專利名稱：吡啶基氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的吡啶基氨基甲酸酯、含這些化合物的藥物組合物、這些化合物作為藥物組合物的用途、使用這些化合物和組合物治療的方法。本發(fā)明的化合物顯示出激素敏感脂酶的抑制。結(jié)果，該化合物用于治療和/或預(yù)防與激素敏感脂酶有關(guān)的疾病和病癥。
背景技術(shù)：
哺乳動(dòng)物的整個(gè)能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)要求高度調(diào)節(jié)，從而確保適宜底物在適宜時(shí)間的可得性。飯后，血漿葡萄糖水平升高，在2-3小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到飯前水平。在這2-3小時(shí)內(nèi)，胰島素促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取并降低游離脂肪酸(FFA)自脂肪細(xì)胞的釋放，從而確保兩個(gè)底物不會(huì)彼此競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)血漿葡萄糖水平降低時(shí)，血漿FFA升高需要通過各種組織將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪利用。
在具有胰島素抗性的個(gè)體中，F(xiàn)FA水平不會(huì)響應(yīng)胰島素而降低，但在正常個(gè)體中卻是如此，從而阻礙了骨骼肌、脂肪和肝對(duì)葡萄糖的正常利用。此外，胰島素敏感性與血漿FFA水平之間存在負(fù)相關(guān)。
激素敏感脂酶(HSL)是一種在脂肪組織、巨噬細(xì)胞、肌肉、腎上腺、睪丸和胰島中表達(dá)的酶(Kraemer and Shen，J.Lipid Res.2002，43，1585-1594)。在脂肪細(xì)胞中，HSL催化甘油三酯轉(zhuǎn)化成甘油和脂肪酸。通過調(diào)節(jié)該酶，可調(diào)節(jié)循環(huán)FFA水平。胰島素導(dǎo)致HSL滅活，隨后血漿FFA水平在飯后降低，接著當(dāng)胰島素濃度降低時(shí)該酶激活，且兒茶酚胺在吸收后的時(shí)間內(nèi)升高。HSL激活導(dǎo)致血漿FFA升高，在進(jìn)食過程中它們變?yōu)槟芰康闹饕獊碓础?br> HSL的激活-滅活主要通過cAMP-蛋白激酶A和AMP-依賴性激酶途徑介導(dǎo)?；衔锵駸熕峒捌溲苌锟赏ㄟ^這些激活HSL，并引起脂解降低，導(dǎo)致FFA水平降低。這些藥物對(duì)在FFA升高患者中見到的葡萄糖利用和過量甘油三酯合成的正?；哂杏幸孀饔谩Ｈ欢?，因?yàn)檫@些途徑被肌體中其它過程所用，因此這些藥物具有嚴(yán)重的副作用。
與本發(fā)明化合物類似的氨基甲酸酯先前已經(jīng)制備。Ross Kelly等人(Org.Lett.24(1)，2001，3895-3898)公開了下列化合物及其在化學(xué)驅(qū)動(dòng)的分子運(yùn)動(dòng)方面的用途 有很多出版物均公開了HSL抑制劑的制備和使用(WO 01/87843，WO 01/17981，WO 01/66531，WO 01/83497，和WO 01/26664)。然而，這些化合物的結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物明顯不同。因此，這些出版物中公開的所有HSL抑制劑均不含本發(fā)明化合物的吡啶基和氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可特異性抑制HSL脂解活性且預(yù)期可降低血漿FFA水平的有效吡啶基氨基甲酸酯化合物。這些化合物可用于治療其中需降低血漿FFA水平的疾病，如胰島素抗性、綜合征X、血脂異常、脂蛋白代謝異常。
本發(fā)明其中一個(gè)目的是提供抑制HSL脂解活性的化合物和藥物組合物。另一目的是提供具有良好藥學(xué)性質(zhì)，如溶解度、生物可利用率、特異性等的化合物。
定義下列是用于描述本發(fā)明化合物的術(shù)語的詳細(xì)定義。
本文中的術(shù)語“鹵素”是指選自F，Cl，Br和I的原子。
本文中的術(shù)語“C1-6-烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的飽和的、支鏈或直鏈烴基。代表性例子包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基等。
本文中的術(shù)語“C2-6-烷基”是指具有2-6個(gè)碳原子的飽和的、支鏈或直鏈烴基。代表性例子包括，但不限于，乙基、正-丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、異己基等。
本文中的術(shù)語“C1-6-烷氧基”是指基團(tuán)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上面所定義的。代表性例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、正-己氧基、異己氧基等。
此處所用術(shù)語“C2-6-烯基”代表具有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵、烯不飽和的支鏈或直鏈烴基。這類基團(tuán)的例子包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、異-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
此處所用術(shù)語“C3-10-環(huán)烷基”代表具有3-10個(gè)碳原子的單-、二-、三-或螺碳環(huán)基團(tuán)。代表性例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、二環(huán)[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基(norpinyl)，降冰片基(norbonyl)，降蒈烷基(norcaryl)，金剛烷基(adamantyl)等。
此處所用術(shù)語“C3-8-雜環(huán)基”代表含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和3-8元環(huán)。代表性例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、丫丙啶基、四氫呋喃基等。
此處所用術(shù)語“芳基”代表單環(huán)、雙環(huán)、或多環(huán)的碳環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、奧基、亞聯(lián)苯基等。芳基還包括上面列舉的碳環(huán)芳香系統(tǒng)的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非-限制性例子是1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
此處所用術(shù)語“雜芳基”代表含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的雜環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、異惡唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、丫啶基等。雜芳基還包括上面列舉的雜環(huán)系統(tǒng)的部分氫化的衍生物。這類部分氫化的衍生物的非-限制性例子是2，3-二氫苯并呋喃基、3，4-二氫異喹啉基、吡咯啉基、吡咯啉基、二氫吲哚基、惡唑烷基、惡唑啉基、oxazepinyl等。
此處所用術(shù)語“全鹵甲基”表示用三個(gè)鹵素原子取代的甲基部分。全鹵甲基的非-限制性例子是CF3，CCl3和CF2Cl。
此處所用術(shù)語“全鹵甲氧基”是指經(jīng)由氧原子連接的全鹵甲基，例如-O-CF3，-O-CCl3和-O-CF2Cl。
此處所用術(shù)語“環(huán)系統(tǒng)”包括芳香及非-芳香環(huán)部分，其可以是單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的，且它們包括含0、1或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的部分。這類環(huán)系統(tǒng)的非-限制性例子是芳基，C3-8-雜環(huán)基和雜芳基。
此處所用術(shù)語“雜環(huán)系統(tǒng)”包括芳香及非-芳香的環(huán)部分，其可以是單環(huán)、雙環(huán)或多還的，且它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中含1個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。這類雜環(huán)系統(tǒng)的非-限制性例子是C3-8-雜環(huán)基和雜芳基。
某些上面定義的術(shù)語可在結(jié)構(gòu)式中不止一次出現(xiàn)，且出現(xiàn)時(shí)每個(gè)術(shù)語應(yīng)被彼此獨(dú)立定義。
此處所用術(shù)語“任選取代”是指所討論的基團(tuán)未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)詳細(xì)列出的取代基取代。當(dāng)所討論的基團(tuán)被不止一個(gè)取代基取代時(shí)，該取代基可相同或不同。
此處所用術(shù)語“疾病”、“病癥”和“障礙”可互換使用，來詳細(xì)說明處于非正常生理狀態(tài)下的患者的狀況。
此處所用術(shù)語“治療”是指發(fā)展為疾病、病癥或障礙的患者的處理和護(hù)理，以及在所述疾病、病癥或障礙臨床發(fā)作前，有發(fā)展為所述疾病、病癥或障礙的危險(xiǎn)的個(gè)體的處理和護(hù)理。治療的目的是抵抗疾病、病癥或障礙，以及抵抗疾病、病癥或障礙的發(fā)展。處理包括活性化合物的給藥，從而防止或延遲癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作，并消除或控制該疾病、病癥或障礙，以及減緩與該疾病、病癥或障礙有關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
此處所用術(shù)語“有效量”是指與沒有治療相比，足以有效治療患者的劑量。
此處所用術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指影響，即，以所需方式調(diào)節(jié)參數(shù)，從而影響該參數(shù)。例子是調(diào)節(jié)胰島素自β細(xì)胞的分泌和調(diào)節(jié)游離脂肪酸的血漿水平。
此處所用術(shù)語“藥劑”是指適于將藥物活性化合物給予患者的藥物組合物。
此處所用術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指適于正常藥物應(yīng)用，即不會(huì)在患者中引起不利事件等。
發(fā)明描述一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，硫代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(環(huán)己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-環(huán)己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰(pentanoyl)氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲?；?-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙氨基甲?；?-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基酯，N-甲基-N-苯基氨基甲酸3-硝基吡啶-2-基酯，和N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R2是鹵素或氫。
在另一實(shí)施方案中，R4選自氫，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R4選自氫，鹵素和C1-6-烷基。
在另一實(shí)施方案中，R4是氫。
在另一實(shí)施方案中，R4是鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R3選自氫，羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各羥基，C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，C1-6-烷基，甲氧基，全鹵甲基和全鹵甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，甲基，乙基，異丙基，甲氧基和全鹵甲基。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，甲基，甲氧基和全鹵甲基。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(環(huán)己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-環(huán)己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲?；?-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R2是鹵素或氫。
在另一實(shí)施方案中，R4選自氫，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R4選自氫，鹵素和C1-6-烷基。
在另一實(shí)施方案中，R4是氫。
在另一實(shí)施方案中，R4是鹵素。
在另一實(shí)施方案中，R3選自氫，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，甲基，乙基，異丙基和全鹵甲基。
在另一實(shí)施方案中，R3選自鹵素，甲基或全鹵甲基。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(環(huán)己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-環(huán)己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4是氫，條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4是氫，條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，R3和R4是氫，條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，R3和R4是氫，條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R2選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R3選自氟、氯、甲基、全鹵甲基或全鹵甲氧基。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R2是氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R2選自 在另一實(shí)施方案中，R2選自 和 其中Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基；在另一實(shí)施方案中，R2選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；在另一實(shí)施方案中，R2選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基；在另一實(shí)施方案中，R2選自
和 在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R2選自 和 在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R2選自 和 在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 和 在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 和 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自
和 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基；在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R1選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自鹵素，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基；在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R3是氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R4是氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其中R4選自氟、氯、甲基、全鹵甲基或全鹵甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物具有一個(gè)游離-COOH基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物具有一個(gè)游離氨基，或一個(gè)單取代的氨基或一個(gè)二取代的氨基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物具有一個(gè)取代或未取代的吡啶環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物具有一個(gè)取代或未取代的咪唑環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及摩爾量(molar weight)小于650g/摩爾的化合物。
使用Tripos Corporation的Sybyl 6.6，4.0版本(由BiobyteCorp.，Claremont CA，USA提供)計(jì)算沒有可離子化基團(tuán)的化合物的性質(zhì)cLog P。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-6.0。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-5.0。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-4.0。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為2.0-4.0。
