專利名稱：作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的二氨基吡咯并喹唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，特別是PTP1B且用于降低哺乳動(dòng)物血糖濃度的二氨基吡咯并喹唑啉類化合物。這些化合物的特征在于通式(I)或其藥物上可接受的鹽 其中A為5-或6-元不飽和或飽和烴環(huán)或含有至少一個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)；R1為氫或低級烷基；Ra為氫、低級烷基、 -[CH2]n-CH2-OR13，或 Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級烷基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、烷酰基、烷酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基或 或Rb、Rc、Rd、Re和Rf中的兩個(gè)在存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與苯基環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與苯基環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系上其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化過程中的關(guān)鍵酶。抑制這些酶可以在調(diào)節(jié)多種信號傳導(dǎo)途徑中起作用，在所述的多種信號傳導(dǎo)途徑中，酪氨酸磷酸化脫磷酸化起作用。PTP1B是通常用作這類酶原型成員的特定蛋白酪氨酸磷酸酶。
認(rèn)為PTPase抑制劑可作為治療糖尿病的潛在治療劑。例如，參見Moeller等3(5)527-40，《藥物開發(fā)與研發(fā)中的最新觀點(diǎn)》(Current Opinionin Drug Discovery和Development)，2000；或Zhang，Zhong-Yin，5416-23，《化學(xué)生物學(xué)最新觀點(diǎn)》(Current Opinion in Chemical Biology)，2001。PTPase抑制劑作為治療劑的應(yīng)用已經(jīng)成為幾篇綜述文章中討論的主題，包括例如《專業(yè)藥物研究觀點(diǎn)》(Expert Opin Investig Drugs)，12(2)223-33，2月，2003。
除非另有說明，下列定義用于解釋和定義在本文中用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語″低級″用以指由1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。
術(shù)語″鹵素(halogen)″或″鹵素(halo)″指的是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語″烷基″單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合指的是1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-16個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。烷基可以如下對低級烷基所述被取代。如下所述的低級烷基為優(yōu)選的烷基。
本說明書中所用的術(shù)語″低級烷基″單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合指的是含有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。低級烷基可以未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代環(huán)烷基、硝基、芳氧基、芳基、羥基、鹵素、氰基、低級烷氧基、低級烷?；⒌图壨榱蚧?、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；腿〈陌被?。低級烷基的實(shí)例包括三氟甲基。
術(shù)語″全氟低級烷基″指的是低級烷基中所有的氫被氟取代或置換的任意低級烷基。在全氟低級烷基中優(yōu)選三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
術(shù)語″全氟低級烷氧基″指的是低級烷氧基的所有氫被氟取代的任意低級烷氧基。在全氟低級烷基中優(yōu)選三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基等。
術(shù)語″烷?；逯傅氖腔鶊F(tuán)R-C(O)-，其中R為氫或烷基且烷基如上述所定義。術(shù)語″低級烷?；逯傅氖荝-C(O)-，其中R為氫或低級烷基且低級烷基如上述所定義。實(shí)例為甲?；?、乙?；取５图壨轷；鶠閮?yōu)選的烷?；?br> 術(shù)語″鏈烯基″單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合表示含有烯鍵和2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-16個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如下所述的低級-鏈烯基也為優(yōu)選的鏈烯基。術(shù)語″低級-鏈烯基″指的是含有烯鍵和2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，諸如2-丙烯基。
