專利名稱：作為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑的二氨基吡咯并喹唑啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氨基吡咯并喹唑啉化合物，其有效用于抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶、特別是PTP1B，并且用于降低哺乳動物的血糖濃度。這些化合物由式(I)及其藥用鹽表征 其中A是5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，或含有至少一個選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，R1選自低級烷基，乙酰基，二甲基氨磺酰基，羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基-烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R2選自氫，低級烷基，乙酰基，羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基烷基，或 R10是氫，或
x和y是單獨的0-4的整數(shù)；Rb和Rc單獨地選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，鹵素，未取代的低級烷基取代的苯基低級烷基，苯基低級烷氧基，或 R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；p是0-1的整數(shù)；Rd是氫，取代的烷基或全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基；Rf是氫或低級烷基。
蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTPases)是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化過程中的關(guān)鍵酶。這些酶的抑制能夠在多信號傳遞途徑的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，其中酪氨酸磷酸化脫磷酸化發(fā)揮作用。PTP1B是一種具體的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，其通常用作該類酶的原型。
PTPase抑制劑認(rèn)為是一種潛在的用于治療糖尿病的治療藥。參見例如，Moeller等，3(5)527-40，Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5416-23，Current Opinion inChemical Biology，2001。PTP酶抑制劑作為治療劑的效用是幾篇綜述文章的討論主題，這些文章包括例如Expert Opin Investig Drugs 12(2)223-33，2003年2月。
除非另外指明，列出下列定義以解釋和定義用于描述本發(fā)明所用各種術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語“低級”用于意指由1-6個、優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴。
術(shù)語“烷基”，單獨或與其它基團(tuán)組合，是指1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。烷基可以如下對低級烷基所定義被取代。如下定義的低級烷基是優(yōu)選的烷基。
如本說明書中所用，術(shù)語″低級烷基″，單獨或組合，是指含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。低級烷基可以是未取代的或者被一個或多個獨立地選自下列各項的基團(tuán)所取代環(huán)烷基，硝基，芳氧基，芳基，羥基，鹵素，氰基，低級烷氧基，低級烷?；?，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；图壨榛酋；腿〈陌被?。取代的低級烷基的實例包括2，3-二氫丙基和3-羥基丙基。
術(shù)語″低級烷氧基″是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。
術(shù)語″全氟低級烷基″是指任何其中低級烷基的所有氫被氟取代或替代的低級烷基。其中優(yōu)選的全氟低級烷基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
術(shù)語“雜芳基”是指含有雜原子的單、雙或三環(huán)芳族基團(tuán)，所述雜原子如氮原子，氧原子和硫原子。“雜芳基”的實例可以是吡啶基，噻吩基，苯并呋喃基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基和異噁唑基，二氫吲哚基，呋喃基，噁二唑基，苯并噻唑基，吡嗪基，苯并噻二唑基，噻唑烷基，咪唑并噻唑基，哌啶基，哌嗪基和四氫吡喃基。
術(shù)語“芳基”是指單或雙環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基或萘基，其是未取代的或被常規(guī)取代基所取代。優(yōu)選的取代基有低級烷基，低級烷氧基，羥基低級烷基，羥基，羥基烷氧基，鹵素，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基，氰基，硝基，全氟烷基，烷?；?，芳?；蓟不?，低級炔基和低級烷酰基氨基。特別優(yōu)選的取代基是低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，氰基和全氟低級烷基?？梢园凑毡景l(fā)明使用的芳基的實例是苯基，對甲氧基苯基，對氯苯基，間羥基苯基，間甲基硫代苯基，芐氧基乙基等。
術(shù)語“低級烷基芳基”是指其中一個或多個氫原子被芳基替換的低級烷基。按照本發(fā)明可以使用任何常規(guī)低級烷基芳基，如芐基等。
術(shù)語“低級烷氧基芳基”是指其中一個或多個氫原子被芳基替換的低級烷氧基。按照本發(fā)明可以使用任何常規(guī)低級烷氧基芳基，如芐氧基。
術(shù)語“藥用鹽”指保留通式I、I-A和I-B化合物的生物有效性和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽，其由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C(jī)或無機(jī)酸，或者有機(jī)或無機(jī)堿形成。酸加成鹽的例子包括來源于無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些鹽，以及來源于有機(jī)酸例如p-甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等的那些鹽。堿加成鹽的例子包括來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物，例如氫氧化四甲基銨的那些鹽。藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥學(xué)工作者的常規(guī)技術(shù)，以便獲得該化合物改進(jìn)的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，吸濕性，流動性和溶解性。參見例如，H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)pp.196和1456-1457。
詳細(xì)地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽 其中A是5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，或含有至少一個選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，R1選自低級烷基，乙?；谆被酋；?，羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基-烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R2選自氫，低級烷基，乙酰基，羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基烷基，或
R10是氫，或 x和y是單獨的0-4的整數(shù)；Rb和Rc單獨地選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，鹵素，未取代的低級烷基取代的苯基低級烷基，苯基低級烷氧基，或 R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；p是0-1的整數(shù)；Rd是氫，取代的烷基或全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基；Rf是氫或低級烷基。
一個優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中A是5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，或含有至少一個選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，
R1選自低級烷基，乙?；?，羥烷基和芐氧基-烷基；R2選自氫，低級烷基，乙?；u烷基；R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基，羥烷基和芐氧基烷基；Rb選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；Rc和Rd獨立地為氫或取代的烷基，全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基；Rf是氫或低級烷基。