使用Tripos Corporation的Sybyl 6.6計(jì)算化合物的許多其它性質(zhì)，即H-鍵供體數(shù)、H-鍵受體數(shù)、可旋轉(zhuǎn)的鍵數(shù)。使用利用SAAllinger vdw radii的Vol program Based on SAVol 3.7計(jì)算極性表面積(PSA)。極性原子是由R.S.Pearlman，J.M.Skell和F.Deanda，Laboratory for Molecular Graphics and Theoretical Modeling，College of Pharmacy，University of Texas，Austin，TX 78712，U.S.A開發(fā)的與O和N相連的氧、氮、氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的ACD LogD為0.8-3.0。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的H-鍵供體數(shù)為0，1，2或3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的H-鍵供體數(shù)為0，1或2。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的H-鍵受體數(shù)為4-9。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的H-鍵受體數(shù)為6-8。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)為4-14。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)為8-12。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的極性表面積(PSA)為502-1202。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物的極性表面積(PSA)為602-1002。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物選自[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-環(huán)己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲?；?苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羥基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的化合物選自甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，
甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羥?；?carbothioyl))-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羥?；?-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羥?；?-氨基]-吡啶-2-基酯，(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-對(duì)-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-間-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯。
另一方面，本發(fā)明涉及一種包含通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種單位劑量形式的藥物組合物，包含約0.05-約2000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，甚至更優(yōu)選約1.0-約100mg所述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用作抑制針對(duì)三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ募に孛舾兄傅闹饣钚缘乃巹┑乃幬锝M合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其用于口服給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其用于鼻、透皮、肺、或胃腸道外給藥。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于抑制激素敏感脂酶的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備抑制針對(duì)三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ募に孛舾兄傅闹饣钚缘乃幬锝M合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療或預(yù)防任何病癥的藥物組合物的用途，在所述病癥中期望調(diào)節(jié)游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖血漿水平；和/或調(diào)節(jié)胞內(nèi)三酰甘油和膽固醇酯貯藏、脂肪酸、脂肪酸酯如二酰甘油、磷脂酸、長鏈?；?CoA以及檸檬酸或丙二酰-CoA的胞內(nèi)水平；和/或增加胰島素在脂肪組織、骨骼肌、肝或胰腺β細(xì)胞中的敏感性；和/或調(diào)節(jié)胰島素自胰腺β細(xì)胞的分泌。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述用途，其中所述病癥選自胰島素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖過多、血脂異常、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任何組合。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防高脂血癥的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防血糖過多的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于降低HbA1c的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防2型糖尿病的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防葡萄糖耐受性降低的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防代謝綜合征X的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備延遲或防止葡萄糖耐受性降低發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物用于制備延遲或防止非-胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性2型糖尿病的藥物組合物的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述適應(yīng)征的用途，其中使用另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血壓或食欲調(diào)節(jié)藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述適應(yīng)征的用途，其中還使用甲福明(metformin)。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療需調(diào)節(jié)激素敏感脂酶活性的患者病癥的方法，該方法包括在受治療者需要時(shí)給予其治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需降低激素敏感脂酶活性的患者病癥的方法，該方法包括在受治療者需要時(shí)給予其治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述給藥是通過口服、鼻、透皮、肺或胃腸道外途徑進(jìn)行的。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述病癥選自胰島素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖過多、血脂異常、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任何組合。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中治療有效量的化合物為約0.05-約2000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，甚至更優(yōu)選約1.0-約100mg所述化合物/天。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中將另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血壓或食欲調(diào)節(jié)藥物給予患者。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中還將甲福明給予患者。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法P1，其包括按照反應(yīng)流程P1，使適宜的醇與適宜的氨基甲?；噭┰谌軇┲蟹磻?yīng)， 并分離二取代的氨基甲酸酯產(chǎn)物。
在本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述氨基甲?；噭?選自 和 在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺和DABCO。
另一方面，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法P2，所述方法包括按照反應(yīng)流程P2，在溶劑中和有堿存在的條件下，用適宜的?；噭┨幚磉m宜的胺 并分離二取代的氨基甲酸酯。
在本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施方案中，Lv是Cl。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述溶劑選自二乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿選自三甲胺、三乙胺、乙基-二異丙-胺和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述堿作為取代基R3和R4的一個(gè)或兩個(gè)中的官能度存在，由此與酸H-Lv形成鹽。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物藥學(xué)可接受的鹽。這類鹽包括藥學(xué)可接受的酸加成鹽、藥學(xué)可接受的堿加成鹽、藥學(xué)可接受的金屬鹽、銨和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。適宜無機(jī)酸的代表性例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適宜有機(jī)酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸(bismethylenesalicylic)，乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA，羥基乙酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥萘酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的其它例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的藥學(xué)可接受的鹽，其引入此處作為參考。金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽等。胺和有機(jī)胺的例子包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。陽離子氨基酸的例子包括賴氨酸、精氨酸、組氨酸等。
藥學(xué)可接受的鹽是通過使式I的化合物與1-4個(gè)當(dāng)量的堿如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁氧鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等在溶劑如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)而制備?？墒褂萌軇┑幕旌衔铩＿€可使用有機(jī)堿像賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等?？蛇x擇性地，在任何處使用的酸加成鹽是通過用酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，在溶劑如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中處理而制備。還可使用溶劑的混合物。
形成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體可通過在方法中使用它們單一的對(duì)映異構(gòu)形式的試劑或通過在有它們單一對(duì)映異構(gòu)形式的試劑或催化劑存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)或通過利用常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物而制備。一些優(yōu)選方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分與手性酸如苦杏仁酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非對(duì)映異構(gòu)鹽，無論適合的或手性堿如馬錢子堿、(R)-或(S)-苯乙胺、金雞納生物堿和它們的衍生物等。通常所用的方法遵照J(rèn)aques等人，“對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和拆分”(Wiley Interscience，1981)。更具體而言，式I的化合物可通過與手性胺、氨基酸、來源于氨基酸的氨基醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)酰胺的1∶1混合物；常規(guī)反應(yīng)條件可用于將酸轉(zhuǎn)化為酰胺；非對(duì)映異構(gòu)體可通過分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離，且式I化合物的立體異構(gòu)體可通過水解純的非對(duì)映異構(gòu)酰胺而制備。
形成本發(fā)明一部分的通式I化合物的各種多晶型物可通過式I化合物在不同條件下的結(jié)晶而制備。例如，使用通常所用的不同溶劑或它們的混合物進(jìn)行再結(jié)晶；在不同溫度下結(jié)晶；各種冷卻方式，在結(jié)晶過程中從非常迅速冷卻至非常緩慢冷卻。多晶型物還可通過加熱或使化合物熔融，接著逐漸或迅速冷卻而獲得。多晶型物的存在可通過固體探針NMR光譜、IR光譜、差示掃描量熱法、粉末X-射線衍射或這類其它技術(shù)測(cè)定。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，在變?yōu)榛钚运幚韺W(xué)物質(zhì)之前，其在給藥后經(jīng)歷代謝過程所致的化學(xué)轉(zhuǎn)化。一般而言，這類前體藥物是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，它們很容易體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需的式I化合物。用于選擇和制備適宜前體藥物衍生物的常規(guī)過程，例如，在“前體藥物的設(shè)計(jì)”，H.Bundgaard編，Elsevier，1985中描述。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的式I的至少一種化合物或其任何旋光或幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，包括這些的混合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及通式I的化合物或它們的互變形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們藥學(xué)可接受的鹽或其藥學(xué)可接受的溶劑化物用于制備治療和/或預(yù)防希望降低血漿FFA水平的疾病，如上述病癥的藥物組合物的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防2型糖尿病、胰島素抗性、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血脂異常和脂蛋白代謝異常的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及通式I的一種或多種化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療和/或預(yù)防2型糖尿病、胰島素抗性、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血脂異常和脂蛋白代謝異常的藥物組合物的用途。
另一方面，本發(fā)明的化合物用于延遲或防止葡萄糖耐受性降低發(fā)展成2型糖尿病。
另一方面，本發(fā)明化合物用于延遲或防止非-胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性2型糖尿病。
另一方面，本發(fā)明化合物可降低甘油三酯水平且因此用于治療和/或預(yù)防障礙和病癥如糖尿病和/或肥胖。
另一方面，通式I的化合物用于治療血糖過多、HbA1c水平升高、血胰島素增多、1.5型糖尿病、成人的潛伏性自身免疫性糖尿病、發(fā)育期發(fā)作的糖尿病、β-細(xì)胞程序性死亡、血色素沉著誘導(dǎo)的糖尿病、葡萄糖耐受性降低、空腹葡萄糖降低、代謝綜合征X、胰島素抗性、脂類耐受性降低、與囊纖維變性有關(guān)的糖尿病、多囊卵巢綜合征、和妊娠糖尿病。
另一方面，通式I的化合物用于治療肥胖、血脂異常、糖尿病性血脂異常、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高血壓、特發(fā)性高血壓、急性高血壓急癥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、間歇性跛行(動(dòng)脈粥樣硬化oblitterens)、心血管疾病、心肌病、左心室肥大、冠狀動(dòng)脈疾病、早期冠狀動(dòng)脈疾病、心臟機(jī)能不全、運(yùn)動(dòng)耐受性、慢性心力衰竭、輕度慢性心力衰竭、心律失常、心臟節(jié)律障礙、暈厥、心臟病發(fā)作、心肌梗塞、Q-波心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀綜合征、心絞痛、不穩(wěn)定性絞痛、心臟旁路再閉塞、舒張機(jī)能障礙、收縮機(jī)能障礙、非-Q-波心臟壞死、手術(shù)后分解代謝改變、急性胰腺炎和刺激性腸綜合征。
另一方面，通式I的化合物可用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、背景視網(wǎng)膜病、前增生性(preproliferative)視網(wǎng)膜病、增生性視網(wǎng)膜病、斑水腫、白內(nèi)障、腎病、腎病綜合征、糖尿病性腎病、微蛋白尿、大量蛋白尿、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、末梢對(duì)稱感覺運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病和糖尿病性自主神經(jīng)病。
另一方面，通式I的化合物在患者需要時(shí)，用于增加患者β-細(xì)胞數(shù)，增加患者β-細(xì)胞的大小或刺激β-細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)β-細(xì)胞功能和胰島素分泌，該方法包括在患者需要時(shí)，給予其有效量的式I化合物。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于降低其體重。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于其上述疾病的重量中間治療。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于重新分配其脂肪。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于重新分配其中心脂肪。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于降低或防止其中心肥胖。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可在患者需要時(shí)，用于降低其飯后血清脂類移動(dòng)。
據(jù)信本發(fā)明的化合物還可用于治療脂肪酸氧化病癥，如MCAD。