術(shù)語″環(huán)烷基″指的是未被取代或取代的單環(huán)3--7-元環(huán)烷基環(huán)。用于本發(fā)明的取代基為羥基、鹵素、氰基、低級烷氧基、低級烷酰基、低級烷基、芳酰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、芳基、雜芳基和取代的氨基。優(yōu)選未被取代的環(huán)烷基。
術(shù)語″烷氧基″指的是基團(tuán)R′-O-，其中R′為烷基。術(shù)語″低級烷氧基″指的是含有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語″芳基″指的是單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，諸如苯基或萘基，其未被取代或被常用取代基取代。優(yōu)選的取代基為低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基、羥基烷氧基、鹵素、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、氰基、硝基、全氟烷基、烷酰基、芳?；?、芳基炔基、低級炔基和低級烷酰氨基。尤其優(yōu)選的取代基為低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基和全氟低級烷基。可以用于本發(fā)明的芳基的實(shí)例為苯基、對-甲苯基、對-甲氧基苯基、對-氯苯基、間-羥基苯基、間-甲硫基苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，6-二氯苯基、1-萘基等。
術(shù)語″低級烷基-芳基″指的是一個(gè)或多個(gè)氫原子被芳基取代的低級烷基。任意常用的低級烷基-芳基可以用于本發(fā)明，諸如芐基等。術(shù)語芳烷氧基指的是芳基低級烷氧基，諸如芐氧基、苯基乙氧基等。
術(shù)語″低級亞烷二氧基″指的是含有1-6個(gè)帶有末端氧的碳原子的二價(jià)飽和烴部分，所述的末端氧位于低級亞烷基鏈的末端上且與該分子的其余部分連接。優(yōu)選的低級亞烷二氧基部分為1，2-亞乙二氧基、亞甲二氧基、1，3-亞丙二氧基。一般來說，優(yōu)選的低級亞烷二氧基部分在直鏈上形成。
術(shù)語″雜環(huán)烷基″指的是含有3-4個(gè)碳原子和一個(gè)或兩個(gè)選自氧、氮或硫組成的組的雜原子的4-6元單環(huán)。在雜環(huán)烷基中包括嗎啉基、四氫硫代吡喃基或四氫吡喃基。
術(shù)語″雜環(huán)″指的是含有4-5個(gè)碳原子和1-2個(gè)選自氧、氮或硫組成的組的雜原子的一價(jià)5或6元單環(huán)雜芳族環(huán)。在優(yōu)選的雜芳族基團(tuán)中包括噻吩基、噻唑基、吡啶基、呋喃基等。
除非另有說明，本文所用的″環(huán)系″指的是含有1-4個(gè)稠合環(huán)的環(huán)系，所述的稠合環(huán)可以為飽和或不飽和的。該環(huán)系內(nèi)的環(huán)選自芳族化合物、環(huán)烷基、雜芳族或或雜環(huán)烷基環(huán)，其中環(huán)烷基、雜芳族和雜環(huán)烷基環(huán)如上述所定義且將芳族化合物定義為單環(huán)未被取代的芳基，特別是苯基。在上述這些術(shù)語的定義中，環(huán)系內(nèi)指定環(huán)上的環(huán)原子數(shù)反映出稠合和游離的環(huán)原子。
術(shù)語″藥物上可接受的鹽″指的是保持通式I、II、III、IV和V化合物的生物有效性和特性且由非毒性的有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常用酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括那些來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述的有機(jī)酸諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括那些來源于銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽是制藥化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知獲得改善的化合物物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性的技術(shù)。例如，參見H.Ansel等《藥物劑型與遞藥系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457頁。
具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中A為5-或6-元不飽和或飽和烴環(huán)或含有至少一個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)；R1為氫或低級烷基；Ra為氫、低級烷基、
-[CH2]n-CH2-OR13，或 Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級烷基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、烷?；⑼轷０被?、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基或 或Rb、Rc、Rd、Re和Rf中的兩個(gè)在存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與苯基環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與苯基環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系中其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；