另一個優(yōu)選實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1選自甲基，乙基，芐基，乙?；?，3-二羥基丙基，3-羥基丙基和2-芐氧基乙基；R2選自氫，甲基，乙基，芐基，和乙酰基；Ra選自氫，甲基，羥基乙基，2-芐氧基-乙基和2-[4-二氟膦?；?甲基]-芐氧基]-乙基；Rb選自氫，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；Rc和Rd各自獨立地選自氫和三氟甲基；Re選自氫，氯和三氟甲基；和Rf選自氫和甲基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物具有式(I-B) 其中R1′是低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；R2′是氫，低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；Ra′是氫，低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或 R10是氫或 Rb′和Rc′單獨地選自氫，全氟-低級烷基，鹵素，未取代的低級烷基取代的苯基低級烷基，低級烷基，苯基低級烷氧基或 R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；p是0-1的整數(shù)；和x和y單獨地是0-4的整數(shù)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1′是低級烷基；R2′是氫或低級烷基；和Rb′和Rc′是全氟低級烷基或氫，Rb′和Rc′中的至少一個是全氟低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1′是一或二羥基取代的低級烷基和R2′是氫或一或二羥基取代的低級烷基，且Rb′和Rc′獨立地為全氟低級烷基或氫，所述Rb′和Rc′中的至少一個是全氟低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Ra′是一或二羥基取代的低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Ra′是 且R10，x和y如上所定義。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′之一是 或低級烷氧基；R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；和p是0-1的整數(shù)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′之一是低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物具有式(I-A) 其中 是含有1-2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；R1′是低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；R2′是氫，低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；Ra′選自氫，苯基低級烷基，低級烷基，低級烷氧基，一或二羥基取代的低級烷基，或 R10是氫，或 Rb′和Rc′獨立地選自氫，全氟低級烷基，鹵素，低級烷基取代的苯基低級烷基，低級烷基，苯基低級烷氧基，或 R11是氫，低級烷基和苯基；p是0-1的整數(shù)；且x和y單獨地是0-4的整數(shù)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中其中 是5或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有硫雜原子作為所述環(huán)中唯一的雜原子。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′是氫或低級烷基；R1′是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基；和R2′是氫，低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′獨立地為氫或低級烷氧基或苯基低級烷氧基，Rb′和Rc′中至少一個不是氫；R1′是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基；和R2′是氫或低級烷基或一或二低級羥基取代的低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中 是含有氧原子作為唯一的雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1′是低級烷基；和R2′是氫或低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中 是含有氮原子作為唯一的雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′之一是氫且另一個是氫，低級烷基或 其中R11是苯基或低級烷基；和R1′和R2′是低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中 是含有兩個雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中Rb′和Rc′是低級烷基，氫或低級烷氧基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物及其藥用鹽，其中所述化合物具有式(II)
其中R1選自低級烷基，乙酰基，羥烷基，和芐氧基-烷基；R2選自氫，低級烷基，乙?；?，羥烷基R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基和芐氧基烷基；Rb選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；Rc和Rd獨立地為氫或取代的烷基，全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基Rf是氫或低級烷基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1選自甲基，乙基，烯丙基，芐基，乙?；?，2，3-二羥基丙基，3-羥基丙基和2-芐氧基乙基；R2選自氫，甲基，乙基，烯丙基，芐基，和乙?；?；Ra選自氫，甲基，羥基乙基，2-芐氧基-乙基和2-[4-二氟膦?；?甲基]-芐氧基]-乙基；Rb選自氫，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；Rc和Rd獨立地為氫或三氟甲基；Re是氫，氯鹵素或三氟甲基；和Rf是氫或甲基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物及其藥用鹽，該化合物具有式(III) 其中
R1選自氫，低級烷基，乙?；?，羥烷基R2是氫或甲基；X是硫，氧，氮或N-叔丁氧羰基；Rb選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基和芐氧基烷基；Rd′和Re′獨立地選自氫，低級烷基和烷氧基。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上定義的化合物，其中R1選自甲基，乙基，乙?；?-羥基丙基和二甲基氨磺?；籖2和Rb′獨立地選自氫，甲基和乙基；和Rd′和Re′獨立地選自氫，甲基或甲氧基。
在優(yōu)選的式I-B的化合物中，有幾種這些化合物的優(yōu)選實施方案。按照第一個實施方案，R1′是氫或未取代的低級烷基，R2′是未取代的低級烷基且Rb′和Rc′是全氟低級烷基，優(yōu)選三氟甲基，Rb′和Rc′中至少一個是全氟低級烷基。按照式I-A的化合物的該第一個實施方案，Ra′可以是氫，未取代的低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基，Rb′和Rc′是全氟低級烷基如三氟甲基，另一個是氫或全氟低級烷基。
按照式I-B的化合物的另一實施方案，Ra′可以是 其中R10，x和y如上所述。按照該實施方案，R1′可以是氫或低級烷基，R2′可以是低級烷基。另外，在該實施方案的特別優(yōu)選類別中，Rb′和Rc′可以是全氟低級烷基或氫，Rb′和Rc′中至少一個是全氟低級烷基。
按照式I-B的化合物還有的另一實施方案，Rb′和Rc′之一是低級烷基，特別優(yōu)選Rb′和Rc′兩個都是低級烷基。在另一方面在該實施方案中，R8和R9可以都是氫或者Rb′和Rc′可以是氫且另一個為低級烷基。在按照式I-B的化合物再有的另一實施方案中，Rb′和Rc′之一是低級烷氧基或下式的取代基
其中R11和p如上所述。在該實施方案中，其中Ra′和Rb′之一是未取代的低級烷基的化合物是特別優(yōu)選的。另外，在該特別優(yōu)選的實施方案中，其中Ra′是未取代的低級烷基的化合物是優(yōu)選的。
關(guān)于式I-A的化合物，按照本發(fā)明在該式中包含有許多實施方案。按照本發(fā)明的雜芳環(huán)優(yōu)選在環(huán)中含有5或6個成員。這些之中有式I-A的化合物，其中在該化合物中形成的雜芳環(huán)含有硫雜原子作為該環(huán)(如噻吩環(huán))中唯一的雜芳族原子。在含有噻吩環(huán)的化合物中有其中Rb′和Rc′是氫或低級烷基，R1′是氫、低級烷基或者一或二羥基取代的低級烷基和R6是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基的那些化合物。按照其中雜芳環(huán)是噻吩環(huán)的該化合物的實施方案，優(yōu)選的化合物有其中Rb′和Rc′獨立地為氫，低級烷氧基或苯基低級烷氧基的那些，其中Rb′和Rc′中至少一個不是氫。在該優(yōu)選實施方案中，R1′是氫或低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基且R2′是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基。
按照式I-A的化合物的另一實施方案，芳環(huán)是含有氧原子作為唯一的雜原子的5或6元雜芳環(huán)，如呋喃環(huán)。在該實施方案中，一類優(yōu)選的化合物是其中R1′是氫或低級烷基和R2′是低級烷基的那些。式I-A的化合物的另一實施方案是其中雜芳環(huán)是含有氮原子作為唯一的雜芳環(huán)的5或6元雜芳環(huán)的那些化合物。按照該實施方案，其中Rb′和Rc′取代基之一是氫且另一個是氫、低級烷基或下式取代基的化合物 其中R11和p如上所述。按照該實施方案，其中p是1的化合物是優(yōu)選的實施方案，R11是苯基或低級烷基，R1′和R2′是未取代的低級烷基。
按照式I-B的化合物的另一實施方案， 可以是含有5或6個成員和兩個雜原子如氮或氧或氧或硫的雜芳環(huán)。在該實施方案中，R1′和R2′可以是低級烷基，氫或烷氧基。
如上定義的優(yōu)選化合物是選自由下列各項組成的組的那些及其藥用鹽7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7，N1，N1，N3-四甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-1-哌啶-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，N1，N1-二芐基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-1-吡咯烷-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，