另一方面，據(jù)信通式I的化合物可用于治療其中膽固醇是前體的疾病、病癥或障礙。這類疾病、病癥或障礙可與睪酮有關(guān)，例如男性避孕、睪酮水平過高、PCOS和前列腺癌。它們還可與皮質(zhì)醇或促腎上腺皮質(zhì)素有關(guān)，例如，庫興氏病。
據(jù)信本發(fā)明化合物還可用于治療癌癥。因此，通式I的化合物可用于治療胰島瘤(胰島細(xì)胞瘤)，例如，惡性胰島瘤和多發(fā)性胰島瘤、脂肪細(xì)胞癌，例如脂瘤癌。
據(jù)信本發(fā)明化合物還可用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤和其它與兒茶酚胺內(nèi)分泌增加有關(guān)的疾病。
據(jù)信本發(fā)明化合物還可用于治療前列腺癌，例如，腺癌。
另一方面，通式I化合物可用于治療肝皮脂腺病。
另一方面，通式I化合物可用于治療肝硬化。
另一方面，通式I化合物可用于治療AIDS或AIDS相關(guān)疾病，病癥或障礙。
另一方面，通式I化合物可用于治療脂肪代謝障礙。
另一方面，通式I化合物可用于治療乳酸中毒。
另一方面，預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療CNS疾病、病癥或障礙。
因此，本發(fā)明化合物可用于治療帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、ADHD(注意力缺陷多動(dòng)癥)、進(jìn)食障礙如食欲過盛和厭食、抑郁、焦慮、認(rèn)知記憶障礙、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、輕度認(rèn)知受損和精神分裂癥。
另一方面，本發(fā)明化合物可用于治療炎癥，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、全身性炎性反應(yīng)綜合征、敗血癥等。
本發(fā)明化合物還可與一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，例如，選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑和用于治療和/或預(yù)防由肥胖引起或與肥胖有關(guān)的并發(fā)癥和病癥的藥劑。
因此，另一方面，本發(fā)明化合物可與一種或多種抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
這類藥劑可選自CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄)激動(dòng)劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4(黑皮質(zhì)素(melanocortin)4)激動(dòng)劑、阿立新拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子)激動(dòng)劑、CRF BP(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、尿皮質(zhì)素(urocortin)激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、MSH(黑素細(xì)胞-刺激激素)激動(dòng)劑、MCH(黑素細(xì)胞-濃縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊肽)激動(dòng)劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合的5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT(5-羥色胺)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、galanin拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP 2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭，多普欣)、脂酶/淀粉酶抑制劑、RXR(視網(wǎng)膜樣X受體)調(diào)節(jié)劑或TRβ激動(dòng)劑。
在本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施方案中，抗肥胖劑是瘦素。
在另一實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是右旋苯丙胺和苯丙胺。
在另一實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是西布茶明。
在另一實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是奧利司他。
在另一實(shí)施方案中，所述抗肥胖劑是馬吲哚或芬特明。
適宜的抗糖尿病劑包括胰島素、exendin-4、GLP-1(高血糖素樣肽-1)及其衍生物，如WO 98/08871，Novo Nordisk A/S中公開的那些，其引入此處作為參考，以及口服活性的低血糖劑。
口服活性的低血糖劑優(yōu)選包括磺酰脲、雙胍、氯茴苯酸、葡萄糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑如WO 99/01423，Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.公開的那些，GLP-1激動(dòng)劑、鉀通道開發(fā)劑如WO 97/26265和WO 99/03861，Novo Nordisk A/S公開的那些，其引入此處作為參考，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、糖異生和/或糖原分解的刺激的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝的化合物如抗高脂血?jiǎng)┖涂怪獎(jiǎng)┤鏗MG CoA抑制劑(斯特汀類)、降低食物攝取的化合物、RXR激動(dòng)劑和作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑。
在本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與磺酰脲例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齊特聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍例如甲福明聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸如諾和龍或胰島素促分泌素聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特或諾和龍聯(lián)合給藥。
此外，本發(fā)明化合物可與納格列奈聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗高脂血?jiǎng)┗蚩怪獎(jiǎng)?，例如消膽胺、降膽寧、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、丙丁酚或右旋甲狀腺素聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與上述不止一種化合物聯(lián)合給藥，例如，與磺酰脲和甲福明、磺酰脲和阿卡波糖、諾和龍和甲福明、胰島素和磺酰脲、胰島素和甲福明、胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合給藥。
此外，本發(fā)明化合物可與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合給藥?？垢哐獕簞┑睦邮铅?阻斷劑如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑如貝那普利、卡托普利、阿托普利(alatriopril)、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻斷劑如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米，和α-阻斷劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。其它參考文獻(xiàn)為RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，編，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與上述一種或多種化合物以及任選的一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的任何適宜組合均被認(rèn)為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及按照反應(yīng)流程P1和P2，用于制備上面所述新的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的溶劑化物的方法。
本發(fā)明的化合物可以單一或多個(gè)劑量的形式單獨(dú)給藥或與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明的藥物組合物可按照常規(guī)技術(shù)，如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些，用藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑配制。所述組合物可表現(xiàn)為常規(guī)形式，例如膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、混懸液或局部使用。
所述藥物組合物可特定配制用于通過任何適宜途徑給藥，如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑，口服途徑是優(yōu)選的。應(yīng)認(rèn)識(shí)到優(yōu)選途徑取決于一般狀況和受治療者的年齡、所治療病癥的性質(zhì)及所選活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑量形式如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。如果適宜，可使用包衣如腸溶衣制備它們，或可將它們配制成提供活性成分的控制釋放，如根據(jù)本領(lǐng)域熟知方法的持續(xù)釋放或延續(xù)釋放。
用于口服給藥的液體劑量形式包括溶液、乳液、混懸液、糖漿和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌含水和非-水的可注射溶液、分散液、混懸液或乳液以及在使用前重構(gòu)成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。預(yù)期儲(chǔ)存可注射的制劑也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
其它適宜的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
化合物的治療劑量取決于給藥頻率和方式、受治療者的性別、年齡、體重和一般狀況、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所治療的任何伴發(fā)疾病和對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它因素。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，所述制劑可很方便地以單位劑量形式存在。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量形式的組合物包含約0.05-約2000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于口服、鼻、透皮、肺或腸胃外給藥。
就腸胃外途徑，如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和相似給藥而言，劑量通常約為口服給藥所用劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽形式使用。其中一個(gè)例子是具有游離堿的化合物酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含游離堿時(shí)，這類鹽可以常規(guī)方式通過用化學(xué)等價(jià)的藥學(xué)可接受的酸，例如，無機(jī)和有機(jī)酸處理化合物游離堿的溶液或混懸液而制備。代表性例子如上所述。具有羥基的化合物的生理可接受的鹽包括所述化合物的陰離子以及適宜的陽離子如鈉或銨離子。
就腸胃外給藥而言，可使用本發(fā)明化合物的無菌水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油。如需要，可將這類水溶液適當(dāng)緩沖，并使用液體稀釋劑首先使其與足量的生理鹽水或葡萄糖等滲。所述水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用無菌含水介質(zhì)所有均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易得到。
適宜的藥物載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。適宜載體的例子是水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基化蓖麻油、花生油、橄欖油、膠質(zhì)、乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。同樣，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、單獨(dú)或與蠟混和。所述制劑還可包含濕潤劑、潤滑劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。
然后以適于所公開給藥途徑的各種劑量形式，很容易給予通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)可接受的載體混和形成的藥物組合物。所述制劑可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域已知的方法，以單位劑量形式很方面地提供。
適于本發(fā)明口服給藥的制劑可以分散的單位提供，如膠囊或片劑，每個(gè)含有預(yù)定量的活性成分，且其可包括適宜的賦形劑。這些制劑可以是粉末或顆粒形式，溶于含水或非水液體中的溶液或混懸液形式、或水包油或油包水液體乳液的形式。
如果將固體載體用于口服給藥，可將所述制劑壓片，以粉末或顆粒形式裝在硬明膠膠囊中，或它可以是錠劑或糖錠的形式。固體載體的用量可廣泛變化，但通常為約25mg-約1g。如果使用液體載體，所述制劑可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體，如含水或不含水的液體混懸液或溶液的形式。
可通過常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可包含芯層活性化合物(游離化合物或其鹽)5mg膠態(tài)二氧化硅(二氧化硅氣凝膠)1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂適量包衣層HPMC約9mg*Mywacett 9-40T 約0.9mg*酰化甘油單酯用作增塑劑進(jìn)行薄膜包衣。
可在需要時(shí)，將本發(fā)明的化合物給予患者，其是哺乳動(dòng)物、特別是人類。這類哺乳動(dòng)物還包括動(dòng)物，家養(yǎng)動(dòng)物，例如，家養(yǎng)寵物、和非家養(yǎng)動(dòng)物如野生動(dòng)物。
在本發(fā)明另一方面，可將本發(fā)明化合物與其它藥理學(xué)活性物質(zhì)，例如，抗糖尿病或其它藥理學(xué)活性物質(zhì)，包括其它化合物聯(lián)合給藥，用于治療和/或預(yù)防胰島素抗性和疾病，其中胰島素抗性為病理生理學(xué)機(jī)理。
此外，本發(fā)明化合物可與抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。
實(shí)施例起始物質(zhì)合成甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，N-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺和6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮見PCT/DK02/00852。合成(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇見，例如Alan P.Kozikowski，Yan Xia，E.Rajarathnam Reddy，Werner Tuckmantel，Israel Hanin，and X.C.Tang J.Org.Chem.1991，56，4636 4645。
實(shí)施例1[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]步驟A將亞硫酰氯(100mL)加入到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(31.0g，223mmol)溶于氯仿(300mL)的攪拌溶液中?；亓?小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去溶劑和過量亞硫酰氯。用甲苯反萃取殘余物，溶于二氯甲烷(400mL)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)萃取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色油。將該油溶于二甲基甲酰胺(750mL)中，接著加入氰化鉀(14.5g，223mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物倒在水(1.5L)中。加入乙酸乙酯(500mL)并分離兩層。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取水層，并在硫酸鈉上干燥結(jié)合有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。通過閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷1/2)純化產(chǎn)物，得到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(13.7g，42％產(chǎn)率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.75(s，2H)，4.00(s，3H)，6.85(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(br.s，1H)；步驟B將硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1M四氫呋喃溶液，350mL)加入到(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(13.7g，92.5mmol)溶于四氫呋喃(130mL)的攪拌溶液中。60℃攪拌過夜后，加入1N鹽酸水溶液(80mL)?；亓骷訜崴没旌衔?小時(shí)，接著冷卻至室溫。用叔丁基甲醚洗滌該溶液。將9N氫氧化鈉水溶液(60mL)加入到水層中，接著用二氯甲烷(4×200mL)萃取。在硫酸鈉/碳酸鉀1/1上干燥結(jié)合有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)，得到油，再將其溶于二氯甲烷(100mL)中。加入4M鹽酸溶于二噁烷的溶液。過濾分離白色沉淀并干燥，得到2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺二氫氯化物(10.2g，49％產(chǎn)率)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.80-2.96(m，2H)，2.98-3.14(m，2H)，6.86(d，1H)，7.27(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.20(br.s，2H).
