專利名稱：4″,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿奇霉素衍生物及其制備，尤其涉及4 " ，ll-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、 制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為一類重要的抗感染藥物，因其抗菌活性好，無過敏反應(yīng)，副作用 小，安全性高，經(jīng)過近50年的發(fā)展，已成為臨床應(yīng)用僅次于(3-內(nèi)酰胺類抗生素的第二大類 抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。紅霉素作為第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，曾廣泛用 于治療金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌以及肺炎支原體等引起的感染，尤其適用 于青霉素過敏者，然而由于對酸介質(zhì)不穩(wěn)定性致使其應(yīng)用受到限制。以阿奇霉素為代表的第 二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素解決了此問題，并在藥效和藥物動力學(xué)方面有了極大改善。阿奇霉素(9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A)是Bright(美國專利US 4， 474， 768)和Kobrehel (美國 專利US4,517，357)等發(fā)現(xiàn)的第一個15元大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它是紅霉素經(jīng)肟化、貝克曼重 排于內(nèi)酯環(huán)上引入一個氮原子，然后經(jīng)還原、甲基化而得到的一類特殊大環(huán)內(nèi)酯抗生素。其 突出特點是對酸性介質(zhì)穩(wěn)定、組織滲透性好、血漿半衰期長、臨床適應(yīng)癥廣、療效顯著和 不良反應(yīng)少。特別是阿奇霉素具有更廣泛的抗菌譜，具有抑制多種革蘭氏陽性球菌、支原體、 衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌的活性，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好 的抗菌活性，彌補了大環(huán)內(nèi)酯抗生素在抗革蘭陰性菌方面的不足。但是，隨著抗生素的廣泛 應(yīng)用，特別是持續(xù)、不當(dāng)使用，細(xì)菌幾乎對所有臨床使用的抗生素都產(chǎn)生了耐藥性，給臨床 治療帶來了極大困難。因此，為應(yīng)對耐藥菌感染這一嚴(yán)峻問題，對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素深入研 究，開發(fā)抗菌活性強、抗菌譜廣的新穎大環(huán)內(nèi)酯抗生素已經(jīng)成為抗感染領(lǐng)域的研究熱點。
4 '1 -氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯類化合物是1998年報道的一類新型大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。該類化 合物是在大環(huán)內(nèi)酯克拉定糖的C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈而得到的。抗菌活性與酮內(nèi)酯和 酰內(nèi)酯相似，而且不受耐藥菌攜帶基因種類的影響。目前，已報道的4"-氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi) 酯衍生物(美國專利US6025350、世界專利WO2004101589、 WO2005108413、 WO2006050941 、 WO2006050942、 WO2006050943等)在抗耐藥菌方面均有較好表現(xiàn)，該類化合物的研究受 到廣泛關(guān)注。大環(huán)內(nèi)酯C-l位羥基的修飾也越來越受到重視，通過醚化、?；纫氩煌?側(cè)鏈合成了許多具有抗耐藥菌活性的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。已報道的11-氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯類 化合物，尤其是ll-氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物(美國專利US 6043227)具有抗耐藥菌和抗 原蟲的作用。C-4"位和C-11位是大環(huán)內(nèi)酯十分有潛力的修飾位點，在這兩個位點同時引入 相同或不同的氨基甲酸酯側(cè)鏈?zhǔn)情_發(fā)抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的有效方法。
根據(jù)公知和確定的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止還沒有描述過來自4 " ，ll-二氨基甲酸酯阿奇霉素 衍生物、涉及其制備的中間產(chǎn)物及方法、涉及其與無機或有機酸形成的可接受的加成鹽、涉 及藥物組合物的制備方法以及藥物組合物用于治療細(xì)菌感染的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物、制備方法及其藥物組合物。 本發(fā)明還提供4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的藥物組合物的用途。
5本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一、4",ll-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物
本發(fā)明的4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物，具有如下通式(I )及其與無機和有機 酸形成的可接受的加成鹽
其中，Ri代表氫、乙?；虮郊柞；?，R2， 113分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或 取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
優(yōu)選的，f是4-氟芐基、4-甲氧基芐基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基等，RS是芐基、4-氟芐基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、正丁基、正戊基等。
二、阿奇霉素4 " ,11-二氨基甲酸酯衍生物制備所用的中間體 第一中間體具有如下通式(II):其中W代表乙?；虮郊柞；?。
第二中間體具有如下通式(III)
中Ri代表乙酰基或苯甲?；?。
三、4" ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的4 " ,11-二氨甲酸酯阿奇霉素衍生物的制備方法，步驟如下:<formula>formula see original document page 7</formula>
1.將通式(IV)的阿奇霉素的2'-OH?；Ｗo(hù)，?；噭┯么佐⒋姿?，乙酰氯，苯甲 酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯 甲垸作為溶劑，在0 40'C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有上述通式(II)的化合物；
2. 將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與iV, AT-二羰 基咪唑(CDI)于0 110。C反應(yīng)2 72h，生成具有通式(III)的化合物；
3. 上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺，在見iV-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合溶劑中反應(yīng)，催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0) 十一烯-7 (DBU)，于0 65。C反應(yīng)2 24h，生成通式(V)的化合物。其中R'代表乙?；?或苯甲?；瑫rW代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；4. 當(dāng)上述通式(V)的化合物W為乙?；虮郊柞；鶗r，與脂肪胺、取代芳香脂肪胺 或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)，或溶于iV-甲基咪唑、三乙胺、乙二胺等堿性溶劑中，催化劑鹽酸 吡啶或咪唑，于0 4(TC反應(yīng)12 120 h,生成通式(I )的化合物；其中W代表乙酰基或 苯甲?；?，同時R2， W分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；
5. 當(dāng)上述通式(I)的化合物Ri為乙?；虮郊柞；鶗r，進(jìn)一步在低級醇類溶劑中醇 解脫去2'-位上的?；a(chǎn)生通式(A/H)的化合物；其中R2， W分別代表脂肪經(jīng)基、取代芳 香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；
6.當(dāng)通式(V)的化合物Ri為乙酰基或苯甲?；鶗r，進(jìn)一步在低級醇類溶劑中醇解脫 去2'-位上的酰基，產(chǎn)生通式(VI)的化合物；其中f代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或 取代芳雜環(huán)脂肪烴基；