7，N1，N1，N3-四甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[3-氨基-7-(2-羥基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-雙-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-2，7-二氫-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮，7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
其它如上定義的優(yōu)選化合物是選自由下列各項組成的組的那些及其藥用鹽7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，
7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7，N1，N1，N3-四甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7-甲基-1-哌啶-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，與三氟乙酸的化合物，N1，N1-二芐基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7-甲基-1-吡咯烷-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，與三氟乙酸的化合物，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7，N1，N1，N3-四甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物，2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，與三氟乙酸的化合物，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，與三氟乙酸的化合物，3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，與三氟乙酸的化合物，2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物，6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7，N1-二甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，2-[3-氨基-7-(2-羥基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，與三氟乙酸的化合物，2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物，[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-雙-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物，2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物，3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-2，7-二氫-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮，7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
特別優(yōu)選的如上定義的化合物是選自由下列各項組成的組的那些及其藥用鹽7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
其它特別優(yōu)選的如上定義的化合物是選自由下列各項組成的組的那些及其藥用鹽7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽。
以上單獨提及的各種化合物構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。優(yōu)選非藥用鹽和/或藥用酯的如上所述的化合物。
式(I)的化合物具有一個或多個不對稱碳原子并且可以以旋光純的對映體、旋光純的非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式存在。旋光純的形式可以例如通過外消旋物的拆分來獲得，該拆分通過不對稱合成或者不對稱色譜法(用手性吸附劑或洗脫劑色譜分離)。本發(fā)明包括所有這些形式。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)上衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明另一方面是制備如上定義的式(I)的化合物的制備方法，包含將式(XII)的化合物與式(XIII)的化合物反應(yīng) 其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和A具有以上給出的意義。
所述式XII的化合物與式XIII的化合物的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行，例如類似于以下描述的實施例和反應(yīng)路線。反應(yīng)可以例如使用Pd(P(苯基)3)4在溶劑如DME或ETOH中進(jìn)行并用Na2CO3和H2O處理。
本發(fā)明另一實施方案涉及通過如上定義的方法制備的如上定義的化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以用作治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。該疾病的實例是基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。本發(fā)明的化合物體外抑制PTP1B并且已經(jīng)顯示降低體內(nèi)血糖水平。因此，本發(fā)明的化合物有效用于治療糖尿病。
本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔藥。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。該疾病的實例是基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用如上定義的化合物。該疾病的實例是基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。該疾病的優(yōu)選實例是基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。該疾病的優(yōu)選實例是基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。該藥物包含如上定義的化合物。
本發(fā)明的化合物可以口服、直腸、或非腸道給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥；或者舌下給藥或作為眼藥制劑。給藥劑型的例子有用于口服給藥的膠囊、片劑、混懸劑或溶液，栓劑、注射液、滴眼液、藥膏劑或噴霧溶液。
靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服或吸入給藥是優(yōu)選的給藥方式。本發(fā)明化合物施用有效的劑量根據(jù)特定活性成分的性質(zhì)、患者的年齡和要求、以及給藥方式而改變。劑量可以通過任何常規(guī)方法確定，例如限制劑量的臨床試驗。通常，劑量優(yōu)選每天約0.1到100mg/kg體重，特別優(yōu)選的劑量為每天1-25mg/kg。
本發(fā)明進(jìn)一步包括含有藥物有效量的本發(fā)明化合物和藥用載體的藥物組合物。該組合物可以通過任何常規(guī)方法配制。片劑或顆粒劑可以含有一系列粘合劑、填充劑、載體或稀釋劑。液體組合物可以為，例如無菌水-混溶溶液形式。膠囊除了含有活性成分之外，還可以含有填充劑或增稠劑。另外，還可以存在改善口味的添加劑，通常用作防腐、穩(wěn)定、保濕和乳化的物質(zhì)，以及改變滲透壓的鹽、緩沖液和其它添加劑。
上述載體材料和稀釋劑可以含有任何常規(guī)藥用有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇等。
口服單位劑型，例如片劑和膠囊，優(yōu)選含有25mg至1000mg本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)方法合成。
按照本發(fā)明，此處的化合物以及它們的藥用鹽有效控制或預(yù)防與高血糖濃度有關(guān)的疾病。優(yōu)選的與本發(fā)明相關(guān)的適應(yīng)癥是與糖尿病相關(guān)的那些。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然在各個特定情形中必須根據(jù)個別要求來調(diào)節(jié)。在口服給藥情形中，成人劑量可以在約0.01mg至約1000mg/天式I或II的化合物或其相應(yīng)量的藥用鹽范圍內(nèi)變化。日劑量可以作為單劑量或分劑量施用，另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)指示時上限也可以超過。
式(I)的化合物可以通過以下提供的方法、通過實施例提供的方法或通過類似方法制備。對于單獨反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。原材料是可商購的或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過上下文中引用的參考文獻(xiàn)或者實施例中所述的方法、或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
在下列反應(yīng)路線中描述制備本發(fā)明的化合物的具體方法。
反應(yīng)路線1 以下反應(yīng)路線2提供通用合成步驟，實施例提供圖解方法的詳細(xì)描述。
化合物II用5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚I(48g，0.29mol)處理硫化銀(100g，0.32mol)和碘(82g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)和乙醇(1400mL)中的混合物。將獲得的混合物在25℃下攪拌1.5小時，過濾并用乙酸乙酯洗滌濾墊。真空濃縮濾液至約500mL的體積。用1.0N硫代硫酸鈉水溶液(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(400mL)處理該溶液。通過過濾收集獲得的沉淀，用水和石油醚洗滌，真空干燥以提供7-碘-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚II(83.9g，98.9％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.18(d，J＝2.20Hz，1H)，7.80(d，J＝1.46Hz，1H)，7.03(寬s，1H)，3.65(t，J＝8.97Hz，2H)，3.17(t，J＝8.60Hz，2H)。