R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(I-A)或其藥物上可接受的鹽 其中R1’為氫或低級烷基；Ra″為氫、低級烷基； -[CH2]n-CH2-OR13，或 Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、羥基低級烷基、全氟低級烷基、硝基、鹵素、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、
苯基、羥基、全氟低級烷氧基或苯氧基；或Rb″和Rc″在存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與苯基環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與苯基環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系上其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1’為氫且Rb″和Rc″在相鄰碳原子被取代且形成低級亞烷二氧基橋。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′為氫且Rb″和Rc″在相鄰碳原子上被取代且與其結(jié)合的碳原子一起形成稠合芳族環(huán)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Ra″和Rb″在苯基環(huán)上的相鄰碳原子上被取代且一起結(jié)合成稠合的雜芳族環(huán)；且R1′和Ra′獨(dú)立地為氫或低級烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″連接于在苯基環(huán)上的相鄰碳原子上且形成與苯基稠合的二元環(huán)系，所述環(huán)之一為雜芳族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，而另一個(gè)為芳族環(huán)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基且Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、低級烷基或低級鏈烯基。
其它如上述所定義的化合物為這類化合物，其中Rb″為低級鏈烯基且Rc″為氫。
它如上述所定義的化合物為這類化合物，其中Rb″為低級烷基或氫且Rc″為低級烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′和Ra″為氫或低級烷基；Rb″和Rc″各自為氫、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；且Rb″和Rc″之一不為氫。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′和Ra″為氫或低級烷基；Rb″為氫或鹵素；且Rc″為鹵素、硝基、低級烷氧基、苯氧基、羥基、羥基低級烷基、 或 v為0-4的整數(shù)；R12為氫或低級烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rb″為氫或鹵素且Rc″為硝基、鹵素、苯氧基、低級烷氧基、羥基或羥基烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Ra″為氫；Rb″為 Rc″為氫或低級烷基；R12為氫或低級烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″為氫或
且v為0-4的整數(shù)；R1′和Ra″為氫或低級烷基；且Rb″和Rc″之一不為氫。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基；Rb″和Rc″為氫、R5R6N-、 或R7S-；R5和R6獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R12為氫或低級烷基；且Rb″和Rc″之一不為氫。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Ra″為-(CH2)n-CH2-OR13或 R13為氫、苯基、芐基或低級烷基；且m和n獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Ra″為；
R10和R11獨(dú)立地為氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(I-B)或其藥物上可接受的鹽 其中 為含有1-2個(gè)選自氧、硫或氮組成的組的雜原子的5或6元雜芳族環(huán)；R1′為氫或低級烷基；Ra″為氫、低級烷基、 -[CH2]n-CH2-OR13或 Rc″和Rb″獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、羥基低級烷基、全氟低級烷基、硝基、鹵素、低級烷?；?NR5R6、R7S-、