7.當(dāng)上述通式(VI)的化合物W為脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴 基時，與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)，或溶于W-甲基咪唑、三乙胺或 乙二胺等堿性溶劑中，催化劑鹽酸吡啶、咪唑等，于0 40'C反應(yīng)12 120h，生成通式(VE) 的化合物；其中R2， W分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
上述步驟1中?；噭┡c阿奇霉素的摩爾比1 : 1 5，優(yōu)選1 : 3。
上述步驟1中優(yōu)選的乙?；噭┦谴佐?br> 上述步驟l中優(yōu)選的有機堿是三乙胺。 上述步驟l中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
上述步驟l中優(yōu)選在25'C條件下進(jìn)行反應(yīng)3 24h。
優(yōu)選的，上述步驟1中后處理方法如下在堿介質(zhì)中，優(yōu)選在pH8.0 10.0下萃取，通
過分離有機層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。必要時，再通過重結(jié)晶(丙酮-水)或使用二氯甲垸-
甲醇(20 : 1)系統(tǒng)的硅膠柱層析進(jìn)行純化，可產(chǎn)生色譜均相的具有Rf值為0.52的通式(II)
上述步驟2中控制通式(II)的化合物與見7V'-二羰基咪唑(CDI)的摩爾比l : 1 6， 優(yōu)選摩爾比1:4。
上述步驟2中優(yōu)選在25。C條件下反應(yīng)36h，可產(chǎn)生90%以上的通式(III)的化合物。 上述步驟2中惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選甲苯。
的化合物。上述步驟2中所述的無機或有機堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或 4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選三乙胺。
上述步驟3中反應(yīng)溶劑優(yōu)選W,iV-二甲基甲酰胺。
上述步驟4， 7中所述的脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)條件下為 液態(tài)時，優(yōu)選催化劑為鹽酸吡啶；所述的脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng) 條件下為固態(tài)時，優(yōu)選溶劑為7V-甲基咪唑。
上述步驟5、 6中低級醇優(yōu)選甲醇。
上述通式(I)化合物與至少等摩爾量的無機或有機酸在惰性溶劑中反應(yīng)，獲得的藥物 上可接受的加成鹽，也屬于本發(fā)明的目標(biāo)化合物。 上述無機酸選自鹽酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
上述有機酸選自乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、乳糖酸、檸檬酸、硬脂酸、 琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對苯甲磺酸或月桂基磺酸。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是可溶的， 一般通過用非極性溶劑沉淀、溶劑蒸發(fā)或凍 干法來分離加成鹽。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是不溶的，可通過過濾來分離所述的加成鹽。 以上反應(yīng)中沒有限定用量的組分，均按該類反應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行即可。
四、 藥物組合物
本發(fā)明的4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的藥物組合物，該組合物包括抗菌有效量
的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，以及藥物上可接受的載體。其藥物組合
物有效量以相應(yīng)4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物折算。
五、 應(yīng)用
4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物的藥物組合物用于抗細(xì)菌感染的用途。 采用試管二倍稀釋法測定了部分目標(biāo)化合物對敏感肺炎鏈球菌ATCC49619、 MLSb型耐
藥肺炎鏈球菌Bl(^w)、 M型耐藥肺炎鏈球菌A22072(we力和MLSB+M型耐藥肺炎鏈球菌
OTW+me力的體外抗菌活性。測定結(jié)果見表l:
表l部分4 " ,11-二氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物與現(xiàn)有主要大環(huán)內(nèi)酯抗生素的
MIC值(嗎/mL)
\^株敏感肺炎鏈球MLSB型耐藥肺M型耐藥肺炎鏈球MLSB+M型耐
菌ATCC49619炎鏈球菌B1菌A22072藥肺炎鏈球菌
紅霉素<0.031288256
克拉霉素<0,03324128
阿奇霉素<0.03644256
1<0.030,251128
2<0.030.250.2516
<0.030.250.12128
40.060.5132
0.060.51128
6<0.030.250.0632
9<formula>formula see original document page 10</formula>其中，1 11依次代表化合物如下
4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-11-6 -正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、
4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-11-0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、
4 " -CK4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-ll-0-節(jié)基氨基甲?；?阿奇霉素、
4 " -0-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-11-0-戊基氨基甲酰基-阿奇霉素、
4 " -0-(4-甲氧基芐基-氨基甲酰萄-11-0-正丁基氨基甲?；?阿奇霉素、
4 " -0-(4-氟節(jié)基-氨基甲?；?-11-0- (P-苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、
4 " -0-(4-氟芐基-氨基甲?；?-11-0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、
4 " -0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-ll-0-正戊基氨基甲酰基-阿奇霉素、
4 " -0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-6>-芐基氨基甲酰基-阿奇霉素、
4 " -0-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-0-(4-氟芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素、
4 " -0-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素。
由表l可知所列的目標(biāo)化合物1 11對抗敏感肺炎鏈球菌表現(xiàn)出較強的抗菌活性；與 對照藥物紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素相比，所列的目標(biāo)化合物1 11對不同耐藥基因介導(dǎo) 的耐藥肺炎鏈球菌表現(xiàn)出明顯的抗耐藥菌趨勢。
具體實施例方式
通過下列實施例來舉例說明本方法，它們不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。 實施例1.
a) 2'-0-乙?；?阿奇霉素的制備
將阿奇霉素(2.0g， 2.67mmo1)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0.75mL， 7.96mmo1)和三乙胺(3.00mL， 21.6mmo1)，室溫攪拌24h。反應(yīng)完畢后，加入等體積5%碳 酸氫鈉溶液，分液，二氯甲垸提取(10mLx2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓 蒸干，得白色泡沫狀固體，丙酮-zK (2:1)重結(jié)晶得白色目標(biāo)產(chǎn)物(1.84g)，收率92%。熔 點167 170。C， Rf為0.522 (展開劑為二氯甲烷:甲醇=10:1)。分子式為C40H74N2O13，分 子量為791,0， MS 792.0 (M+H+)。
b) 2'-0-苯甲酰基-阿奇霉素的制備
將阿奇霉素(2.0g， 2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，室溫下加入95%的苯甲 酸酐Q.25g， 5.34腿o1)和三乙胺(0.74ml， 5.33mmo1)，室溫攪拌48h。加入飽和碳酸氫 鈉溶液(15mL)，攪拌20min，靜置分層，有機層分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。 過濾，減壓蒸除溶劑，蒸至漿狀，加入熱的正己垸-乙酸乙酯(20:1),有白色固體析出，過 濾，正己烷洗滌，真空干燥，得1.81g，收率95.5%。熔點181 184。C， Rf為0.585 (展開劑 為二氯甲垸甲醇=10: 1)。分子式為<:45^6>^2013，分子量為853.0， MS為853.9 (M+H+)。
實施例2.