化合物III用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(13.6g，59.9mmol)處理25℃的7-碘-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚II(15g，51.7mmol)在乙醇(1200mL)和異丙醇(20mL)中的溶液。將獲得的溶液升溫至65℃并鼓泡空氣1小時。加入另外0.57當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.8g，29.9mmol)并將反應(yīng)在65℃攪拌另外2小時，之后真空濃縮?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，90/10甲苯/乙酸乙酯)提供7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(13.07g，79％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.82(寬s，1H)，8.59(d，J＝1.83Hz，1H)，8.30(d，J＝1.83Hz，1H)，7.61(t，J＝2.93Hz，1H)，6.90(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.30Hz，1H)。
化合物IV用水(550mL)中的氯化銨(26.1g，485.8mmol)溶液和鐵粉(13.6g，242.9mmol)處理25℃的在甲醇(650mL)中的7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(20g，69.4mmol)溶液。將混合物在氮氣氛下加熱至100℃5小時。將獲得的混合物過濾通過硅藻土墊并將硅藻土墊用熱甲醇洗滌。真空濃縮濾液并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配并分離。用氫氧化銨將水層的pH調(diào)節(jié)至pH＝10并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮至250mL的體積。在二噁烷中用4.0M鹽酸水溶液處理該溶液并在25℃下攪拌2小時。通過過濾收集沉淀并用二氯甲烷和石油醚洗滌，獲得7-碘-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽IV(24.7g，quant.)，為灰色固體1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.34(寬s，1H)，9.93(寬s，2H)，7.56(d，J＝1.46Hz，1H)，7.48(t，J＝2.74Hz，1H)，7.44(d，J＝1.83Hz，1H)，6.68(dd，J1＝1.83Hz，J2＝2.93Hz，1H)。
化合物V用二氰胺鈉(18.6g，209mmol)處理25℃的在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的7-碘-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽IV(24.6g，83.7mmol)溶液。將反應(yīng)混合物升溫至50℃2小時，真空濃縮，用水(500mL)處理殘余物。將獲得的混合物在25℃下靜置2.5小時，期間形成黃色沉淀。通過過濾收集沉淀并用水洗滌以提供N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(22.59g，83％)，為淡黃色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.02(寬s，1H)，8.89(寬s，1H)，7.46(d，J＝1.83Hz，1H)，7.37(d，J＝1.83Hz，1H)，7.35(t，J＝2.56Hz，1H)，6.85(寬s，2H)，6.56(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.10Hz，1H)。
化合物VI將N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(6.08g，18.7mmol)在2-甲氧基乙基醚(50mL)中的溶液加熱至175℃32.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，通過過濾去除獲得的固體并用甲醇洗滌。真空濃縮濾液以提供棕色油。將殘余物溶解在甲醇中然后吸附到Merck硅膠60，230-400目(25g)?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，90/10/1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)提供6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI(3.61g，59％)，為棕色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.36(寬s，1H)，7.45(寬s，1H)，7.43(t，J＝2.93Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.74(寬s，2H)，5.78(寬s，2H)。
化合物VII用于進(jìn)行衍生物VI與各種鹵化物(例如RaBr或RaI，其中Ra如上定義)的烷基化的典型條件是在適當(dāng)溶劑如乙醚或DME或四氫呋喃或DMF中，使用適當(dāng)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鋰，溫度范圍為-78℃至25℃，以提供6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII。
化合物VIII獲得的6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII然后進(jìn)一步在-50℃至室溫下在適當(dāng)溶劑如乙醚或DME或四氫呋喃或DMF中，使用適當(dāng)堿如氫化鈉和各種鹵化物(例如R1Br，R2Br，R3Br或R1I，R2I，R3I，其中R1，R2，R3如上定義)烷基化，產(chǎn)生一、二或三取代的6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VIII。
化合物IX偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法進(jìn)行，例如Suzuki偶聯(lián)方法(a)Suzuki等，Synth.Commun.1981，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica.1993，47，513。
用于進(jìn)行VIII的Suzuki偶聯(lián)的典型條件包括使用芳基或雜芳基硼酸或酯(例如其中Ar如芳基所定義)作為偶聯(lián)配體，在堿如碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鋇或三乙胺的水溶液中，鈀催化劑(2-20mol％)如四(三苯膦)-鈀(o)或[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，在適當(dāng)溶劑如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液中，溫度為25℃至125℃，2-18小時，產(chǎn)生化合物6-芳基取代的7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺IX。
備選地，偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基或雜芳族偶聯(lián)配體進(jìn)行，利用Stille偶聯(lián)，例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。用于進(jìn)行Stille反應(yīng)的典型條件包括使用有機(jī)錫烷作為偶聯(lián)配體，鈀催化劑(2-20mol％)如四(三苯膦)-鈀(o)或[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，鹽如氟化鉀或氯化鋰，在適當(dāng)?shù)臒o水溶劑如THF或DMF或乙二醇中，溫度為25℃至125℃的溫度范圍內(nèi)2-18小時，產(chǎn)生6-芳基取代的7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺IX。
以下反應(yīng)路線3提供了備選的通用合成步驟，實施例提供了圖示方法的詳細(xì)描述。
反應(yīng)路線3 化合物VII用于進(jìn)行衍生物VI與各種鹵化物(例如RaBr或RaI，其中Ra如上定義)的烷基化的典型條件是在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃或DMF中，使用適當(dāng)堿如氫氧化鈉，溫度范圍為-78℃至25℃，以提供6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VII。
化合物X偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)方法進(jìn)行，例如Suzuki偶聯(lián)方法(a)Suzuki等，Synth.Commun.1981，513，(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，J.Org.Chem.1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica.1993，47，513。
用于進(jìn)行VII的Suzuki偶聯(lián)的典型條件包括使用芳基或雜芳基硼酸或酯(例如其中Ar如芳基所定義)作為偶聯(lián)配體，在堿如碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鋇或三乙胺的水溶液中，鈀催化劑(2-20mol％)如四(三苯膦)-鈀(o)或[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，在適當(dāng)溶劑如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液中，溫度為25℃至125℃，2-18小時，產(chǎn)生化合物X。備選地，偶聯(lián)反應(yīng)可以通過常規(guī)芳基或雜芳族偶聯(lián)配體，利用Stille偶聯(lián)進(jìn)行，例如Stille等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508。