步驟C室溫?cái)嚢?-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙胺二鹽酸鹽(0.94g，4.18mmol)、3，3-二甲基戊二酸酐(0.71g，4.99mmol)和三乙胺(1.16mL，8.35mmol)溶于二氯甲烷的溶液30分鐘。加入1，1’-羰基二咪唑(0.68g，4.18mmol)并回流該溶液2小時(shí)，接著室溫?cái)嚢柽^夜。再加入少量1，1’-羰基二咪唑，繼續(xù)回流3小時(shí)。用水萃取該溶液2次，在硫酸鈉上干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到1-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮(1.22g，106％產(chǎn)率)，其為無色的油，在靜置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，2.48(s，4H)，2.74(m，2H)，3.91(s，3H)，3.96(m，2H)，6.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.98(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝277(M+H)+；Rt＝2.72.
步驟D在5分鐘內(nèi)，將HCl-氣通入到1-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮(1.15g，4.18mmol)溶于四氫呋喃(25mL)的溶液中。加入醚(200mL)并真空蒸發(fā)溶劑。180℃加熱殘余物5分鐘。冷卻至室溫后，將固體溶于二氯甲烷(10mL)中。加入1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0.47g，4.18mmo l)和N-甲基-N-苯基氨基甲?；然?0.71g，4.18mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/己烷60/40)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.42g，25％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.04(s，6H)，2.48(s，4H)，2.82(m，2H)，3.43(br.s，3H)，3.99(m，2H)，7.00(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.39(d，4H)，7.68(dd，1H)，8.20(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝396(M+H)+；Rt＝3.60分。
實(shí)施例2[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)、溴乙酸叔丁酯(3.90g，20.0mmol)、碳酸鉀(5.52g，40.0mmol)和催化量的18-冠醚-6溶于甲苯(50mL)的混合物4天。真空蒸發(fā)溶劑并利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化殘余物，得到油狀標(biāo)題化合物(0.67g，19％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.50(s，9H)，3.42(br.s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(br.s，1H)，6.83-7.00(m，2H)，7.39(m，4H)，7.70(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝358(M+H)+；Rt＝3.74min。
實(shí)施例3[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]室溫?cái)嚢鑋6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯(0.60g，1.68mmol)溶于20％三氟乙酸、二氯甲烷(25mL)的溶液3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑得到固體，用少量乙酸乙酯簡(jiǎn)單加熱。冷卻至室溫后，通過吸去液體而分離出固體，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.42g，82％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.33(s，3H)，3.89(s，2H)，6.96(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.43(m，4H)，7.66(d，1H)，11.60(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝302(M+H)+；Rt＝2.50分。
實(shí)施例4[甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)和二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(2.32g，10.0mmol)溶于二氯丙烷(25mL)的溶液2小時(shí)。在沒有分離產(chǎn)物的情況下使用該溶液。
HPLC-MS(方法A)m/z＝308(M+Na)+；Rt＝4.08分。
實(shí)施例5[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]將甘氨酸鹽酸鹽(2.00mmol，251mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入幾毫升甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)并室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。加入二氯甲烷并用水萃取反應(yīng)混合物2次、在硫酸鈉上干燥、過濾并真空蒸發(fā)。利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)純化殘余物，得到固體的標(biāo)題化合物(0.27g，40％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.46(br.s，3H)，4.14(s，2H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.75(m，2H)，8.39(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝375(M+H)+；Rt＝2.64分。
實(shí)施例6[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.43g，10.0mmol)，溴乙酸甲酯(3.06g，20.0mmol)，碳酸鉀(5.52g，40.0mmol)及催化量的18-冠醚-6溶于甲苯(50mL)的混合物3天。用水萃取溶液2次，在硫酸鈉上干燥、過濾并真空蒸發(fā)。從乙酸乙酯/庚烷中結(jié)晶出殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.62g，20％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.42(br.s，3H)，3.77(s，3H)，3.89(s，2H)，4.38(br.s，1H)，6.89(m，1H)，6.96(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，4H)，7.70(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝316(M+H)+；Rt＝2.87分。
實(shí)施例7[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]將甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.22g，5.00mmol)逐漸加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(1.16g，5.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(15mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入α-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(0.77g，5.00mmol)和三乙胺(0.7mL)以及某些二甲基甲酰胺，得到澄明的溶液。靜置過夜后，真空蒸發(fā)溶劑并利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.30g，70％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，6H)，3.45(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.79(br.d，1H)，8.35(s，1H，NH)，8.39(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.37分。
實(shí)施例8[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]將DL-α-氨基-正-丁酸甲酯鹽酸鹽(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入少量甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。加入二氯甲烷并用水萃取反應(yīng)混合物2次，在硫酸鈉上干燥、過濾并真空蒸發(fā)。通過閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.25g，33％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.90(m，2H)，3.43(br.s，3H)，4.17(t，1H)，7.17(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.74(br.d，1H)，8.30(s，1H)，8.36(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.39分。
實(shí)施例9[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于1，2-二氯丙烷(5mL)的溶液中。加入少量甲醇，得到澄明的溶液。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。加入二氯甲烷并用水萃取反應(yīng)混合物2次，在硫酸鈉上干燥、過濾并真空蒸發(fā)。利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(139mg，18％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.98(d，3H)，1.07(d，3H)，2.30(m，1H)，3.43(br.s，3H)，4.10(d，1H)，7.18(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.72(br.d，1H)，8.32(s，1H)，8.50(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.62分。
實(shí)施例10[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]將O-叔丁基-D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(2.00mmol，307mg)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液中。加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，室溫?cái)嚢柙撊芤?天。真空蒸發(fā)除去部分溶劑。利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化殘余物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(430mg，50％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.18(s，9H)，3.45(br.s，3H)，3.70(dd，1H)，3.80(dd，1H)，4.36(dd，1H)，7.18(br.s，1H)，7.29(m，1H)，7.39(m，4H)，7.73(br.d，1H)，7.90(br.s，1H)，8.34(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝429(M+H)+；Rt＝3.88分。
實(shí)施例11[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將叔丁胺(146mg，2.0mmo l)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化反應(yīng)混合物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(542mg，76％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，3.43+3.50(2x br.s，3H)，6.27+6.41(2 x br.s，1H)，6.96+7.06(2 x br.s，1H)，7.25-7.44(m，5H)，7.68+7.78(2 x br.s，2H)，8.00(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.74分。
實(shí)施例12[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]將2，2-二甲基丙胺(174mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化反應(yīng)混合物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(674mg，90％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.89(s，9H)，3.33-3.60(br.m，5H)，6.59+6.70(2 x br.s，1H)，6.88+7.01(2 x br.s，1H)，7.26-7.45(m，5H)，7.75-8.26(5 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝373(M+H)+；Rt＝4.10分。
實(shí)施例13[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將異丙胺(118mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜純化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(50/50)產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(560mg，81％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.08(d，6H)，3.45+3.52(2x br.s，3H)，4.47(octet，1H)，6.38+6.60(2 x br.s，1H)，6.90+7.03(2 x br.s，1H)，7.26-7.50(m，5H)，7.68-8.02(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝345(M+H)+；Rt＝3.35分。
實(shí)施例14[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將二乙胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(50/50)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(196mg，27％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.27(t，6H)，3.42(br.s，3H)，3.75(q，4H)，6.91(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.37(m，5H)，7.78(br.d，1H)，8.12(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.44分。
實(shí)施例15[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-環(huán)己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將環(huán)己胺(198mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(60/40)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(554mg，72％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.88(m，2H)，1.07(m，1H)，1.30(m，2H)，1.62(m，3H)，1.94(d，2H)，3.44+3.54(2 x br.s，3H)，4.11(m，1H)，6.39+6.62(2 x br.s，1H)，6.90+7.01(2 x br.s，1H)，7.23-7.50(m，5H)，7.63-8.04(br.m，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.97分。
實(shí)施例16[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將正-丁胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(70/30)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(627mg，87％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.90(t，3H)，1.20-1.47(m，4H)，3.42+3.53(2 x br.s，5H)，6.51+6.80(2 x br.s，1H)，6.91+7.04(2 x br.s，1H)，7.38-7.50(m，5H)，7.65-8.17(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.70分。
實(shí)施例17[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將異丁胺(146mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯(0.57g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)。在沒有進(jìn)一步檢查的情況下，利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷(70/30)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(621mg，87％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.84(d，6H)，1.74(br.s，1H)，3.29(br.s，2H)，3.42+3.53(2 x br.s，3H)，6.53+6.82(2 xbr.s，1H)，6.94+7.06(2 x br.s，1H)，7.27-7.50(m，5H)，7.70-8.14(br.m，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝359(M+H)+；Rt＝3.67分。
實(shí)施例18[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-氰基苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(125mg，67％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.39+3.53(2 x br.s，3H)，6.88(br.s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，7.63(d，2H)，7.98(d，3H)，8.34(d，1H)，8.81+9.08(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝373(M+H)+；Rt＝3.50分。
實(shí)施例19[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-甲基苯甲酰氯(85mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到油狀標(biāo)題化合物(361mg，66％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.45(s，3H)，3.21+3.42(2x br.s，3H)，6.90(br.s，1H)，7.12-7.39(m，8H)，7.45(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.54(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝362(M+H)+；Rt＝3.62分。
實(shí)施例20[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-氟苯甲酰氯(87mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(74mg，41％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.41(br.s，3H)，6.91(br.s，1H)，7.07(m，2H)，7.27(m，1H)，7.32-7.44(m，4H)，7.90(m，2H)，8.05(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.50+8.65(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝366(M+H)+；Rt＝3.61分。