4"-0-(1-7/-咪唑-1-羰基)-2'-0-乙?；?阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯的制備將2'-6>-乙?；?阿奇霉素溶解U.5g， 1.90mmo1)于無水甲苯(20mL)，加入三乙胺(0.60mL， 4.33mmo1)和見7V'-二羰基咪唑(CDI)(見iV'-二羰基咪唑)(1.23 g, 7.6mmo1)， ll(TC加 熱攪拌2h。反應(yīng)完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)，分液，甲苯提取(6mLx2)，合 并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體1.65g，收率95.5%。熔 點117 120。C， Rf為0.610 (展開劑為二氯甲烷甲醇=10:1)。分子式為C45H74N4015，分 子量為911.1， MS 912.1 (M+H+)。
實施例3.
a) : 4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-2'-6>-乙?；?阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯的制備 將4"-CKl-H-咪唑-l-羰基)-2'-0-乙?；?阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯(1.5g， 1.65mmo1)溶解于 N，N — 二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)H^—烯-7(DBU)(0.33mL， 2.25mmol)和4-羥基苯乙胺(0.31g， 2.25mmoD，室溫攪拌12h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)， 乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸干得白色泡沫固體1.33g，收率82.0%。熔點155-157°C， Rf為0.556 (展開劑為二氯 甲垸:甲醇=10:1)，分子式為C50H81N3O16,分子量為980.2， MS 981.1 (M+H+)。
b) : 4"-0- (4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-2'-0-乙?；⑵婷顾?1,12-環(huán)碳酸酯的制備 將4"-0-(l-H-咪唑-l-羰基)-2'-0-乙?；?阿奇霉素11，2-環(huán)碳酸酯(1.5g， 1.65mmd)溶解于 N， N—二甲基甲酰胺(DMF) (15mL)中，加入1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)H~—烯-7 (DBU) (0.33mL， 2.25mmol)禾[]4-甲氧基節(jié)胺(0.31g, 2.25mmo1)，室溫攪拌12h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)， 乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸干得白色泡沫固體1.40g，收率86.5%。熔點133-135i:， Rf為0.632 (展開劑為二氯 甲垸甲醇=10:1),分子式為C50H81N3O16，分子量為980.2， MS 98U (M+H+)。.
c): 4"-0- (4-氟芐基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；⑵婷顾?1，12-環(huán)碳酸酯的制備 將4"-0-(l-H-咪唑-l-羰基)-2'-0-乙酰基-阿奇霉素11，2-環(huán)碳酸酯(1.5g， 1.65mmol)溶解于 N，N—二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)-1^"—烯-7(DBU)(0.33mL， 2.25mmo1)和對氟節(jié)胺(0.28g， 2.25mmo1)，室溫攪拌12h。反應(yīng)完畢后，加入水G0mL)， 乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸干得白色泡沫固體1.39g，收率87.2%。熔點135-137 °C， Rf為0.612 (展開劑為二氯 甲垸:甲醇=10:1)，分子式為C49H78FN30I5，分子量為968.1， MS 969.1 (M+H+)。.
d): 4"-0- (2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；⑵婷顾?1,12-環(huán)碳酸酯的制備 將4"-0- (l-H-咪唑-l-羰基)-2'-0-乙酰基-阿奇霉素11， 2-環(huán)碳酸酯(1.5g， 1.65mmo1)溶解于 N， N — 二甲基甲酰胺(DMF) (15mL)中，加入1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)^~—烯-7(DBU) (0.33mL， 2.25mmo1)和2-氯苯乙胺(0.35g， 2.25mmo1)，室溫攪拌12h。反應(yīng)完畢后，加入水(30mL)， 乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸干得白色泡沫固體1.41g，收率85.5%。熔點124-126 。C， Rf為0.620 (展開劑為二氯 甲烷:甲醇=10:1)，分子式為C50H80ClN3O15，分子量為998.6， MS 999.4 (M+H+)。
其它實施例采用與實施例3相同的方法，但用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代芳雜 脂肪胺代替實施例3a)中的4-羥基苯乙胺、b)中的4-甲氧基芐胺、c)中的對氟芐胺或d)中 的2-氯苯乙胺。
11實施例4.
a): 4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備 將4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；?阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯U.35g)溶 解于甲醇(15mL)中，55r攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為 二氯甲烷甲醇=20 : 1)，得白色泡沫狀固體(1.02g)，收率78.5%。熔點152-155°C， Rf 為0.598(展開劑為二氯甲垸甲醇=5 :1)，分子式為C48H79N3015，分子量為938.2， MS 939.1 (M+H+)。.
b) : 4 " -0-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯的制備
將4 " -0-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-2'-0-乙酰基阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶 解于甲醇(15mL)中，55'C攪拌20h,減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為 二氯甲烷甲醇=20:1)，得白色泡沫狀固體(UOg)，收率84.5%。熔點138-142'C， Rf為 0.657 (展開劑為二氯甲烷甲醇=5:1)，分子式為C48H79N3015，分子量為938.2， MS 939.1 (M+H+)。.
c) : 4 " -0-(4-氟芐基-氨基甲?；?阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯的制備
將4 " -0-(4-氟芐基-氨基甲?；?-2'-0-乙酰基阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶解于 甲醇(15mL)中，55'C攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯 甲垸甲醇=20:1)，得白色泡沫狀固體(1.29g)，收率82.0%。熔點140-142°C， Rf為0.622 (展開劑為二氯甲垸甲醇=5:1)，分子式為C47H76N3014，分子量為926.1， MS 927.1 (M + H+)。
d) : 4 " -6 -(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯的制備
將4 " -0-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；⑵婷顾?1,12-環(huán)碳酸酯(1.35g)溶解 于甲醇(15mL)中，55。C攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二 氯甲烷甲醇=20: 1),得白色泡沫狀固體(1.29g)，收率86.0%。熔點130-133°C ， Rf為0.641 (展開劑為二氯甲烷:甲醇=5 : 1)，分子式為C48H78CIN3014,分子量為956.6, MS 957.1 (M +H+)。
其它實施例采用與實施例4相同的方法，但用實施例3得到的其它目標(biāo)產(chǎn)物代替實施例 4a)中的4"-CK4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；?阿奇霉素11, 12-環(huán)碳酸酯、b)中的 4 " -0-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-2'-6>-乙?；⑵婷顾豒，12-環(huán)碳酸酯、c)中的4 " (4-氟芐基-氨基甲酰基)-2'-0-乙?；⑵婷顾?1，12-環(huán)碳酸酯、或d)中的4"-0-(2-氯苯乙基-氨基甲酰萄-2'-0-乙?；⑵婷顾?1,12-環(huán)碳酸酯。
實施例5.