用于進(jìn)行Stille反應(yīng)的典型條件包括使用有機(jī)錫烷作為偶聯(lián)配體，鈀催化劑(2-20mol％)如四(三苯膦)-鈀(o)或[1，1′-雙(二苯膦)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，鹽如氟化鉀或氯化鋰，在適當(dāng)?shù)臒o水溶劑如THF或DMF或乙二醇中，溫度為25℃至125℃的溫度范圍內(nèi)2-18小時，產(chǎn)生化合物X。
化合物XI化合物X然后進(jìn)一步在-50℃至室溫下用適當(dāng)堿如氫化鈉和各種鹵化物(例如R1Br，R2Br，R3Br或R1I，R2I，R3I，其中R1，R2，R3如上定義)烷基化，產(chǎn)生一、二或三取代的化合物XI。通過選擇所用鹵化物的適當(dāng)當(dāng)量可以控制烷基化。
本發(fā)明通過下列實施例舉例說明。在這些實施例中，實施例2-22是通過實施例1的方法進(jìn)行，實施例24-42是通過實施例23的方法進(jìn)行。
實施例實施例1(A)2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸鹽 用粉狀氫氧化鈉(0.66g，16.5mmol)，碘甲烷(0.62mL，9.96mmol)和溴化四丁基銨(0.8g，2.48mmol)處理6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI(2.68g，8.24mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液，將獲得的混合物在25℃攪拌18小時。真空濃縮獲得的混合物。將殘余物在二氯甲烷(70mL)和水(70mL)之間分配，將該混合物在25℃攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀，用水洗滌，真空干燥以獲得6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(2.67g，95.5％)，為黃色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.58(s，1H)，7.47(d，J＝2.93Hz，1H)，6.99(d，J＝2.93Hz，1H)，6.78(寬s，2H)，5.83(寬s，2H)，4.16(s，3H)。
將6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(580mg，1.71mmol)在四氫呋喃(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液冷卻至-50℃，用60％氫化鈉(270mg，6.84mmol)處理。將反應(yīng)混合物升溫至-20℃，使得攪拌20分鐘，之后重新冷卻至-50℃。加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2-H-吡喃(300mg，1.88mmol)，去除冷卻浴，使得獲得的混合物在25℃下攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物重新冷卻至-4℃，用另外一部分60％氫化鈉(270mg，6.84mmol)處理，接著用另一部分2-(2-溴乙氧基)四氫-2-H-吡喃(300mg，1.88mmol)處理。使得獲得的混合物在25℃下攪拌2天，然后真空濃縮。HPLC純化(在15分鐘內(nèi)在21.2mm×100mm Zorbax CombiHT柱上運行4次，使用5∶95至95∶5的乙腈∶水∶0.75％TFA梯度)提供2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟乙酸鹽(270mg，32％)，為灰白色固體；自由基(freebase)的LRMS C13H14IN5O(M+H)+m/z＝384。
在25℃下用噻吩-2-硼酸(60mg，0.47mmol)，2.0M碳酸氫鈉水溶液(2.0mL)和四(三苯膦)-鈀(o)(5.0mg)處理2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟乙酸鹽(90mg，0.23mmol)在乙二醇二甲基醚(8.0mL)和乙醇(4.0mL)中的溶液。將獲得的混合物加熱至回流18小時。真空濃縮獲得的混合物，將殘余物懸浮在乙腈和水中并過濾。HPLC純化(在15分鐘內(nèi)在21.2mm×100mm Zorbax CombiHT柱上，使用5∶95至95∶5的乙腈∶水∶0.75％TFA梯度)提供2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；LRMSC17H17N5O(M+H)+m/z＝340。
實施例2以類似的方式，由2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)乙醇三氟乙酸鹽和5-甲基噻吩-2-硼酸獲得
產(chǎn)生2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMS C18H19N5OS(M+H)+m/z＝354。
實施例3 由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸鹽和噻吩-2-硼酸合成3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMSC18H19N5OS(M+H)+m/z＝354。
實施例4 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；LRMS C20H18F3N5(M+H)+m/z＝386。
實施例5 由N1-乙基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；LRMSC20H13F3N5(M+H)+m/z＝386。
實施例6 (實施例6)由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMS C21H20F3N5O(M+H)+m/z＝416。
實施例7
由2-(3-氨基-1-二甲基氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMSC21H20F3N5O(M+H)+m/z＝416。
實施例8 由2-[3-氨基-7-(2-羥基-乙基)-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-7-(2-羥基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMS C21H20F3N5O2(M+H)+m/z＝432。
實施例9 由3-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1，2-二醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMS C21H20F3N5O2(M+H)+m/z＝432。
實施例10 由2-[(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-喹唑啉-1-基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；LRMS C22H22F3N5O2(M+H)+m/z＝446。
實施例11 由7，N1-雙-(2-芐氧基-乙基)-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7，N1-雙-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；LRMS C35H32F3N5O2(M+H)+m/z＝612。
實施例12
由({4-[2-(3-氨基-1-二甲基氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙氧基甲基]-苯基}-二氟-甲基)-磷酸和2-(三氟甲基)苯硼酸合成[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-磷酸，為淡黃色固體；LRMS C29H27F5N5O4P(M+H)+m/z＝636。
實施例13 由N1，N1-二芐基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1，N1-二芐基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；LRMSC32H26F3N5(M+H)+m/z＝538。
實施例14 由2-(3-氨基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；LRMS C20H18F3N5O(M+H)+m/z＝402。
實施例15
由N1，N1-二乙基-6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；(ES)+-HRMS m/e理論值C22H19N5F6(M+H)+468.1617，實驗值468.1618。
實施例16 由6-碘-7-甲基-N1，N1-二丙基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽和2-(三氟甲基)苯硼酸合成7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；LRMSC24H26F3N5(M+H)+m/z＝442。
實施例17 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和呋喃-3-硼酸合成6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5O(M+)307-1433，實驗值307.1427。
實施例18 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲基噻吩-2-硼酸合成7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；(ES)+-HRMS m/e理論值C18H19N5S(M+)337.1361，理論值337.1357。
實施例19 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸合成2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；EI-HRMS m/e理論值C22H26N6O2(M+)406.2117，實驗值406.2115。
實施例20 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-甲氧基-2-噻吩硼酸合成6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理論值C18H19N5OS(M+)353.1310，實驗值353.1306。