苯基、羥基、全氟低級烷氧基或苯氧基；或Rc″和Rb″在存在于雜芳族環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與雜芳族環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與雜芳族環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系上其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中 為含有硫作為唯一雜原子的雜芳族環(huán)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、鹵素或低級烷基。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rc″和Rb″為氫或 R12為氫或低級烷基；且Rc″和Rb″之一不為氫。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rc″和Rb″與相鄰碳原子上的雜原子結(jié)合且與其結(jié)合的碳原子一起形成稠合的苯基環(huán)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中 為含有氧原子作為唯一雜原子的雜芳族環(huán)。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中 為含有氮原子作為雜原子的雜芳族環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(II)或其藥物上可接受的鹽 其中A為5-或6-元不飽和或飽和烴或含有至少一個(gè)選自S、N或O的雜原子的6-元不飽和或飽和環(huán)；Ra為氫或低級烷基；且Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙?；?、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、芳氧基羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組，條件是如果A為6-元不飽和或飽和環(huán)，那么Rf選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、芳氧基羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(III)或其藥物上可接受的鹽 其中Ra為氫或低級烷基；Rb選自氫、低級烷基、鹵素、硝基、乙?；⑼檠趸?、羧基、芳氧基和取代的烷基組成的組；Rc各自選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組；Rd選自氫、低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基烷基、烷基硫烷基和乙?；M成的組；Re選自氫、甲氧基、鹵素和取代的烷基組成的組；且Rf為氫、烷氧基、低級烷基或鹵素。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(IV)或其藥物上可接受的鹽 其中Rb′選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、硝基、乙?；?、羧基、芳氧基、甲?；腿〈耐榛籖d′和Re′各自獨(dú)立地選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、硝基、乙?；Ⅳ然?、芳氧基、甲?；腿〈耐榛M成的組；或Rd′和Re′形成含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)的一部分；且X選自S、N和O組成的組。
優(yōu)選地，Rb′是氫或低級烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如上述所定義的化合物，其特征在于通式(V)或其藥物上可接受的鹽
其中Ra、Rb和Rc獨(dú)立地為氫或低級烷基；Rd選自氫、低級烷基、鹵素、硝基、乙?；?、烷氧基、羧基、芳氧基和取代的烷基組成的組；Re選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組；Rf選自氫、低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基烷基、烷基硫烷基和乙?；M成的組；Rg選自氫、甲氧基、鹵素和取代的烷基組成的組；且Rh為氫、烷氧基或低級烷基或鹵素。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Ra選自氫、甲基、聯(lián)苯-4-基甲基、羥基芐基、羥乙基、羧基甲基、2-芐氧基乙基和二甲基氨基甲?；谆?；Rb為氫或甲基；Rc為氫、異丙基或甲基；Rd選自氫、乙?；Ⅳ然?乙基、氯、乙氧基、氟、甲氧基、硝基、苯氧基、三氟甲基和甲基組成的組；Re選自氫、氯、氨基、甲基、硝基、氟、乙酰氨基、羥甲基、甲氧基、羥基、羧基甲基、羧基-乙基、乙氧基、縮甲醛、三氟甲基和異丙基組成的組；Rf選自氫、甲氧基、氯、氟、溴、甲基、苯基、乙基、叔丁基、乙?；?、乙基硫烷基、甲基硫烷基、羥基、乙烯基、乙氧基、羧基乙基組成的組；Rg為氫、氟、甲氧基、三氟甲基和氯；且Rh為氫、甲氧基、甲基或氟。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rd和Re、Re和Rf、Rf和Rg以及Rg和Rh各自獨(dú)立地形成環(huán)芳烴或雜環(huán)基的一部分。
其它如上述所定義的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中Rd和Re、Re和Rf、Rf和Rg以及Rg和Rh獨(dú)立地形成環(huán)狀基團(tuán)的一部分，所述的環(huán)狀基團(tuán)選自噻吩、吩噻噁(phenoxantin)、吲哚、吡啶、環(huán)乙?；蚍蓟M成的組。