a): 4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-11-0-正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素(目標(biāo)化合物 1)的制備
將4 "-0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯(1.40g， 1.50mmoD溶 解于正丁胺(5mL)中，加入鹽酸吡啶(0.34g， 3.00mmo1)室溫攪拌2 5天，反應(yīng)完畢后， 加入水G0mL)， 二氯甲烷(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫 酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷甲醇=20: 1)，得白色泡沫狀固體(1.21g)，收率78.6%。熔點104-107'C, Rf為0.445 (展開劑為二氯甲烷-甲醇=5: 1); IR (KBr): 3419, 2974, 2934， 2874, 1724, 1615, 1516, 1459, 1382, 1301, 1251, 1170， 1118, 1072， 1049, 1034, 1016cm.1, NMR (600 MHz, CDC13,S ppm) 7.02-7.01(m, 4H, HAr), 5.05 (m, 1H, l'-CH), 4.98 (d， 1H, l"-CH), 4.50-4.46 (m, 3H, 4 11 -CH, 5"-CH and ll-CH)， 4.36 (m, 1H, 13-CH), 4.26 (m, 2H， CH，CH7Ar), 3.57-3.50 (m， 3H, 5'-CH， 3-CH and2'-CH), 3,48 (m, 2H, -NHCH，CH， CH7 CHA 3,32 (m， 2H, CH，CH2Ar), 3.29 (s, 3H, 3"-OCH3)， 3.15-3.13 (m, 3H， 10-CH, 3'-CH and 2-CH), 2.97 (d, 1H， 5-CH), 2.74 (m, 7H, 3"-N(CH3)2 and 9b-CH), 2.22 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.10 (m, 1H, 4-CH), 2.01 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH)， 1.90 (m, 1H, 8-CH), 1.74 (d, 1H, 2"a-CH)， 1.73 (dd, 1H， 4'b-CH)， 1.65 (dd， 1H, 4'a-CH,)， 1.36 (m, 6H, -NHCH，CH2CH2CH; 7b-CH and 7a-CH), 1.26 (s, 3H, 6-CH3), 1.22 (m, 2H， 13-濕013)， 1.20-1.17 (m, 6H, 2-CH3 and 5"-CH3), 1.14 (d, 3H, 3"-CH3), 0.99-0,95 (m, 12H, 5'-CH3， 10-CH3,12-CH3 and 8-CH3), 0.92-0.89 (m， 9H, -NHCH2 CH2CH2￡H3， 4-CH3 and 13-CH2￡H3); MS: w/z calcd. for C52H90N4O15 1011.3; found (M+l)+ 1012.0
化合物2-10采用與實施例5a)相同的方法，但用其它相應(yīng)的實施例4中目標(biāo)產(chǎn)物代替實 施例5a)中4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素11,12-環(huán)碳酸酯，用其他液態(tài)胺代替 實施例5a)中正丁胺。
4 " -0《4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-11-0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標(biāo)化合 物2)白色晶體；收率75.6%;熔點110-113°C; Rf為0.448 (甲醇二氯甲烷，1:5); IR (KBr): 3426, 2974， 2937, 2877， 2830, 1708, 1614, 1516， 1457, 1382, 1344, 1253, 1170, 1111, 1093, 1073, 1046, 1037， 1015cm", 'H NMR (600 MHz, CDC13，5 ppm) 7.37 (m, 1H， HAr), 7.20-7.02 (m, 3H, HAr)， 7.01 (m, 4H, HAr), 5.05 (d， 1H, l'陽CH), 4.99 (d, 1H, l"-CH), 4.50-4.44 (m, 3H， 4 " -CH, 5"-CH andll-CH)， 4.42 (m, 1H, 13-CH), 4.29-4.26 (m, 3H, 5'-CH, 3-CH and 2'-CH), 3.59-3.56 (m, 4H, ￡H2CH2Ar and Q^CHbAr), 3.55 (m， 4H, CH7CH2Ar and CH CH2Ar), 3.30 (s， 3H， 3"-OCH3), 3,00 (m, 3H, 10-CH, 3'-CH and 2-CH), 2.74 (m， 6H, 3"-N(CH3)2), 2,65 (d, 1H, 5-CH), 2.22 (d， 1H, 9b-CH), 2.21 (s, 3H, 9a-NCH3)， 2.10 (m, 1H, 4-CH), 2.01 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH), 1.90 (m, 2H， 8-CH), 1.74 (d, 1H, 2"a-CH), 1.73 (dd, 1H， 4'b-CH), 1.65 (dd, 1H, 4'a-CH,), 1,47 (m, 2H, 7b-CH， 7a-CH), 1.26 (s， 3H, 6-CH3), 1.20 (m， 2H， 13-￡HiCH3), 1.18-1.17 (m， 6H, 2-CH3, 5"-CH3), Ul (d， 3H, 3"-CH3), 1.04-1.01 (m, 9H, 5'-CH3, 10-CH3 andl2-CH3), 0.97 (d, 3H， 8-CH3), 0.89-0.88 (m, 6H, 4-CH3 and 13-CH2￡H3); MS: m/z calcd. for C56H89C1N4015 1093.7; found (M+H)+ 1094.0.