實施例21 由6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，6-二甲基苯基硼酸合成6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；EI-HRMS m/e理論值C20H21N5(M+)331.1797，實驗值331.1786。
實施例22 由6-碘-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸合成6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為白色固體；EI-HRMS m/e理論值C19H21N7O2(M+)379.1757，實驗值379.1763。
實施例237，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺 在25℃下用氫氧化鈉(98mg，2.46mmol)、甲基碘(0.09mL，1.48mmol)，和溴化四丁基銨(198mg，0.62mmol)處理6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(如實施例1制備，400mg，1.23mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液，并在25℃下攪拌18小時。用乙酸乙酯，水和飽和氯化鈉水溶液處理獲得的混合物，振蕩并分離。用乙酸乙酯萃取水層，通過硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮，提供6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(500mg)，為黃色固體。將產(chǎn)物用于下一反應(yīng)而不進(jìn)一步純化。
將6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(600mg，1.77mmol)，2-(噻吩)苯硼酸(321mg，2.20mmol)，四(三苯膦)-鈀(o)(231mg，0.2mmol)在乙醇(6.0mL)，乙二醇二甲基醚(6.0mL)和飽和碳酸鈉水溶液(3.0mL)中的混合物在回流下加熱18小時。將獲得的混合物倒入水中，用9/1的二氯甲烷/甲醇萃取。合并有機(jī)層，通過硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥。Biotage色譜法(FLASH 12M，Silica，9∶1二氯甲烷/甲醇)提供7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(190mg，34.8％)，為固體；EI-HRMSm/e理論值C16H15N5S(M+H)+310.1121，實驗值310.1125。
在25℃下用60％氫化鈉(25mg，0.62mmol)和碘甲烷(0.62mL，0.35mmol)處理7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(100mg，0.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液，在25℃下攪拌15分鐘。將獲得的混合物倒入水中并用9/1二氯甲烷/甲醇溶液萃取?？焖偕V法(Merck硅膠60，230-400目，9∶1二氯甲烷/甲醇)產(chǎn)生7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(12mg，11.5％)，為淡黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5S(M+H)+324.1278，實驗值324.1280；和7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(18mg，16.5％)，為暗棕色固體；EI-HRMS m/e理論值C18H19N5S(M+H)+338.1434，實驗值338.1437。
實施例24 由6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e理論值C20H18F3N5(M+)385.1517，實驗值385.1514。
實施例25 由6-呋喃-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C16H15N5O(M+)293.1277，實驗值293.1280。
實施例26 由6-呋喃-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺6-呋喃-2-基-7，N1，N1-三甲基-7H吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5O(M+)307.1433，實驗值307.1434實施例27 由6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽合成7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；LRMS C16H15N5S(M+H)+m/z＝310。
實施例28
由6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；(ES)+-HRMSm/e理論值C17H17N5S(M+H)+324.1277，實驗值324.1281。
實施例29 由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5S(M+)323.1205，實驗值323.1209實施例30 由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5S(M+)323.1205，實驗值323。
實施例31
由7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；(ES)+-HRMS m/e理論值C17H17N5S(M+H)+324.1278，實驗值324.1280。
實施例32 由7-甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；LCMS C19H19N5O(M+)+m/z＝333實施例33 由7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；(ES)+-HRMS m/e理論值C18H19N5S(M+H)+338.1434，實驗值338.1437。
實施例34 由7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；(ES)+-HRMS m/e理論值C18H19N5S(M+H)+338.1434，實驗值338.1437。
實施例35 由7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3二胺合成7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；(ES)+-HRMS m/e理論值C18H19N5S(M+H)+338.1434，實驗值338.1437。
實施例36 由6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為白色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5OS(M+)339.1154，實驗值339.1159。
實施例37 由6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；EI-HRMS m/e理論值C21H23N5(M+)345.1953，實驗值345.1958。
實施例38 由6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；EI-HRMS m/e理論值C20H21N5O(M+)347.1746，實驗值347.1739。
實施例39 由7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C19H21N5S(M+)351.1518，實驗值351.1517。
實施例40 由6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C18H19N5OS(M+)353.1310，實驗值353.1307。
實施例41 由7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.36(m，1H)，8.09(m，1H)，7.98(d，J＝7.81Hz，1H)，7.81(m，3H)，7.71(d，J＝2.93Hz，1H)，7.61(d，J＝5.86Hz，1H)，7.41(d，J＝3.91Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.21(d，J＝3.91Hz，3H)，3.17(s，3H)。
實施例42 由6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺合成6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡黃色固體；EI-HRMS m/e理論值C17H17N5OS(M+)339.1154，實驗值339.1148。
實施例43PTP1B的體外抑制酶用常規(guī)分子生物學(xué)方法從人cDNA文庫克隆人PTP1B(1-321)。該cDNA序列與公開的人PTP1B序列(登記號M33689)相同。按照Barford D.等J.Mol Biol(1994)239，726-730的描述從大腸桿菌(E.coli)中表達(dá)和純化該蛋白質(zhì)。
PTPase檢測PTPase活性的測定用下述兩種方法之一進(jìn)行第一種方法用于測定PTP1B抑制活性，使用以胰島素受體酪氨酸自磷酸化位點1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列為基礎(chǔ)的磷酸化的酪氨酸肽作為底物。反應(yīng)條件如下在含有37.5mM Bis-Tris緩沖液pH6.2，140mM NaCl，0.05％BSA和2mM DTT的緩沖液中將PTP1B(0.5-2nM)與化合物孵育15min。加入50μM底物起始反應(yīng)。在室溫下(22-25℃)保持20min后，用KOH終止反應(yīng)，按照以前的報道(Harder等1994 Biochem J.298；395)，利用孔雀綠(Malachite Green)檢測游離磷酸的量。
第二種方法用于通過PTPase板測定一般PTPase抑制活性。每種酶使用的底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；來源于MolecularProbes)在Km。緩沖條件與上述孔雀綠檢測法中的相同。用KOH終止反應(yīng)。在這種方法中，脫磷酸化的產(chǎn)品發(fā)出熒光，記錄熒光(激發(fā)360mM/發(fā)射460nM)。
對于動力學(xué)實驗，使用相同的緩沖條件，除了用酶起始反應(yīng)，反應(yīng)10分鐘后終止。