實(shí)施例21室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯(94mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(210mg，111％產(chǎn)率)，其為油狀，在靜置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.40(br.s，3H)，3.82(s，3H)，6.89(br.s，1H)，7.05(dd，1H)，7.21-7.49(m，8H)，8.06(br.d，1H)，8.39(d，1H)，8.87(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝378(M+H)+；Rt＝3.62分。
實(shí)施例22[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-甲氧基苯甲酰氯(94mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(109mg，57％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.44(br.s，3H)，4.06(s，3H)，7.02(d，1H)，7.06(br.s，1H)，7.12(t，1H)，7.26(m，1H)，7.39(d，4H)，7.51(m，1H)，8.36(dd，1H)，8.37(m，1H)，8.43(s，1H)，9.87(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝378(M+H)+；Rt＝3.72分。
實(shí)施例23[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3，4-二氯苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(130mg，63％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.41(br.s，3H)，6.81+6.92(2 x br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.44(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.92(br.s，1H)，8.03(d，1H)，8.30(s，1H)，8.90(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝416(M+H)+；Rt＝4.30分。
實(shí)施例24[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，4-甲基苯甲酰氯(85mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(157mg，83％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.40(s，3H)，3.41(br.s，3H)，6.90(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.25(m，1H)，7.36(m，4H)，7.78(d，2H)，8.10(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.63(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝362(M+H)+；Rt＝3.75分。
實(shí)施例25[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-溴苯甲酰氯(121mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(105mg，49％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.43(br.s，3H)，6.84(br.s，1H)，7.27(m，2H)，7.37(m，4H)，7.63(d，1H)，7.83(d，1H)，7.97(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.32(s，1H)，8.90(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝428(M+H)+；Rt＝4.03分。
實(shí)施例26[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-氰基苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(151mg，81％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.45(br.s，3H)，6.80+6.95(2 x br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.52(t，1H)，7.80(d，1H)，7.90(br.s，1H)，8.18(d，1H)，8.28(s，1H)，8.32(s，1H)，9.13(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝373(M+H)+；Rt＝3.52分。
實(shí)施例27[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-三氟甲氧基苯甲酰氯(124mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(200mg，93％產(chǎn)率)，其為油狀，在靜置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37(br.s，3H)，7.01(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.28-7.44(m，6H)，7.54(m，1H)，7.98(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝432(M+H)+；Rt＝3.94分。
實(shí)施例28[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，2-氟-3(三氟甲基)苯甲酰氯(125mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(150mg，69％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37(br.s，3H)，7.00(br.s，1H)，7.23(m，1H)，7.33(m，5H)，7.79(t，1H)，8.18(m，2H)，8.40(s，1H)，8.67(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝434(M+H)+；Rt＝4.12分。
實(shí)施例29[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3-(三氟甲基)苯甲酰氯(115mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(171mg，82％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37+3.51(2 x br.s，3H)，6.80+6.95(2 x br.s，1H)，7.18-7.46(m，5H)，7.53(t，1H)，7.78(d，1H)，8.00(d，1H)，8.11(d，1H)，8.21(s，1H)，8.30(br.s，1H)，9.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝416(M+H)+；Rt＝4.15分。
實(shí)施例30[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(122mg，0.5mmol)，3，4-二氟苯甲酰氯(91mg，0.55mmol)和三乙胺(56mg，0.55mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液1小時(shí)。加入二氯甲烷(3mL)得到澄明溶液。利用閃爍柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(169mg，88％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.43(br.s，3H)，6.81(br.s，1H)，7.15(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，4H)，7.68(m，1H)，7.82(m，2H)，8.30(d，1H)，8.90(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝384(M+H)+；Rt＝3.47分。
實(shí)施例31[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(242mg，1.0mmol)，3-二甲氨基苯甲酰氯鹽酸鹽(242mg，1.1mmol)和三乙胺(0.31mL，2.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液1小時(shí)。利用閃爍柱色譜(SiO2，0-15％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(5.5mg，1％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.01(s，6H)，3.42(br.s，3H)，6.89(dd，1H)，7.02(br.s，1H)，7.10(d，1H)，7.22-7.3(m，3H)，7.40(m，4H)，8.13(br.s，1H)，8.25(dd，1H)，8.41(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝391(M+H)+；Rt＝2.94分。
實(shí)施例32[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將碳酰氯(5mL，20％，溶于甲苯中)加入到6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol)和三乙胺(0.29mL，2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的攪拌混懸液中。室溫?cái)嚢?.75小時(shí)后，減壓蒸發(fā)除去溶劑和過量碳酰氯，得到白色固體。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)中，接著加入1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(224mg，2.00mmol)和2-甲氧基-N-甲基苯胺(0.27g，2.00mmol)，室溫持續(xù)攪拌0.75小時(shí)。用水萃取該溶液并真空蒸發(fā)。利用閃爍柱色譜(SiO2，0-15％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(260mg，33％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，2.66(s，4H)，3.29+3.40(2 x s，3H)，3.86(s，3H)，6.94(m，2H)，7.04-7.54(m，4H)，8.03+8.12(d+s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.62分。
實(shí)施例33室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.97g，4.00mmol)，4-硝基苯甲酰氯(0.78g，4.20mmol)和三乙胺(0.59mL，4.20mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液3天。用水萃取該溶液并真空蒸發(fā)。利用閃爍柱色譜(SiO2，40-80％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.51g，96％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.42+3.53(2 x br.s，3H)，6.93(br.s，1H)，7.27-7.48(m，5H)，8.00(d，1H)，8.03(dd，1H+d，2H)，8.20(d，2H)，8.38(s，1H)，8.68+9.03(2 x br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝393(M+H)+；Rt＝3.67分。
實(shí)施例34[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]在Parr儀器中以40psi氫氣壓氫化甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(1.50g，3.82mmol)溶于乙酸乙酯的混懸液過夜。在短墊硅藻土上過濾該溶液并用二氯甲烷徹底洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(495mg，36％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.33(s，3H)，5.80(s，2H)，6.60(d，2H)，7.17(d，1H)，7.29(m，1H)，7.44(m，4H)，7.72(d，2H)，8.22(dd，1H)，8.62(d，1H)，10.00(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝363(M+H)+；Rt＝2.83分。
實(shí)施例35[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]室溫?cái)嚢杓谆?苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(243mg，1.00mmol)和叔丁基異氰酸鹽(0.114mL，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液。用四氫呋喃替換溶劑并在40℃加熱該溶液3天。蒸發(fā)溶劑并利用閃爍柱色譜(SiO2，50-70％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(119mg，35％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(s，9H)，3.43(br.s，3H)，5.42(br.s，1H)，6.85(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.37(m，5H)，7.82(br.s，1H)，7.89(dd，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝343(M+H)+；Rt＝3.31分。
實(shí)施例36[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲?；?苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將4-甲?；郊柞Ｂ?1.56g，9.28mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.15g，8.84mmol)和三乙胺(1.3mL，9.28mmol)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑并利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.71g，82％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39+3.52(2 x br.s，3H)，6.87(br.s，1H)，7.23-7.44(m，5H)，7.89(d，2H)，8.01(m，3H)，8.94+9.10(2 x br.s，1H)，10.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝476(M+H)+；Rt＝3.36分。
實(shí)施例37[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將嗎啉(0.144mL，1.65mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲?；?苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.56g，1.5mmol)溶于甲醇(15mL)的攪拌混懸液中。小心溫?zé)嵩撊芤海瑢⑵鹗嘉镔|(zhì)加入到溶液中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入氰基氫硼化鈉(104mg，1.65mmol)，室溫持續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，并利用閃爍柱色譜(SiO2)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(38mg，6％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(m，4H)，3.41(br.s，3H)，3.53(s，2H)，3.71(m，4H)，6.91(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.84(d，2H)，8.09(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.75(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝447(M+H)+；Rt＝2.43分。
實(shí)施例38[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羥基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
如實(shí)施例37所述，利用閃爍柱色譜(SiO2)從反應(yīng)混合物中分離出標(biāo)題化合物(16.4mg，2％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.37(br.s，3H)，4.61(d，2H)，5.35(t，1H)，7.22(d，1H)，7.30(m，1H)，7.40-7.51(m，6H)，7.97(d，2H)，8.27(dd，1H)，8.68(d，1H)，10.43(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝378(M+H)+；Rt＝2.94分。
實(shí)施例39[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將4-(氯甲基)苯甲酰氯(8.39g，44.36mmol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液滴加到甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(10.79g，44.36mmol)和三乙胺(6.2mL，44.36mmol)溶于含少量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(50mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水萃取該溶液，在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(14.8g，84％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37(br.s，3H)，4.85(s，2H)，7.24(d，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，4H)，7.62(d，2H)，8.00(d，2H)，8.28(dd，1H)，8.69(d，1H).；HPLC-MS(方法A)m/z＝396(M+H)+；Rt＝3.83分。
實(shí)施例40[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將哌啶(0.17g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將水緩慢加入到反應(yīng)混合物中。通過吸去液體分離出固體并在真空烘箱中干燥，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(397mg，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.46(m，2H)，1.58(m，4H)，2.38(m，4H)，3.41(br.s，3H)，3.51(s，2H)，6.96(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，7.84(d，2H)，8.18(dd，1H)，8.39(d，1H+br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝445(M+H)+；Rt＝2.57分。
實(shí)施例41[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]將4-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將水緩慢加入到反應(yīng)混合物中。通過吸去液體分離出固體物質(zhì)，并在真空烘箱中干燥，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(393mg，86％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.91(d，3H)，1.28(m，3H)，1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.84(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.53(s，3H)，6.97(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，6H)，7.85(d，2H)，8.20(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.47(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.74分。