4 " -0-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-11-0-芐基氨基甲酰基-阿奇霉素(目標(biāo)化合物3)白 色晶體；收率77.5%;熔點118-120°C; Rf為0.415 (甲醇二氯甲垸，1:5); IR (KBr): 3423, 2975, 2937, 2874， 1728, 1615, 1516， 1456, 1379, 1301, 1253, 1170, 1111， 1073, 1047， 1034, 1016cm", 'H NMR (600 MHz, CDC13,S ppm) 7.36 (m， 2H， HAr), 7.30 (m, 3H, HAr)， 7.21 (m, 3H, HAr), 7.03 (m, 2H, HAr), 5.00 (d, 1H, l'-CH), 4.98 (d， 1H, l"-CH), 4.46-4.36 (m， 4H, 4 " -CH, 5"-CH and 11-CH and 13-CH), 4.26 (m, 2H,麗CH，Ar), 3.62 (m, 1H, 2'-CH)， 3.57 (m, 2H, CH7CH7Ar)， 3.50 (m, 2H, 5'-CH and 3-CH), 3.45 (m, 1H, 10-CH), 3.27 (s, 3H, 3"-OCH3), 3.00 (m,2H, CH，CH2Ar). 2.62 (m， 2H, 3'-CH and 2-CH), 2.50 (m, 6H, 3"-N(CH3)2), 2.32 (m, 2H, 5-CH and 9b-CH), 2.25 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.10 (m, 1H, 4-CH), 2.02 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH), 1.90 (m,2H, 8陽CH), 1.74 (m, 3H, 2"a-CH, 4'b-CH and 4'a-CH), 1.45 (m, 2H， 7b-CH, 7a-CH), 1.26-1.24 (m, 9H, 6-CH3， 13-CH7CH3 and 2-CH3), 1.18-1.17 (d, 3H, 5"-CH3), 1.13 (m， 9H, 3"-CH3, 5'-CH3 and 10-CH3)， 1.07 (m, 6H， 12-CH3, 8-CH3),1.01 (d, 3H, 4-CH3 ), 0,89-0.88 (m, 3H, 13-CH2￡H3); MS: w/z calcd. for C55H88N4015 1045.3; found (M+H)+ 1045.9
4"-0- (4-甲氧基芐基)氨基甲?；?ll-O-戊基氨基甲?；?阿奇霉素(目標(biāo)化合物4) 白色晶體；收率68.5%;熔點115-117°C; Rf為0.501 (甲醇二氯甲烷,1:5); IR (KBr): 3427, 2974, 2934, 2873, 1728, 1613, 1514, 1489， 1379， 1301, 1248, 1173, 1109, 1093, 1072， 1049, 1034, 1015cm.1, NMR (600 MHz, CDC13,S ppm) 7.21 (m, 2H, HAr)， 6,86 (m, 2H, HAr), 5.05 (d, 1H, l'-CH), 5.00 (d, 1H， r曙CH), 4.61 (m， 2H, 4 " -CH, 5"-CH), 4.44 (m， 1H, 11-CH), 4.34 (m, 2H， CH，Ar), 3.85 (m， 1H, 13-CH), 3.81 (s, 3H， Ar-0￡H3), 3.63-3.60 (m， 3H, 2'-CH， 5'-CH， 3-CH), 3.33 (s, 3H, 3"-OCH3), 3.17 (m, 2H, 3'-CH , 10-CH), 2.68 (m, 2H, -NH￡H2CH2CH2CH2 CH3), 2.42-2.39 (m, 3H， 2-CH， 5-CH, 9b-CH), 2.30 (s, 6H, 3"-N(CH3)2), 2.23 (s， 3H， 9a-NCH3), 2.10-2.01 (m， 3H, 4-CH, 9a-CH and 2"b陽CH), 1.90 (m, 2H， 8-CH, 2"a-CH), 1.65 (m, 2H, 4'b-CH, 4'a-CH,), 1.51 (m, 4H, -NHCH CH7CH7CH， CH3 and 13-CH7CHA 1.37 (m, 6H, -NHCH，CH，CH2CH2ch3 7b-CH and 7a-CH), 1.26 (s, 3H, 6-CH3), 1.25-1.23 (m, 6H， 2-CH3 and 5"-CH3), U9 (m, 6H， 3"-CH3 and 5'-CH3), 0.99-0,96 (m, 9H， 10-CH3, 12-CH3 and 8-CH3), 0.92-0.89 (m， 9H, -NHCH2CH2CH2CH2￡H3, 4-CH3 and 13-CH CHO: MS: otA calcd. for C53H92N4015 1025.3; found (M+H)+ 1026.1
4"-0- (4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-ll-O-正丁基氨基甲?；?阿奇霉素(目標(biāo)化合物5) 白色晶體；收率63.5%;熔點106-109°C; Rf為0.500 (甲醇二氯甲垸，1:5); IR (KBr): 3419， 2974, 2935， 2854, 1726, 1610， 1513， 1460, 1379, 1301, 1248， 1173, 1109, 1092， 1073, 1049, 1033, 1015cm-1, 'H NMR (600 MHz, CDC13,S ppm) 7.20 (m, 2H， HAr), 6.87 (m, 2H， HAr), 5.04 (d, 1H, l'-CH), 4.97 (d, 1H, l"-CH)， 4.61 (m, 2H, 4 " -CH and 5"-CH), 4.44 (m, 1H, 11-CH), 4.34 (m, 2H, CH,Ar), 3.85 (m, 1H, 13-CH), 3.81 (s, 3H, Ar-0￡H3), 3.63-3.60 (m， 3H， 2'-CH， 5'-CH and 3-CH), 3.33 (s, 3H， 3"-OCH3), 3.17 (m， 2H, 3'-CH and 10-CH), 2.68 (m, 2H, -NHCH CH7 CH， CHA 2.42-2.39 (m， 3H, 2-CH, 5-CH and 9b-CH)， 2.30 (s, 6H， 3"-N(CH3)2), 2.23 (s, 3H, 9a-NCH3)， 2.10-2.01 (m， 3H, 4-CH, 9a-CH and 2"b-CH)， 1.90 (m, 2H， 8-CH and 2"a-CH), 1.65 (m, 2H, 4'b-CH and 4'a-CH,), 1.37 (m, 6H， -NHCH7CH2CH2CH; 7b-CH and 7a隱CH), 1.26 (s， 3H, 6-CH3), 1.22 (m, 2H, 13-￡H2CH3), 1.25-1.23 (m, 6H， 2-CH3 and 5"-CH3), 1.19 (m， 6H, 3"-CH3 and 5'-CH3), 0.99-0.96 (m, 9H, 10-CH3,12-CH3 and 8-CH3), 0.95-0.89 (m, 9H， -NHCH2 CH2CH2￡H3, 4-CH3 and 13-CH2￡H3); MS: m/2 calcd. for C52H90N4O15 1011,2; found (M+H)+ 1012.0