本申請化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(μM)為0.1μM至500μM，優(yōu)選1μM至100μM。最優(yōu)選的化合物顯示的IC50值低于30.0μM。
實施例的一些化合物的相應(yīng)IC50值如下
實施例44葡萄糖攝取試驗在測定前一天，將SKMC培養(yǎng)基換成高葡萄糖DMEM，25mM Hepes，pH7.0和2％木炭/葡聚糖處理的FBS 19小時。
在測定當(dāng)天早晨，將細(xì)胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM，25mMHepes，pH7.0和0.5％BSA中饑餓最多2小時。將饑餓培養(yǎng)基去除，用試驗培養(yǎng)基(150mM NaCl，25mM Hepes，pH7.0)替換，該試驗培養(yǎng)基含有1％DMSO或稀釋在DMSO中的試驗化合物，或豬胰島素，終濃度為1，0.1，0.05，0.01和0.01μM。每個測定點一式三份進(jìn)行。將細(xì)胞在37℃溫育45分鐘。向適當(dāng)孔中加入10μM松胞菌素B(CB)以終止主動葡萄糖轉(zhuǎn)運(即GLUT 1&4)。此時向所有孔中加入2-脫氧-D(U-14C)葡萄糖(Amersham，Code CFB195，200uCi/ml)，終濃度為0.8μCi/ml。將細(xì)胞在培養(yǎng)箱中37℃溫育另外45分鐘。然后將細(xì)胞在PBS(RT)中非常輕柔地洗滌3次。然后加入0.05％NaOH溶液20分鐘(RT)裂解細(xì)胞。將裂解物轉(zhuǎn)移至含有5ml閃爍液的閃爍管并在Beckman LS6500閃爍計數(shù)器中計數(shù)。分析結(jié)果從每個用PI(或化合物)獲得的值中減去用CB(被動葡萄糖轉(zhuǎn)運值)獲得的計數(shù)以便僅評估主動葡萄糖轉(zhuǎn)運。通過用存在PI(或化合物)下的值除以存在DMSO(對照)下獲得的值來計算倍數(shù)增加。當(dāng)它們將在0.05μM下豬胰島素反應(yīng)的葡萄糖攝取增加至少25％時，認(rèn)為化合物是有活性的。
PTP1B的體內(nèi)抑制化合物對小鼠模型的血糖水平的影響為了測量抗糖尿病效果，在確認(rèn)2型糖尿病和肥胖癥的嚙齒動物體內(nèi)模型中測試化合物。
實施例45飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL6/J小鼠(DIO小鼠)將小鼠用高脂肪飲食喂養(yǎng)4-6個月，可以產(chǎn)生2型糖尿病小鼠。(Diabetes 371163-67 Sept 1988)。將雄性C57B16/J小鼠(3-4周齡)用高脂肪飲食喂養(yǎng)4-6個月。此時，這些小鼠表現(xiàn)高血糖和高胰島素，體重40-50g。將DIO小鼠(n＝10)稱重，口服給藥處理之前禁食2小時。即將給藥之前，通過剪下一部分尾巴和從尾靜脈收集血液獲得劑量前血糖讀數(shù)。用單一劑量的化合物(急性)或一天一次共5天(亞慢性)處理小鼠。對于急性研究，葡萄糖通常在處理后2、4、6、8小時測量。如果與載體處理的動物相比，化合物顯示統(tǒng)計學(xué)顯著的(p≤0.05)葡萄糖降低(＞15％)，那么認(rèn)為它們是有活性的。
對于亞慢性(5天)研究，如上所述通過管飼法將小鼠劑量給藥一天一次。在第五天，在劑量給藥前(0時間)和劑量給藥后2小時測量葡萄糖。在劑量給藥后2小時測量胰島素和甘油三酸酯。如果化合物相對于載體處理動物表現(xiàn)出葡萄糖、胰島素和甘油三酸酯統(tǒng)計學(xué)顯著(p≤0.05)降低，則認(rèn)為該化合物具有活性。
實施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式(I)的化合物 10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg
實施例C可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的注射液式(I)的化合物 3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg碳酸鈉 獲得最終pH為7注射用水加至1.0ml
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽 其中A是5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，或含有至少一個選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，R1選自低級烷基，乙?；?，二甲基氨磺酰基，羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基-烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R2選自氫，低級烷基，乙?；u烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，和苯基低級烷氧基低級烷基；R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基，一或二羥基取代的低級烷基，苯基低級烷基，芐氧基烷基或 R10是氫或 x和y是單獨的0-4的整數(shù)；Rb和Rc單獨地選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基，苯氧基，鹵素，未取代的低級烷基取代的苯基低級烷基，苯基低級烷氧基，或 R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；p是0-1的整數(shù)；Rd是氫，取代的烷基或全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基；Rf是氫或低級烷基。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物及其藥用鹽， 其中A是5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，或含有至少一個選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)，R1選自低級烷基，乙?；?，羥烷基和芐氧基-烷基；R2選自氫，低級烷基，乙?；?，羥烷基；R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基，羥烷基和芐氧基烷基；Rb選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；Rc和Rd獨立地為氫或取代的烷基，全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基Rf是氫或低級烷基。
3.按照權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物，其中R1選自甲基，乙基，芐基，乙?；?，2，3-二羥基丙基，3-羥基丙基和2-芐氧基乙基；R2選自氫，甲基，乙基，芐基，和乙?；?；Ra選自氫，甲基，羥基乙基，2-芐氧基-乙基和2-[4-二氟膦?；?甲基]-芐氧基]-乙基；Rb選自氫，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；Rc和Rd各自獨立地選自氫和三氟甲基；Re選自氫，氯和三氟甲基；和Rf選自氫和甲基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物具有式(I-B) 其中R1′是低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；R2′是氫，低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；Ra′是氫，低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或 R10是氫，或 Rb′和Rc′單獨地選自氫，全氟-低級烷基，鹵素，未取代的低級烷基取代的苯基低級烷基，低級烷基，苯基低級烷氧基或 R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；p是0-1的整數(shù)；和x和y單獨地是0-4的整數(shù)。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R1′是低級烷基；R2′是氫或低級烷基；和Rb′和Rc′是全氟低級烷基或氫，Rb′和Rc′中的至少一個是全氟低級烷基。
6.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R1′是一或二羥基取代的低級烷基和R2′是氫或一或二羥基取代的低級烷基，且Rb′和Rc′獨立地為全氟低級烷基或氫，所述Rb′和Rc′中的至少一個是全氟低級烷基。
7.按照權(quán)利要求5的化合物，其中Ra′是一或二羥基取代的低級烷基。
8.按照權(quán)利要求5的化合物，其中Ra′是 且R10，x和y如權(quán)利要求5中所定義。
9.按照權(quán)利要求4的化合物，其中Rb′和Rc′之一是 或低級烷氧基；R11是氫，苯基或未取代的低級烷基；和p是0-1的整數(shù)。
10.按照權(quán)利要求4的化合物，其中Rb′和Rc′之一是低級烷基。
11.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中所述化合物具有式(I-A) 其中 是含有1-2個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)；R1′是低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；R2′是氫，低級烷基，苯基低級烷基，一或二羥基取代的低級烷基，或苯基低級烷氧基低級烷基；Ra′選自氫，苯基低級烷基，低級烷基，低級烷氧基，一或二羥基取代的低級烷基，或 R10是氫或 Rb′和Rc′獨立地選自氫，全氟低級烷基，鹵素，低級烷基取代的苯基低級烷基，低級烷基，苯基低級烷氧基，或 R11是氫，低級烷基和苯基；p是0-1的整數(shù)；且x和y單獨地是0-4的整數(shù)。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 是5或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有硫雜原子作為所述環(huán)中唯一的雜原子。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中Rb′和Rc′是氫或低級烷基；R1′是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基；和R2′是氫，低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基。
