1-甲基環(huán)己基，以及選自以下的基團(tuán)
和
R3選自1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基及1-甲基環(huán)己基；L0為H、-OH或-OCH3；L1為CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe或-SO2Me；L2為H；
R2為-NHCOR20、-NHCOOR20或-NHR21，其中R20與R21獨(dú)立選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基及環(huán)戊基甲基；
R1為乙烯基；且RC為羥基或NHSO2-環(huán)丙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中B選自乙基、正-丙基、叔丁基、環(huán)戊基、1-甲基環(huán)戊基、2-氟乙基及3-氟丙基；R3選自1，1-二甲基乙基及環(huán)己基；L0為H或-OCH3；L1為-CH3、-Cl或-Br；L2為H；且RC為羥基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1及R2如下表中定義
34.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1及R2是如下表中定義
35.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、W1、W2及R2是如下表中定義
36.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、L0、L2及R2是如下表中定義
37.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、L0、L2及R2是如下表中定義
38.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、L0、L1、L2及R2是如下表中定義
39.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中B、RQ及RS是如下表中定義
40.一種藥物組合物，其包含抗丙型肝炎病毒有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽或酯，其與可藥用載體介質(zhì)或輔助劑混合。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的藥物組合物，其進(jìn)一步包含治療有效量的至少一種其它抗病毒劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的藥物組合物，其中該抗病毒劑為利巴韋林。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的藥物組合物，其中該抗病毒劑選自另一種抗-HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，其中該其它抗-HCV劑選自免疫調(diào)制劑、HCV NS3蛋白酶的其它抑制劑、HCV聚合酶的抑制劑及HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的藥物組合物，其中該免疫調(diào)制劑選自α-干擾素與經(jīng)聚乙二醇化的α-干擾素。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的藥物組合物，其中該HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的抑制劑。
47.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其通過向哺乳動(dòng)物給予抗丙型肝炎病毒有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，或其可藥用鹽或酯。
48.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，其通過向哺乳動(dòng)物給予抗丙型肝炎病毒有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，或其可藥用鹽或酯，且并用至少一種其它抗病毒劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該抗病毒劑為利巴韋林。
50.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該其它抗病毒劑選自另一種抗-HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中該其它抗-HCV劑選自免疫調(diào)制劑、HCV NS3蛋白酶的其它抑制劑、HCV聚合酶的抑制劑及HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中該免疫調(diào)制劑選自α-干擾素與經(jīng)聚乙二醇化的α-干擾素。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中該HCV生命周期中另一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的抑制劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽或酯在藥劑制備上的用途，該藥劑用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染。
55.一種抑制丙型肝炎病毒復(fù)制的方法，其通過使該病毒暴露于丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)化合物，或其可藥用鹽或酯。
56.一種制品，其包括包裝材料，其中包含有效治療HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的組合物，且該包裝材料包含說明書，說明該組合物可用以治療由丙型肝炎病毒的感染，且其中該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至39中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式(I)化合物，或其可藥用鹽或酯。
全文摘要
右式(I)化合物，其中B，X，R3，L0，L1，L2，R2，R1及RC在本文中定義。這些化合物可作為HCV NS3蛋白酶的抑制劑使用，以治療丙型肝炎病毒感染。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1791599SQ20048001378
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月21日
發(fā)明者蒙特斯·利納斯-布魯尼特, 默里·D·貝利, 普尼特·巴德瓦, 喬斯·博德利厄, 帕斯奎爾·福喬尼, 埃莉斯·吉羅, 維達(dá)·戈里斯, 納撒利·古德里厄, 西爾維·古萊特, 特迪·哈爾莫斯, 讓·蘭考特 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司