4 " -O- (4-氟節(jié)基-氨基甲?；?-ll-CKp-苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素(目標(biāo)化合物6) 白色晶體；收率64.5%;熔點105-108°C; Rf為0.503 (甲醇二氯甲烷，1:5); IR (KBr): 3435, 2974, 2935,2854, 1727, 1604， 1511, 1456， 1379, 1339, 1254, 1169, 1112， 1093, 1073, 1049, 1036, 1015cm", !H NMR (600 MHz, CDC13,5 ppm) 7.31 (m, 2H, HAr), 7.24 (m, 5H, HAr), 7.02 (m, 2H, HAr), 5.01 (m, 2H, l'-CH, l"-CH), 4.70 (m, 1H, 11-CH), 4,58 (m， 1H, 13-CH), 4.47 (m, 2H, 4 " -CH， 5"-CH)， 4.40 (m, 2H, CH7Ar), 4.25-4.20 (m, 3H, 2'-CH， 5'-CH and 3-CH), 3.54 (m, 1H, 10-CH), 3.45 (m, 2H, CH，CH，Ar), 3.32 (s， 3H, 3"-OCH3)， 3.19 (m， 1H， 5-CH), 2.86 (m， 2H, 2-CH and 3'-CH), 2.63 (m, 2H, CH CH Ar), 2 .37 (d, 1H, 9b-CH), 2.32 (m, 6H, 3"-N(CH3)2)， 2,23 (s, 3H,9a-NCH3), 2.20 (m, 1H, 4陽CH), 2.05(m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH), 1.95(m, 2H, 8-CH and 2"a-CH), 1.81 (m， 2H, 4'b-CH and 7a-CH), 1.64 (m, 2H, 7b-CH and 4'a-CH)， 1.50 (m, 2H， 13-CH7CHQ, 1.26 (s, 3H, 12-CH3)， 1.25-1.21 (m, 12H, 3"-CH3， 2-CH3, 6-CH3and 5'-CH3), 1.20 (d, 3H, 5"-CH3), 1.10 (d, 3H, 10-CH3)， 1.03 (d， 3H， 8-CH3), 0.97 (d, 3H, 4-CH3), 0.88 (m, 3H, 13-CH2￡H3); MS: m/z calcd. for C55H87FN4014 1048,3; found (M+H)+ 1048.0
4"-0- (4-氟節(jié)基-氨基甲酰基)-11-0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標(biāo)化合物 7)白色晶體;收率66.5%;熔點104-106°C; Rf為0. 498 (甲醇二氯甲垸，1:5); IR (KBr): 3428 2974, 2928, 2854, 1727, 1605, 1511, 1456, 1380, 1344, 1254， 1169， 1111, 1093, 1073， 1049, 1036, 1015cm-1, NMR (600 MHz, CDC13,5 ppm) 7.36 (m, IH, HAr), 7.25 (m, 2H, HAr), 7,24 (m， 3H, HAr)， 7.02 (m， 2H， HAr), 5.01 (m， 2H， l'-CH and l"-CH), 4.70 (m, IH, ll-CH), 4.59 (m， IH, 13-CH), 4.41-4.40 (m， 2H, 4 '1 -CH and 5"-CH), 4.38 (m, 2H, CH Ar)， 4.30-4.27 (m， 2H, 2'-CH, 5'-CH)， 4.19 (m, IH, 3-CH), 3,55 (m, IH, 10-CH), 3.48 (m, 2H, CH CH7Ar), 3.32 (s, 3H, 3"-OCH3)， 2.99 (m, 3H， 5-CH, 2-CH and 3'-CH), 2.70 (m, 2H, CH7CH7Ar), 2 .38 (d, IH, 9b-CH), 2.33 (m， 6H, 3"-N(CH3)2), 2.23 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.20 (m， 1H， 4-CH)， 2.05 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH), 1.95 (m, 2H, 8-CH and 2"a-CH), 1.81 (m, 2H, 4'b-CH and 7a-CH)， 1.64 (m, 2H, 7b陽CH and 4'a-CH), 1.50 (m， 2H, 13-CH，CHA 1.26 (s, 3H, 12-CH3), 1.26-1.22 (m, 12H， 3"-CH3, 2-CH3, 6-CH3and 5'-CH3), 1.20 (d, 3H, 5"-CH3)， 1.10 (d, 3H, 10-CH3), 1.03 (d, 3H， 8-CH3), 0.卯-0.88 (m, 6H, 4-CH3,13-CH2￡H3); MS: m/z calcd. for C55H84C1FN4014 1081.7; found (M+H)+ 1082.0
4" -0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-6>-戊基氨基甲?；?阿奇霉素(目標(biāo)化合物8)白色晶 體；收率:66.8%;熔點98-lll°C; Rf為0.530 (甲醇二氯甲烷,1:5); IR (KBr): 3435， 2974, 2935, 2872, 2830, 1727, 1515, 1457, 1379, 1344, 1254, 1169, 1110, 1092, 1073, 1046， 1036,1015cm-1, & NMR (600 MHz, CDC13, 5 ppm) 7.36 (m, IH, HAr), 7.26-7.18 (m, 3H， HAr), 5.09 (m， 2H, l'-CH and l"-CH), 4.53 (d, IH, ll-CH), 4.41 (t, 1H， 13-CH), 4.29 (m, 2H, 4 " -CH and 5"-CH)， 3.63-3.50 (m, 5H， 2'-CH, 5'-CH , 3-CH,10-CH and 5-CH)， 3.32 (m, 2H, CH CH7Ar), 3.31 (s， 3H， 3"-OCH3), 3.15 (m, 2H, NHCH7CH7CH7CH7CHO, 2.98 (m, 2H， CH，CH由),2.68 (m, 2H, 2-CH and 3'-CH), 2.44 (d, 1H, 9b-CH), 2.38 (m， 6H, 3"-N(CH3)2), 2.24 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.18 (m, 1H, 4-CH), 2.09-1.98 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH)， 1.89 (m， 2H， 8-CH, 2"a-CH)， 1.61 (m, 1H, 4'b-CH), 1.50-1.47 (m, 4H， 4'a-CH, NHCH,CH CH CH，CHi and 7b-CH)， 1.44 (s， 3H, 12-CH3), 1.33-1.29 (m, 7H， NHCH，CH，CH2CH2CH3, 7a-CH and D-￡H2CH3), 1.25-1.19(m, 12H， 3"-CH3, 2-CH3, 6-CH3 and 5'-CH3), 1.15 (s, 3H, 6-CH3), 1,10 (s, 3H, 5"-CH3)， 1.08 (d, 3H， 10-CH3), 1.06 (d, 3H, 8-CH3), 0.91 (m， 9H, 4-CH3, NHCH2CH2CH2CH2￡H3 and 13-CH2￡H3); MS:附/z calcd. for C55H91C1N4014 1043.7; found (M+H)+ 1043.9.