14.按照權(quán)利要求12的化合物，其中Rb′和Rc′獨立地為氫或低級烷氧基或苯基低級烷氧基，其中Rb′和Rc′中至少一個不是氫；R1′是低級烷基或一或二羥基取代的低級烷基；和R2′是氫或低級烷基或一或二低級羥基取代的低級烷基。
15.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 是含有氧原子作為唯一的雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其中R1′是低級烷基；和R2′是氫或低級烷基。
17.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 是含有氮原子作為唯一的雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中Rb′和Rc′之一是氫且另一個是氫，低級烷基，或 其中R11是苯基或低級烷基；和R1′和R2′是低級烷基。
19.按照權(quán)利要求11的化合物，其中 是含有兩個雜原子的5或6元雜芳環(huán)。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中Rb′和Rc′是低級烷基，氫或低級烷氧基。
21.按照權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物及其藥用鹽，該化合物具有式(II) 其中R1選自低級烷基，乙?；?，羥烷基，和芐氧基-烷基；R2選自氫，低級烷基，乙?；u烷基R3是氫或甲基；Ra選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基和芐氧基烷基；Rb選自氫，低級烷基，全氟-低級烷基，取代的烷基，烷氧基和苯氧基；Rc和Rd獨立地為氫或取代的烷基，全氟-低級烷基；Re是氫，鹵素或取代的烷基和全氟-低級烷基Rf是氫或低級烷基。
22.按照權(quán)利要求21的化合物，其中R1選自甲基，乙基，烯丙基，芐基，乙?；?，2，3-二羥基丙基，3-羥基丙基和2-芐氧基乙基；R2選自氫，甲基，乙基，烯丙基，芐基，和乙?；籖a選自氫，甲基，羥基乙基，2-芐氧基-乙基和2-[4-二氟膦?；?甲基]-芐氧基]-乙基；Rb選自氫，甲基，甲氧基，苯氧基和三氟甲基；Rc和Rd獨立地為氫或三氟甲基；Re是氫，氯鹵素或三氟甲基；和Rf是氫或甲基。
23.按照權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物及其藥用鹽，該化合物具有式(III) 其中R1選自氫，低級烷基，乙?；?，羥烷基R2是氫或甲基；X是硫，氧，氮或N-叔丁氧羰基；Rb選自氫，低級烷基，低級烷氧基羥烷基和芐氧基烷基；Rd′和Re′獨立地選自氫，低級烷基和烷氧基。
24.按照權(quán)利要求23的化合物，其中R1選自甲基，乙基，乙?；?-羥基丙基和二甲基氨磺?；?；R2和Rb′獨立地選自氫，甲基和乙基；和Rd′和Re′獨立地選自氫，甲基或甲氧基。
25.按照權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物及其藥用鹽，所述化合物選自由以下各項組成的組7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(2-三氟甲基)-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1-乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7，N1，N1，N3-四甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-N1，N1-二丙基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-1-哌啶-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，N1，N1-二芐基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-甲基-1-吡咯烷-1-基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基胺，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，N1，N1-二乙基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1，N3-四甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-碘-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-呋喃-2-基-7，N1，N 1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，2-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-乙醇，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1-醇，3-(3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基)-丙-1-醇，2-[3-氨基-7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，6-呋喃-3-基-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-(3-氨基-1-二甲基氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯，6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N 1-二甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[3-氨基-7-(2-羥基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-乙醇，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，3-[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基氨基]-丙-1，2-二醇，2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇，[(4-{2-[3-氨基-1-二甲基氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙氧基甲基}-苯基)-二氟-甲基]-膦酸，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1，N1-三甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-雙-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，2-[[3-氨基-7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-基]-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇，3-氨基-7-甲基-6-噻吩-2-基-2，7-二氫-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1-酮，7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7，N1，N1-三甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
26.按照權(quán)利要求1-25中任何一項的化合物及其藥用鹽，所述化合物選自由下列各項組成的組7，N1-二甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7，N1-二甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(2，6-二甲基-苯基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，7-乙基-N1-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，和6-呋喃-2-基-7，N1-二甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺。
27.一種制備按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物的方法，其包含將式(XII)的化合物與式(XIII)的化合物反應(yīng) 其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf和A具有在權(quán)利要求1-26中任何一項中給出的意義。
28.通過按照權(quán)利要求27的方法制備的按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物。
29.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔藥。
30.按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
31.按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物，其用作治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。
32.一種治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物。
33.按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物在治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。
34.按照權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防通過PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。
35.按照權(quán)利要求31-34中任何一項的應(yīng)用或方法，其中所述疾病是糖尿病。
36.基本上如上所述的新化合物、工藝、方法以及該化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的二氨基吡咯并喹唑啉化合物，其中R
文檔編號A61K31/519GK1791604SQ200480013338
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者S·J·貝特爾, K·C·薩卡 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司