實(shí)施例42[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]將2-乙基哌啶(0.23g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將水緩慢加入到反應(yīng)混合物中。傾出溶劑并在真空烘箱中干燥殘余物，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(430mg，91％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.92(t，3H)，1.32(m，1H)，1.38-1.75(m，7H)，2.03(m，1H)，2.27(m，1H)，2.70(m，1H)，3.26(d，1H)，3.41(br.s，3H)，4.02(d，1H)，6.95(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.43(d，2H)，8.19(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.62(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.77分。
實(shí)施例43[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]將2-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將水緩慢加入到反應(yīng)混合物中。通過吸去液體而分離出固體物質(zhì)并在真空烘箱中干燥，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(293mg，64％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(d，3H)，1.21-1.72(m，6H)，1.98(m，1H)，2.34(m，1H)，2.69(m，1H)，3.24(d，1H)，3.45(br.s，3H)，4.04(d，1H)，7.00(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，7.82(d，2H)，8.21(dd，1H+br.s，1H)，8.38(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.64分。
實(shí)施例44[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]將3-甲基哌啶(0.20g，1.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將水緩慢加入到反應(yīng)混合物中。傾去溶劑并在真空烘箱中干燥殘余物，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(292mg，64％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.83(d，3H+m，1H)，1.48-1.77(m，5H)，1.89(dt，1H)，2.78(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.51(s，2H)，6.90(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.85(d，2H)，8.10(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.69(br.s，1H).；HPLC-MS(方法A)m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.71分。
實(shí)施例45[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將二甲胺鹽酸鹽(82mg，1.00mmol)和三乙胺(0.28mL，2.00mmo l)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。緩慢加水并傾去。利用制備型HPLC純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(165mg，32％產(chǎn)率)的TFA-鹽。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.60(s，6H)，3.40(br.s，3H)，4.06(s，2H)，6.99(br.s，1H)，7.18-7.42(m，7H)，7.82(d，2H)，8.19(d，1H)，8.54(s，1H)，9.81(br.s，1H)，11.74(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝461(M+H)+；Rt＝2.82分。
實(shí)施例46[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將二乙胺(0.15g，2.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中，接著加入催化量的碘化鈉。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。緩慢加水，通過吸去液體分離出固體物質(zhì)并在真空烘箱中干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(404mg，93％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.06(t，6H)，2.53(q，4H)，3.42(br.s，3H)，3.61(s，2H)，6.97(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，4H)，7.45(d，2H)，7.83(d，2H)，8.18(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.42(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝433(M+H)+；Rt＝2.58分。
實(shí)施例47[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]
使用實(shí)施例46所述的過程并從吡咯烷(0.14g，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(357mg，83％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.80(m，4H)，2.51(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.67(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，6H)，6.84(d，2H)，8.15(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.52(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝431(M+H)+；Rt＝2.56分。
實(shí)施例48[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例46所述的過程并從二-正-丙胺(0.20g，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(402mg，87％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.88(t，6H)，1.48(sextet，4H)，2.37(t，4H)，3.42(br.s，3H)，3.60(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.42(d，2H)，7.83(d，2H)，8.15(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.47(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝461(M+H)+；Rt＝2.82分。
實(shí)施例49[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例46所述的過程并從4，4-二甲基哌啶鹽酸鹽(0.22g，1.50mmol)，N-乙基二異丙胺(0.52mL，3.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始并攪拌3天，得到白色固體的標(biāo)題化合物(341mg，72％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.92(s，6H)，1.40(t，4H)，2.40(m，4H)，3.40(br.s，3H)，3.54(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.83(d，2H)，8.14(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.54(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.91分。
實(shí)施例50[順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例46所述的過程并從順-2，6-二甲基哌啶(226mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始，攪拌3天，得到標(biāo)題化合物(410mg，87％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(d，6H)，1.32(m，3H)，1.51-1.70(m，3H)，2.48(m，2H)，3.40(br.s，3H)，3.80(s，2H)，6.92(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.36(m，4H)，7.46(d，2H)，7.83(d，2H)，8.11(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.78(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝473(M+H)+；Rt＝2.77分。
實(shí)施例51[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例46所述的過程并從4-酮哌啶水合物鹽酸鹽(154mg，1.00mmol)，N-乙基二異丙胺(259mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始，攪拌2天，得到標(biāo)題化合物(358mg，78％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.47(m，4H)，2.74(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.67(s，2H)，6.93(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.42(d，2H)，7.87(d，2H)，8.12(dd，1H)，8.39(d，1H)，8.66(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝459(M+H)+；Rt＝2.31分。
實(shí)施例52[順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]
使用實(shí)施例46所述的過程并從順-2，6-二甲基嗎啉(230mg，2.00mmol)和甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯(0.40g，1.00mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(300mg，63％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(d，6H)，1.77(t，2H)，2.66(d，2H)，3.38(br.s，3H)，3.50(s，2H)，3.70(m，2H)，6.89(br.s，1H)，7.25(m，1H)，7.36(m，6H)，7.86(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.40(d，1H)，9.03(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝475(M+H)+；Rt＝2.63分。
實(shí)施例53[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]將硫代嗎啉(206mg，2.00mmol)加入到甲基-苯基-氨基甲酸4-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-苯酯(396mg，1.00mmol)和催化量的碘化鈉溶于二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將水加入到反應(yīng)混合物中并通過吸去液體而分離出沉淀，用水徹底洗滌并在真空烘箱中40℃干燥，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(424mg，92％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.69(m，8H)，3.42(br.s，3H)，3.56(s，2H)，6.94(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，6H)，7.85(d，2H)，8.12(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.50(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝463(M+H)+；Rt＝2.61分。
實(shí)施例54[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]將甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g，3.00mmol)加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(0.70g，3.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中。攪拌2小時(shí)后，逐漸加入溶于少量二氯甲烷中的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.27g，3.00mmol)。室溫持續(xù)攪拌過夜.利用閃爍柱色譜(SiO2，80-100％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)純化產(chǎn)物。從乙酸乙酯/庚烷結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(907mg，81％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.30(s，6H)，3.42(br.s，3H)，3.55(s，2H)，5.20(br.s，1H)，6.41(s，1H)，7.00(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，8.13(s，1H)，8.23(br.s，1H)，10.70(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝375(M+H)+；Rt＝3.04分實(shí)施例55[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]將甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基(243mg，1.00mmol)加入到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(232mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。逐漸加入1-甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽(113mg，1.05mmol)，接著加入三乙胺(146μL，1.05mmol)。室溫持續(xù)攪拌過夜。利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(318mg，89％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.55-1.09(3 x br.s，4H)，1.43(s，3H)，3.44(br.s，3H)，7.04(br.s，2H)，7.28(m，1H)，7.39(m，4H)，7.73-8.38(3 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝357(M+H)+；Rt＝3.11分。
實(shí)施例56[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例55所述的過程，從甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基(243mg，1.00mmol)和1-甲基環(huán)丁胺鹽酸鹽(128mg，1.05mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(261mg，71％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.59(s，3H)，1.81(m，2H)，2.02(m，2H)，2.16(m，2H)，3.32-3.60(2 x br.s，3H)，6.63-7.07(4x br.s，2H)，7.28(m，1H)，7.38(m，4H)，7.69-8.00(2 x br.s，3H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.68分。
實(shí)施例57[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]40℃下，將1-羥基苯并三唑水合物(0.75g，5.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.06g，5.55mmol)加入到4-咪唑-1-基-苯甲酸(0.94g，5.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的攪拌溶液中。30分鐘后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.35g，5.55mmol)和N-乙基二異丙胺(0.97mL，5.55mmol)并40℃持續(xù)攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于1M HCl水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將碳酸鈉緩慢加入到水層。通過吸去液體分離出固體，在真空烘箱中干燥過夜，得到黃白色固體的標(biāo)題化合物(1.00g，50％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.17(s，1H)，7.25(d，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，4H)，7.89(d，2H)，7.91(s，1H)，8.13(d，2H)，8.27(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.69(d，1H)，10.58(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝414(M+H)+；Rt＝2.40分。
實(shí)施例58[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]40℃下，將1-羥基苯并三唑水合物(0.75g，5.55mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.06g，5.55mmol)加入到4-二乙胺-苯甲酸(0.97g，5.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的攪拌溶液中。30分鐘后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(1.35g，5.55mmol)和N-乙基二異丙胺(0.97mL，5.55mmol)，40℃持續(xù)攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑。通過制備型HPLC純化一小部分粗產(chǎn)物(約100mg)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(5mg，1％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(t，6H)，3.42(q，4H)，6.73(d，2H)，7.18(d，1H)，7.29(m，1H)，7.45(m，4H)，7.87(d，2H)，8.24(dd，1H)，8.65(d，1H)，10.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝419(M+H)+；Rt＝3.20分。
實(shí)施例59[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]40℃下，將1-羥基苯并三唑水合物(0.13g，0.99mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g，0.99mmol)加入到4-(1H-1，2，4三唑-1基)苯甲酸(0.16g，0.82mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的攪拌溶液中。30分鐘后，加入甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.20g，0.82mmol)和N-乙基二異丙胺(0.17mL，0.99mmol)，40℃持續(xù)攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑。利用制備型HPLC純化一小部分粗產(chǎn)物(約100mg)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，1％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.25(d，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，4H)，8.07(d，2H)，8.18(d，2H)，8.28(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.69(d，1H)，9.45(s，1H)，10.62(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝415(M+H)+；Rt＝3.13分。