4"-CK2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-ll-0-芐基氨基甲?；?阿奇霉素(目標(biāo)化合物9)白色 晶體；收率65,8%;熔點115-117°C; Rf為0.480 (甲醇:二氯甲烷，1:5); IR (KBr): 3449， 2974, 2937,2877, 2830, 1728, 1634, 1510， 1455, 1379, 1344, 1253, 1170, 1111, 1093, 1073, 1046， 1037, 1015cm.1， NMR (600 MHz， CDC13,S ppm) 7.38 (m, IH, HAr), 7,35 (m, 2H, HAr), 7.33 (m, 3H, HAr)， 7.20 (m, 3H， HAr), 4.96 (d, IH, l'-CH), 4.95 (d， IH, l"-CH), 4.46-4.41 (m, 4H, 4 " -CH, 5"陽CH ， ll-CH and 13-CH), 4.33-4,31 (m, 2H， NHCH，Ar), 3.62 (m, IH, 2'-CH)， 3.56 (m, 2H, CH，CH，Ar), 3.51 (m， 2H, 5'-CH, 3-CH), 3.49 (m, 1H， 10-CH), 3.28 (s, 3H, 3"-OCH3), 2.99 (m，2H,
15CH2￡HzAr), 2.62 (m, 2H, 3'-CH and 2-CH), 2.36 (m， 6H, 3"-N(CH3)2), 2.29 (m, 2H, 5-CH and 9b-CH), 2.26 (s， 3H, 9a-NCH3), 2.10 (m, 1H, 4-CH)， 2.02 (m, 2H， 9a-CH and 2"b-CH), 1.90 (m, 2H， 8-CH), 1.74 (m， 3H, 2"a-CH, 4'b-CH and 4'a-CH)， 1.45 (m, 2H, 7b-CH and 7a-CH), 1.26-1.24 (m， 8H, 6-CH3, 13-CH7CH， and 2-CH3), 1.18 (d, 3H, 5"-CH3), 1.13 (tn, 9H, 3"-CH3, 5'-CH3 and 10-CH3)， 1.07 (m， 6H, 12-CH3 and 8-CH3),1.01 (d， 3H, 4-CH3 ), 0.90-0.89 (m， 3H, 13-CH，CHJ: MS: m/z calcd. for C55H87C1N4014 1063.7; found (M+H)+ 1064,1.
4"-0-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-11-0- (4-氟芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標(biāo)化合物 10)白色晶體；收率78.6%;熔點119-121°C; Rf為0.425 (甲醇二氯甲垸，1:5); IR (KBr): 3445, 2975, 2938, 2854, 1727, 1605， 1511， 1456, 1380， 1344, 1254, 1169, 1111, 1093, 1073, 1049, 1037, 1015cm",丄H雨R (600 MHz, CDC13,5 ppm) 7.36 (m, 1H, HAr), 7.35 (m, 2H, HAr), 7.21 (m, 3H, HAr)， 7.02 (m, 2H, HAr), 4,96 (d, 1H， l'-CH), 4.95 (d， IH, l"-CH)， 4.46-4.41 (m， 4H, 4 " -CH, 5"-CH， ll-CH and 13-CH), 4.33-4.31 (m, 2H, NHCH Ar), 3.62 (m， IH, 2'-CH), 3.56 (m, 2H, CH，CH，Ar), 3.51 (m, 2H， 5'-CH and 3-CH), 3.49 (m, IH, 10-CH), 3.27 (s, 3H, 3"-OCH3), 2.99 (m,2H， CH CH2Ar), 2.62 (m, 2H, 3'-CH and 2-CH), 2.36 (m, 6H, 3"-N(CH3)2), 2.29 (m, 2H， 5-CH and 9b-CH), 2.25 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.10 (m， IH, 4-CH), 2.02 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH), 1.91 (m, 2H， 8-CH), 1.60-1.59 (m， 3H, 2"a-CH, 4'b-CH and 4'a-CH), 1.48 (m, 2H, 7b-CH and 7a-CH)， 1.26-1.24 (m, 8H, 6-CH3, 13-CH7CH3 and 2-CH3), 1.18 (d, 3H, 5"-CH3), U3 (m, 9H, 3"-CH3， 5'-CH3 and 10-CH3), 1.07 (m, 6H, 12-CH3 and 8-CH3), 1.01 (d, 3H, 4-CH3 ), 0.91-0.89 (m, 3H, 13-CH2￡H3); MS: m/z calcd. for C55H84ClFN4Oi41081.7; found (M+H)+ 1082.0
4 " -6>-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-6>-(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標(biāo)化合 物11)
白色晶體；收率64.5%;熔點121-124'C; Rf為0.485 (甲醇二氯甲垸，1:5); IR (KBr): 3429, 2974， 2936, 2854, 1728， 1614, 1594， 1515, 1457, 1376， 1344, 1245, 1170, 1111, 1093, 1073, 1050, 1036, 1015cm—1,丄H NMR (600 MHz, CDC13,S ppm) 7,28 (m, 1H, HAr)， 7.21 (m, 3H， HAr), 7.09 (m， 2H， HAr), 6.84 (m, 2H， HAr), 5.00-4.95 (m, 2H， l'-CH and l"-CH), 4.56 (m, 2H, 4 " -CH and 5"-CH), 4.40 (m， 1H， ll-CH), 4.42 (m, IH, 13-CH), 4.29-4.26 (m, 3H, 5'-CH, 3-CH and 2'-CH), 3.59-3.56 (m, 4H, ￡H2CH2Ar and ￡H2CH2Ar)， 3.55 (m, 4H， CH7CH2Ar and CH7CH2Ar), 3.30 (s, 3H, 3"-OCH3), 3.00 (m, 3H, 10-CH, 3'-CH and 2-CH), 2.74 (m, 6H， 3"-N(CH3)2), 2.65 (d， IH, 5-CH), 2.22 (d, IH, 9b-CH), 2.23 (s, 3H, 9a-NCH3), 2.10 (m, IH, 4-CH)， 2.01 (m, 2H, 9a-CH and 2"b-CH)， 1.90 (m, 2H, 8-CH), 1.74 (d, 1H， 2"a-CH), 1,73 (dd, 1H， 4'b-CH), 1.65 (dd, 1H， 4'a-CH,), 1.47 (m, 2H, 7b-CH and 7a-CH ), 1.26 (s， 3H， 6-CH3), 1.20 (m, 2H, 13-CH，CHQ, 1.25-1.13 (m， 18H， 2-CH3, 5"-CH3, 3"-CH3, 5'-CH3, 10-CH3 andl2-CH3), 1.02 (m, 6H， 8-CH3 and 4-CH3), 0.89 (m， 3H, 13-CH2￡H3); MS: m/z calcd. for C56H89C1N4015 1093.7; found (M+H)+ 1094,0
b): 4"-0-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-ll-6K4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標(biāo)化 合物ll)的制備