實(shí)施例60[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]將溶于二甲基甲酰胺(20mL)中的甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(2.92，12.0mmol)滴加到二-2-吡啶基硫羰基甲酸酯(2.79g，12.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將1/4溶液(3.00mmol)加入到二-正-丙胺(334mg，3.30mmol)中，接著加入三乙胺(0.46mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷50/50)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(252mg，22％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.94(t，6H)，1.72(sextet，4H)，3.42(br.s，3H)，3.60(t，4H)，6.86(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，4H)，7.49(br.s，1H)，7.72(d，1H)，8.10(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝387(M+H)+；Rt＝4.07分。
實(shí)施例61[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例60所述的過程并從甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g，3.00mmol)和二-正-丁胺(427mg，3.30mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(283mg，23％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，6H)，1.38(sextet，4H)，1.68(m，4H)，3.43(br.s，3H)，3.66(t，4H)，6.93(br.s，1H)，7.25(m，1H)，7.38(m，4H)，7.82(d，1H)，8.10(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝415(M+H)+；Rt＝4.64分。
實(shí)施例62[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羥?；?-氨基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例60所述的過程并從甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)和哌啶(281mg，3.30mmol)開始，接著經(jīng)過閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷70/30)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(867mg，78％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.63(m，6H)，3.41(br.s，1H)，3.82(br.s，4H)，6.83+6.91(2 x br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.37(m，4H)，7.60(br.s，1H)，7.68(br.s，1H)，8.08(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝371(M+H)+；Rt＝3.51分。
實(shí)施例63[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羥?；?-氨基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例60所述的過程并從甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)和4-甲基哌啶(281mg，3.30mmol)開始，接著經(jīng)過閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.94g，81％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.95(d，3H)，1.22(m，2H)，1.68(m，3H)，2.99(t，2H)，3.41(br.s，3H)，4.67(d，2H)，6.84(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.37(m，4H)，7.52-7.87(3 x br.s，2H)，8.19(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝385(M+H)+；Rt＝3.85分。
實(shí)施例64[甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羥酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯]使用實(shí)施例60所述的過程并從甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯(0.73g 3.00mmol)、4，4-二甲基哌啶鹽酸鹽(494mg，3.30mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(678mg，57％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00(s，6H)，1.43(m，4H)，3.42(br.s，3H)，3.83(m，4H)，6.87(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.38(m，4H)，7.53(br.s，1H)，7.62(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝399(M+H)+；Rt＝4.06分。
實(shí)施例65[(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]將N-(4-溴苯基)-N-甲基氨基甲酰氯(0.50g，2.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液加入到6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(0.47g，2.00mmol)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0.22g，2.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑并利用閃爍柱色譜(SiO2，乙酸乙酯/庚烷60/40)純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(176mg，20％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.68(s，4H)，3.43(br.s，3H)，7.16(br.s，1H)，7.27(d，2H)，7.50(m，3H)，8.09(d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝446+448(M+H)+；Rt＝3.88分。
實(shí)施例66聯(lián)吡啶-6′-基酯]利用注射器將碳酰氯(20％，溶于甲苯中，45mL)緩慢加入到6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(2.11g，9.00mmol)和N-乙基二異丙胺(1.62mL，9.30mmol)溶于二氯甲烷(90mL)的攪拌溶液中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物再次溶于二氯甲烷(45mL)中。將1/9該溶液加入到(4-氯苯基)甲胺(156mg，1.10mmol)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(112mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的混合物中。靜置過夜后，用水萃取該溶液2次。蒸發(fā)二氯甲烷層并利用制備型HPLC純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物(103mg，26％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.41(br.s，3H)，7.14(br.s，1H)，7.33(m，4H)，7.50(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝402(M+H)+；Rt＝3.82分。
實(shí)施例67[(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例66所述的過程并從(3，4-二氯苯基)甲胺(194mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(53mg，12％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.43(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.27(m，1H)，7.45(d，1H)，7.51(m，1H)，8.10(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝436(M+H)+；Rt＝4.16分。
實(shí)施例68[(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例66所述的過程并從(3-氯苯基)甲胺(156mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(107mg，27％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.44(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.29(m，3H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝402(M+H)+；Rt＝3.82分。
實(shí)施例69[甲基-對(duì)-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例66所述的過程并從(4-甲苯基)甲胺(133mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(118mg，31％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.34(s，3H)，2.68(s，4H)，3.39(br.s，3H)，7.11(br.s，1H)，7.18(d，2H)，7.25(d，2H)，7.46(br.d，1H)，8.08(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝382(M+H)+；Rt＝3.71分。
實(shí)施例70[(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例66所述的過程并從(3-氟苯基)甲胺(138mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(60mg，16％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.69(s，4H)，3.45(br.s，3H)，6.98(dt，1H)，7.12(br.d，1H)，7.19(d，1H)，7.34(m，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝386(M+H)+；Rt＝3.56分。
實(shí)施例71[甲基-間-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例66所述的過程并從(3-甲苯基)甲胺(133mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物(100mg，26％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.37(s，3H)，2.68(s，4H)，3.40(br.s，3H)，7.07(d，1H)，7.15(m，3H)，7.27(t，1H)，7.48(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝382(M+H)+；Rt＝3.72分。
實(shí)施例72[(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]利用注射器將碳酰氯(20％，溶于甲苯中，5mL)緩慢加入到6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和N-乙基二異丙胺(0.14g，1.10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)的溶液中。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，真空蒸發(fā)除去溶劑和過量碳酰氯。將殘余物再次溶于二氯甲烷中。將該溶液緩慢加入到(4-甲氧苯基)甲胺(151mg，1.10mmol)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0.11mmol，1.00mmol)溶于二氯甲烷(4mL)的冷卻溶液中。攪拌過夜后，用水萃取該溶液2次并真空蒸發(fā)。利用制備型HPLC純化殘余物。從乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，3％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)，2.68(s，4H)，3.37+3.49(2 x br.s，3H)，3.81(s，3H)，6.90(d，2H)，7.10(br.d，1H)，7.26(m，3H)，7.45(br.d，1H)，8.06(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.20分。
實(shí)施例73[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例72所述的過程并從6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-甲氧苯基)甲胺(151mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)，2.69(s，4H)，3.43(br.s，3H)，3.81(s，3H)，6.82(d，1H)，6.95(m，2H)，7.14(br.s，1H)，7.30(d，1H)，7.48(br.d，1H)，8.09(br.s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝398(M+H)+；Rt＝3.14分。
實(shí)施例74聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例72所述過程并從6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-三氟甲苯基)甲胺(193mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，2.67(s，4H)，3.48(br.s，3H)，7.19(br.s，1H)，7.52(m，3H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝436(M+H)+；Rt＝3.71分。
實(shí)施例75[(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例72所述的過程并從6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(3-溴苯基)甲胺(205mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.21(s，6H)，2.68(s，4H)，3.44(br.s，3H)，7.05-7.60(m，6H)，8.10(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝446+448(M+H)+；Rt＝3.61分。
實(shí)施例76[(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]使用實(shí)施例72所述的過程并從6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(333mg，1.42mmol)和(4-氟苯基)甲胺(138mg，1.10mmol)開始，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，2.68(s，4H)，3.38+3.50(2 x br.s，3H)，7.07(m，3H)，7.33(m，2H)，7.48(br.s，1H)，8.08(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z ＝386(M+H)+；Rt＝3.48分。
實(shí)施例77-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯]步驟A回流加熱4-氨基苯乙醇(2.03g，14.8mmol)溶于甲酸乙酯(15mL)的溶液過夜。冷卻至室溫后，將庚烷加入到反應(yīng)混合物中。傾去油中的溶劑并真空除去最后的溶劑。將二氯甲烷加入到殘余物中，并通過吸去液體分離出沉淀，得到N-[4-(2-羥乙基)-苯基]-甲酰胺(1.95g，80％產(chǎn)率)，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.04(br.s，1H)，2.83(m，1H)，3.84(m，2H)，7.02+7.46(2 x d，2H)，7.18+7.22(2 x d，2H)，7.62+8.22(br.s+br.d，1H)，8.27+8.60(s+d，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝148(M-OH)+；Rt＝1.00分。
步驟B在氮?dú)庀?，將N-[4-(2-羥乙基)-苯基]-甲酰胺(1.50g，9.10mmol)溶于無水四氫呋喃(50mL)的溶液滴加到氫化鋁鋰(0.76g，20.0mmol)溶于無水四氫呋喃(50mL)的攪拌混懸液中。回流1小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫，并緩慢加入1M氫氧化鉀水溶液(1.9mL)。加入硅藻土并過濾除去固體。真空蒸發(fā)溶劑，得到2-(4-甲氨基-苯基)-乙醇(1.00g，產(chǎn)率73％)，其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.76(t，2H)，2.82(s，3H)，3.79(t，2H)，6.58(d，2H)，7.05(d，2H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝152(M+H)+；Rt＝0.88分。
步驟C將N-乙基二異丙胺(0.7mL，4.00mmol)和氯三甲基硅烷(0.13mL，1.00mmol)加入到2-(4-甲氨基-苯基)-乙醇(151mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中。在第二個(gè)反應(yīng)燒瓶中，將N-乙基二異丙胺(0.21mL，1.20mmol)和碳酰氯(20％，溶于甲苯中，5mL)加入到6′-羥基-4，4-二甲基-4，5-二氫-3H-[1，3′]聯(lián)吡啶-2，6-二酮(234mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的攪拌溶液中。1.5小時(shí)后，真空蒸發(fā)該溶液。將殘余物再次溶于二氯甲烷(5mL)中并緩慢加入到第一種溶液中。攪拌1小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，并通過制備型HPLC純化殘余物，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.20(s，6H)，1.92(br.s，1H)，2.68(s，4H)，2.86(t，2H)，3.40(br.s，3H)，3.85(t，2H)，7.12(br.s，1H)，7.20-7.34(m，4H)，7.48(br.s，1H)，8.07(s，1H)；HPLC-MS(方法A)m/z＝412(M+H)+；Rt＝2.56分。
其它實(shí)施例是甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
藥理學(xué)方法可體外評(píng)價(jià)式I化合物抑制HSL的功效和效能，且這種評(píng)價(jià)可如下所述進(jìn)行。
測(cè)定法激素敏感脂酶(HSL)材料.激素敏感脂酶由Dr.Cecilia Holm，Lund University瑞典提供或由Novo Nordisk(NN)使用Holm博士所用的試劑和方案生產(chǎn)并純化。所用底物為3H-標(biāo)記的甘油三油酸酯(TO)，來源于Amersham，Buckinghamshire，U.K.cat No.TRA191；5-20Ci/mmol，溶于甲苯中，甘油三油酸酯(Sigma，Cat.No.T-1740)，熒光染料-標(biāo)記的三酰甘油酯(順-十八-9-烯酸2-[12-(7-硝基苯并[1，2，5]惡二唑-4-基氨基)十二烷酰氧基]-1-順-十八-9-烯酰氧甲基-乙酯)，由NovoNordisk(NN)利用常規(guī)方法制備，和1，3-(二[3H]-硬脂酸甘油酯)，2-(PEG-生物素)甘油，與Amersham Pharmacia Biotech，UK和WO01/073442所述聯(lián)合制備。磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰肌醇(PI)來源于Sigma(分別為St Luis MO cat.Nos.P-3556和P-5954)。所有其它試劑均為商品級(jí)的且從各種商業(yè)來源獲得。
方法.
3190.1用于測(cè)定10μM樣品濃度的化合物對(duì)激素敏感脂酶抑制百分比的測(cè)定法使用含有熒光染料-標(biāo)記的三酰甘油酯和磷脂的脂類乳液作為底物，使用高度純化的HSL的標(biāo)準(zhǔn)濃度(與600ng/mL終濃度相對(duì)應(yīng)的12μg/mL初始濃度)。加入BSA作為產(chǎn)物受體。熒光染料自脂相向水(BSA)相的轉(zhuǎn)移可改變熒光染料的熒光性質(zhì)。所述改變可使用450nm的激發(fā)波長和545nm的發(fā)射波長在熒光計(jì)上監(jiān)測(cè)。
在加入底物(100μL)前，25℃預(yù)培養(yǎng)化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩沖液)30分鐘。37℃培養(yǎng)120分鐘后，測(cè)量所形成的產(chǎn)物量。
結(jié)果以相對(duì)于未抑制樣品(沒有化合物)的活性百分比給出。
3190.2用于測(cè)定化合物抑制激素敏感脂酶的IC50值的測(cè)定法?；衔锏臉?biāo)準(zhǔn)濃度為100μM和5-倍稀釋液(與10μM終濃度相對(duì)應(yīng)的初始濃度和5-倍稀釋)。
使用含有熒光染料-標(biāo)記的三酰甘油酯和磷脂的脂類乳液作為底物，使用高度純化的HSL的標(biāo)準(zhǔn)濃度(與600ng/mL終濃度相對(duì)應(yīng)的12μg/mL初始濃度)。加入BSA作為產(chǎn)物受體。熒光染料自脂相向水(BSA)相的轉(zhuǎn)移可改變熒光染料的熒光性質(zhì)。所述改變可使用450nm的激發(fā)波長和545nm的發(fā)射波長在熒光計(jì)上監(jiān)測(cè)。
加入底物(100μL)之前，25℃預(yù)-培養(yǎng)化合物和HSL(20μL化合物，10μL酶和70μL PED-BSA緩沖液)30分鐘。37℃培養(yǎng)120分鐘后，測(cè)量所形成的產(chǎn)物量。
結(jié)果以所得4PL擬合的活性數(shù)據(jù)后的IC50值表示。
結(jié)果使用這些方法，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物為HSL的抑制劑表1.按照上述測(cè)定法3190.1用實(shí)施例的化合物抑制(相對(duì)于未-抑制樣品的活性％)
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，酰胺，脲，硫脲，苯甲酰胺，硫代酰胺，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，硫代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(環(huán)己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-環(huán)己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基-3-三氟甲基吡啶-2-基酯，N-甲基-N-苯基氨基甲酸3-硝基吡啶-2-基酯，和N-甲基-N-苯基氨基甲酸5-硝基吡啶-2-基酯及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，酰胺，脲和硫脲及C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是鹵素或氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自氫，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R4選自氫，鹵素和C1-6-烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4是鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自氫，羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，其中各羥基，C1-6-烷基，C2-6-烯基任選被獨(dú)立選自羥基，鹵素，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3選自鹵素，C1-6-烷基，甲氧基，全鹵甲基和全鹵甲氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3選自鹵素，甲基，乙基，異丙基，甲氧基和全鹵甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3選自鹵素，甲基，甲氧基和全鹵甲基。
12.通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是2，2-二甲基-N-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基]-琥珀酰胺酸，3，3-二甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基甲?；鵠-丁酸，甲基-苯基-氨基甲酸吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(環(huán)己羰基-氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-環(huán)己基-乙酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-苯磺酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3，3-二甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲?；?-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-5-氧代-戊酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基甲?；?-3，3-二甲基-丁酰氨基]-吡啶-2-基酯；及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
13.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的-個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
14.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，C1-6-烷基，全鹵甲基和全鹵甲氧基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
15.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的-個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4是氫條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
16.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，硫烷基，氨基，鹵素，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4是氫條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
17.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，R3和R4是氫條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
18.通式(I)的化合物 其中R2是H且R1是 各R5獨(dú)立選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，R3和R4是氫條件是所述化合物不是甲基-苯基-氨基甲酸5-苯甲酰氨基-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，及其非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式，包括這些的混合物，其藥學(xué)可接受的鹽，其藥學(xué)可接受的溶劑化物，或多晶型物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自氫，羥基，氨基，鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自氟、氯、甲基、甲氧基、全鹵甲基或全鹵甲氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2選自
23.根據(jù)權(quán)利要求1和12任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求1和12任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2選自 和
26.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2選自 和
27.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2選自 和
28.根據(jù)權(quán)利要求1和12-20任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自
29.根據(jù)權(quán)利要求1，12和28任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和
30.根據(jù)權(quán)利要求1，12和28任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和
31.根據(jù)權(quán)利要求1，12和28任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和
32.根據(jù)權(quán)利要求1和12任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基，其中各羥基，硫烷基，磺基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基可任選被獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求1和12任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和 各Rx獨(dú)立選自羥基，硫烷基，氧代，鹵素，氨基，磺基，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C2-6-烯基，芳基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基，和C3-10-環(huán)烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1和12任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自 和 其中各Rx獨(dú)立選自鹵素，全鹵甲基，全鹵甲氧基，C1-6-烷基，雜芳基，C3-8-雜環(huán)基和C3-10-環(huán)烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-35任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-35任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自氟、氯、甲基、全鹵甲基或全鹵甲氧基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37任何一項(xiàng)所述的化合物，具有一個(gè)游離-COOH基團(tuán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38任何一項(xiàng)所述的化合物，具有一個(gè)游離氨基，或一個(gè)單取代氨基或一個(gè)二取代氨基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-39任何一項(xiàng)所述的化合物，具有一個(gè)取代或未取代的吡啶環(huán)。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-40任何一項(xiàng)所述的化合物，具有一個(gè)取代或未取代的咪唑環(huán)。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-41任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物的摩爾量小于650g/摩爾。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-42任何一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-6.0。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-42任何一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-5.0。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-42任何一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為1.0-4.0。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45任何一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物不含可離子化的基團(tuán)且其中cLog P為2.0-4.0。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-46任何一項(xiàng)所述的化合物，其中ACD LogD為0.8-3.0。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-47任何一項(xiàng)所述的化合物，其中H-鍵供體數(shù)為0，1，2或3。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-48任何一項(xiàng)所述的化合物，其中H-鍵供體數(shù)為0，1或2。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-49任何一項(xiàng)所述的化合物，其中H-鍵受體數(shù)為4-9。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-50任何一項(xiàng)所述的化合物，其中H-鍵受體數(shù)為6-8。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-51任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)為4-14。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-52任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物的可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)為8-12。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-53任何一項(xiàng)所述的化合物，其中極性表面積(PSA)為502-1202。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-54任何一項(xiàng)所述的化合物，其中極性表面積(PSA)為602-1002。
56.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物選自[甲基-苯基-氨基甲酸5-[2-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-哌啶-1-基)-乙基]-吡啶-2-基酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸叔丁酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-異硫氰酰-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[[6-(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-吡啶-3-基氨基]-乙酸甲酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-乙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[(S)-甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-異丙基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-叔丁氧甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2，2-二甲基-丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二乙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-環(huán)己基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-異丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氯-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-溴-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-氰基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-二甲氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硝基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(3-叔丁基-脲基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-甲?；?苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-羥甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-氯甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，[甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯]，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2-乙基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(4，4-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸4-[4-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2-乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯甲基-苯基-氨基甲酸5-{4-[2-(2，4，6-三甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-基酯。
57.一種包含權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)限定的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物，其中所述組合物為單位劑量形式，包含約0.05-約2000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，甚至更優(yōu)選約1.0-約100mg權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
59.一種用作抑制針對(duì)三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ募に孛舾兄傅闹饣钚缘乃巹┑乃幬锝M合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求57-59任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于口服給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求57-59任何一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于鼻、透皮、肺或腸胃外給藥。
62.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物組合物的用途。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于抑制激素敏感脂酶的用途。
64.權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制針對(duì)三酰甘油、二酰甘油、膽固醇?；セ蝾惞檀减；サ募に孛舾兄傅闹饣钚缘乃幬锝M合物的用途。
65.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療或預(yù)防任何病癥的藥物組合物的用途，在所述病癥中期望調(diào)節(jié)游離脂肪酸、甘油、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、胰島素和/或葡萄糖血漿水平；和/或調(diào)節(jié)胞內(nèi)三酰甘油和膽固醇酯貯藏、脂肪酸、脂肪酸酯如二酰甘油、磷脂酸、長鏈?；?CoA以及檸檬酸或丙二酰-CoA的胞內(nèi)水平；和/或增加胰島素在脂肪組織、骨骼肌、肝或胰腺β細(xì)胞中的敏感性；和/或調(diào)節(jié)胰島素自胰腺β細(xì)胞的分泌。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的用途，其中所述病癥選自胰島素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖過多、血脂異常、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任何組合。
67.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物組合物的用途。
68.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防高脂血癥的藥物組合物的用途。
69.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防血糖過多的藥物組合物的用途。
70.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于降低HbA1c的用途。
71.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防2型糖尿病的藥物組合物的用途。
72.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防葡萄糖耐受性降低的藥物組合物的用途。
73.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防代謝綜合征X的藥物組合物的用途。
74.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合物的用途。
75.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備延遲或防止葡萄糖耐受性降低發(fā)展成2型糖尿病的藥物組合物的用途。
76.根據(jù)權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物用于制備延遲或防止非-胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展成胰島素依賴性2型糖尿病的藥物組合物的用途。
77.根據(jù)權(quán)利要求62-76任何一項(xiàng)所述的用途，其中使用另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血壓或食欲調(diào)節(jié)藥物。
78.根據(jù)權(quán)利要求62-77任何一項(xiàng)所述的用途，其中還使用甲福明。
79.一種治療需調(diào)節(jié)激素敏感脂酶活性的患者病癥的方法，該方法包括在受治療者需要時(shí)給予其治療有效量的權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
80.一種治療需降低激素敏感脂酶活性的患者病癥的方法，該方法包括在受治療者需要時(shí)給予其治療有效量的權(quán)利要求1-56任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
81.根據(jù)權(quán)利要求79-80任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述給藥是通過口服、鼻、透皮、肺或腸胃外途徑進(jìn)行的。
82.根據(jù)權(quán)利要求79-81任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述病癥選自胰島素抗性、1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征X、葡萄糖耐受性降低、血糖過多、血脂異常、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、脂蛋白代謝異常及其任何組合。
83.根據(jù)權(quán)利要求79-82任何一項(xiàng)所述的方法，其中化合物的治療有效量是約0.05-約2000mg，優(yōu)選約0.1-約500mg，甚至更優(yōu)選約1.0-約100mg所述化合物/天。
84.根據(jù)權(quán)利要求79-83任何一項(xiàng)所述的方法，其中將另外的抗糖尿病、抗肥胖、抗高血壓或食欲調(diào)節(jié)藥物給予患者。
85.根據(jù)權(quán)利要求79-84任何一項(xiàng)所述的方法，其中還將甲福明給予患者。
86.一種制備權(quán)利要求1-52任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，其包括按照反應(yīng)流程P1，使適宜的醇與適宜的氨基甲?；噭┰谌軇┲蟹磻?yīng)， 并分離二取代的氨基甲酸酯產(chǎn)物。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述氨基甲?；噭?選自 和
88.根據(jù)權(quán)利要求86-87任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
89.根據(jù)權(quán)利要求86-88任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿選自三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙胺和DABCO。
90.一種制備權(quán)利要求1-52任何一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包括按照反應(yīng)流程P2，在溶劑中和有堿存在的條件下，用適宜的?；噭┨幚磉m宜的胺， 并分離二取代的氨基甲酸酯。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中Lv是Cl。
92.根據(jù)權(quán)利要求90-91任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑選自二乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷。
93.根據(jù)權(quán)利要求90-92任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿選自三甲胺、三乙胺、乙基-二異丙基-胺和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
94.根據(jù)權(quán)利要求90-93任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿作為取代基R3和R4的一個(gè)或兩個(gè)中的官能度存在，由此與酸H-Lv形成鹽。
95.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物選自甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二甲氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二丙氨基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，順-甲基-苯基-氨基甲酸5-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丙基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[3-(1-甲基-環(huán)丁基)-硫脲基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-咪唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酰氨基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丙基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-(3，3-二丁基-硫脲基)-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(哌啶-1-硫代羥酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4-甲基-哌啶-1-硫代羥酰基)-氨基]-吡啶-2-基酯，甲基-苯基-氨基甲酸5-[(4，4-二甲基-哌啶-1-硫代羥?；?-氨基]-吡啶-2-基酯，(4-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-氯-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-對(duì)-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-間-甲苯基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，甲基-(3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(3-溴-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，(4-氟-苯基)-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯，[4-(2-羥基-乙基)-苯基]-甲基-氨基甲酸4，4-二甲基-2，6-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3′]聯(lián)吡啶-6′-基酯。
全文摘要
新的取代的式(I)吡啶基氨基甲酸酯，含它們的藥物組合物及其用于治療和/或預(yù)防與激素敏感脂酶有關(guān)的疾病和病癥的用途。更具體而言，該化合物用于治療和/或預(yù)防調(diào)節(jié)激素敏感脂酶活性有益的疾病和病癥。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1791593SQ200480013657
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者J·科內(nèi)利斯德容, P·雅克布森, S·雅布德魯普 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司