將4 " _<9-(2-氯苯乙基-氨基甲酰基)-阿奇霉素11, 12-環(huán)碳酸酯酯(1.43g， 1.50mmol)和 酪胺(0.41g， 3.00mmol)溶解于iV-甲基咪唑(15mL)中，室溫攪拌2 5天，反應(yīng)完畢后， 加入水(30mL)， 二氯甲烷(15mLx3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沬固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷甲醇=20: 1)，得 白色泡沫狀固體(1.06g)，即為目標(biāo)化合物。收率64.5%。熔點121-124。C， Rf為0.485 (展
開劑為二氯甲烷甲醇=5: 1)。
其它實施例所述的胺反應(yīng)條件下為液態(tài)時，采用與實施例5a)相同的方法；所述的胺反應(yīng) 條件下為固態(tài)時，采用與實施例5b)相同的方法。
權(quán)利要求
1. 通式(I)化合物或該化合物與無機和有機酸類藥物上可接受的加成鹽，其中，R1代表氫、乙?；虮郊柞；琑2，R3分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R2是4-氟芐基、4-甲氧基芐基、2-氯苯乙基或4-羥基苯乙基；R3是芐基、4-氟芐基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、正丁基或正戊基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于包含如下幾種D 4'' -^(4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-11-^正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、2) 4''-^(4-羥基苯乙基-氨基甲酰基)-11-& (2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、3) 4' ' - & (4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-11- ^節(jié)基氨基甲酰基-阿奇霉素、4) 4'' -^(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-11-^戊基氨基甲?；?阿奇霉素、5) 4''-^(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-11-^正丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、6) 4''-^(4-氟節(jié)基-氨基甲?；?-ll-^ (P-苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、7) 4''-小(4-氟芐基-氨基甲?；?-11-&(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、8) 4''-^(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-^正戊基氨基甲酰基-阿奇霉素、9) 4''-^(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-^芐基氨基甲酰基-阿奇霉素、10) 4''-&(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-11-&(4-氟芐基-氨基甲酰基)-阿奇霉素、11) 4'' -&(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-1 l-&(4-羥基苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素。
4. 權(quán)利要求1或2所述化合物的制備方法，步驟如下(O將通式(IV)的阿奇霉素的2'-0H酰化保護(hù)，酰化試劑用醋酐、醋酸，乙酰氯， 或苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酰氯，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃 或二氯甲烷作為溶劑，在0 4(TC的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，生成具有上述通式(II)的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>(2)將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與7V,二羰基咪唑(CDI)于0 110'C反應(yīng)2 72h,生成具有通式(III)的化合物；(3)上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺，在W, 7V-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或混合溶劑中反應(yīng)，催化劑1.8-二氮雜二環(huán) (5.4.0)H-烯-7 (DBU)，于0 65。C反應(yīng)2 24h，生成通式(V)的化合物；其中R'代表 乙酰基或苯甲?；?，同時W代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；(4) 當(dāng)上述通式(V)的化合物R'為乙?；虮郊柞；鶗r，與脂肪胺、取代芳香脂肪 胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)，或溶于7V-甲基咪唑、三乙胺、乙二胺中等堿性溶劑中，催化劑 鹽酸吡啶或咪唑，于0 40'C反應(yīng)12 120h，生成通式(I )的化合物；其中R/代表乙?；?或苯甲?；瑫rR2， W分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；(5) 當(dāng)上述通式(I )的化合物R'為乙?；虮郊柞；鶗r，進(jìn)一步在甲醇類溶劑中醇解脫去2'-位上的酰基，產(chǎn)生通式(vn)的化合物；其中R2， W分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；(6)當(dāng)通式(V)的化合物Ri為乙?；虮郊柞；鶗r，進(jìn)一步在甲醇類溶劑中醇解脫 去2'-位上的酰基，產(chǎn)生通式(VI)的化合物；其中R2， W分別代表脂肪烴基、取代芳香脂 肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；(7)當(dāng)上述通式(VI)的化合物；其中R2， RMt表脂肪烴基、與脂肪胺、取代芳香脂 肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)，或溶于iV-甲基咪唑、三乙胺或乙二胺中堿性溶劑中，催化劑鹽酸吡啶或咪唑，于0 40。C反應(yīng)12 120h,生成通式(Vn)的化合物；其中R2, W分別代 表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
5. 如權(quán)利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(4)、 (7)中所述的脂肪胺、取代芳 香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)條件下為液態(tài)時，優(yōu)選催化劑為鹽酸吡啶；所述的脂肪胺、 取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺反應(yīng)條件下為固態(tài)時，優(yōu)選溶劑為iV-甲基咪唑。
6. 用于治療人體和動物中細(xì)菌感染的藥物組合物，包括抗菌有效量的權(quán)利要求1的通式(I ) 的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，與藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的來自阿奇霉素的新型15元大環(huán)內(nèi)酯衍生物類，其中R¹代表氫、乙酰基或苯甲?；琑²，R³分別代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基，本發(fā)明還涉及其制備的中間產(chǎn)物及方法、涉及其與無機或有機酸形成的可接受的加成鹽、涉及藥物組合物的制備方法及藥物組合物用于治療細(xì)菌感染的用途。
文檔編號C07H17/08GK101423539SQ20081023816
公開日2009年5月6日 申請日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者咸瑞卿, 馬淑濤 申請人:山東大學(xué)