在通式I、II、II、IV和V的化合物中優(yōu)選這類化合物，其中Ra選自氫、甲基、聯(lián)苯-4-基甲基、羥基芐基、羥乙基、羧基甲基、2-芐氧基乙基和二甲基氨基甲?；谆?；Rb為氫或甲基；Rc為氫、異丙基或甲基；Rd選自氫、乙?；?、羧基-乙基、氯、乙氧基、氟、甲氧基、硝基、苯氧基、三氟甲基和甲基組成的組；Re選自氫、氯、氨基、甲基、硝基、氟、乙酰氨基、羥甲基、甲氧基、羥基、羧基甲基、羧基-乙基、乙氧基、縮甲醛、三氟甲基和異丙基組成的組；Rf選自氫、甲氧基、氯、氟、溴、甲基、苯基、乙基、叔丁基、乙?；?、乙基硫烷基、甲基硫烷基、羥基、乙烯基、乙氧基、羧基乙基組成的組；Rg為氫、氟、甲氧基、三氟甲基和氯；且Rh為氫、甲氧基、甲基或氟。
在通式I、II、III、IV和V的化合物中還優(yōu)選這類化合物，其中Rd和Re、Re和Rf、Rf和Rg以及Rg和Rh各自獨(dú)立地形成環(huán)芳烴或雜環(huán)基的一部分。此外，上述化合物為這類化合物，其中Rd和Re、Re和Rf、Rf和Rg以及Rg和Rh獨(dú)立地形成環(huán)狀基團(tuán)的一部分，所述的環(huán)狀基團(tuán)選自噻吩、吩噻噁、吲哚、吡啶環(huán)乙?；蚍蓟M成的組。
上述通式I-A和I-B化合物中的優(yōu)選化合物為這類化合物，其中R1′為氫。在那些其中R1′為氫的化合物中特別優(yōu)選Ra″為氫或低級烷基的化合物的那些化合物。
存在許多通式I-A化合物的不同實(shí)施方案。通式I-A化合物的主要實(shí)施方案首先為這類化合物，其中Rb″和Rc″存在于通式I-A化合物苯基環(huán)上的相鄰碳原子上且一起形成低級亞烷二氧基橋。第二個(gè)主要的實(shí)施方案為這類通式I-A的化合物，其中Rb″和Rc″存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上且與其相鄰的碳原子一起形成與苯基環(huán)稠合的環(huán)系。第三個(gè)主要的實(shí)施方案為這類化合物，其中Rb″和Rc″各自與苯基環(huán)連接。
在Rb″和Rc″形成低級亞烷二氧基橋的第一個(gè)實(shí)施方案中，這些橋優(yōu)選含有1-3個(gè)碳原子。
通式I-A化合物的第二個(gè)主要的實(shí)施方案為這類化合物，其中Rb″和Rc″在相鄰碳原子上被取代且與其結(jié)合的碳原子一起形成含有1-3個(gè)與通式I-A化合物上的苯基環(huán)稠合的稠合環(huán)的稠合環(huán)系。在該實(shí)施方案中的一類化合物為這類化合物，其中通式I-A化合物上與苯基環(huán)稠合的環(huán)系可以含有一個(gè)雜芳族或雜環(huán)烷基環(huán)和/或一個(gè)雜芳族和/或一個(gè)芳族環(huán)。在Rb″和Rc″形成稠合芳族環(huán)系的實(shí)施方案中，R1′優(yōu)選為氫Ra′優(yōu)選為氫或低級烷基。在這通式I-A化合物的第二個(gè)主要的實(shí)施方案中，另一類化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″在彼此與其結(jié)合的碳原子結(jié)合時(shí)形成單一稠合雜芳族環(huán)或芳族環(huán)，諸如苯基。在該實(shí)施方案中，R1′和Ra″優(yōu)選為氫或低級烷基。在這通式I-A化合物的第二個(gè)主要的實(shí)施方案中，另一類化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″在彼此與其結(jié)合的碳原子結(jié)合時(shí)形成與通式I化合物上的苯基稠合的二元稠合環(huán)系。這些二元環(huán)系可以為芳族環(huán)或一個(gè)雜芳族或一個(gè)雜環(huán)烷基環(huán)和一個(gè)芳族環(huán)。
在第三個(gè)主要的實(shí)施方案中，Rb″和Rc″獨(dú)立地為分別與通式I-A化合物上的苯基部分結(jié)合的基團(tuán)。在該實(shí)施方案中的化合物之一包括這類化合物，其中Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫或低級烷基且Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、低級烷基或低級鏈烯基。在這一優(yōu)選組的化合物中，低級鏈烯基指的是含有2-6個(gè)碳原子并在其結(jié)構(gòu)上帶有一個(gè)未被取代的雙鍵的一價(jià)脂族烴取代基。Rb″為低級鏈烯基的優(yōu)選組化合物為Rc″為氫且R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基的那些化合物。
Rb″和Rc″為獨(dú)立的取代基的通式I-A化合物中的另一類化合物為這類化合物，其中Rb″和Rc″各自為氫、鹵素、三氟低級烷基，優(yōu)選三氟甲基和三氟低級烷氧基，優(yōu)選三氟甲氧基，其中Rb″和Rc″之一不為氫。在該類化合物中，R1′和Ra″為氫或低級烷基。
在Rb″和Rc″各自為獨(dú)立的取代基的實(shí)施方案中的另一類化合物為這類化合物，其中Rb″為氫或鹵素且Rc″為鹵素、硝基、低級烷氧基、苯氧基、羥基或羥基烷基。在這類化合物中，優(yōu)選R1′和Ra″為氫或低級烷基的化合物。在該實(shí)施方案中的另一類化合物為Rb″為鹵素或氫的那些化合物。另一類化合物為這類化合物，其中Rc″為 或； v為0-4的整數(shù)；R12為氫或低級烷基。在該實(shí)施方案中，Rc″可以為醛，其中R12為H，或酮，其中R12為低級烷基。在這方面，Rb″和Rc″還可以各自為低級羧酸基團(tuán)。
Rb″和Rc″為獨(dú)立的取代基的通式I-A化合物的另一個(gè)實(shí)施方案為這類化合物，其中R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基；且Rb″和Rc″為氫、R7S-、R5R6N-或 或R5和R6獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；且Rb″和Rc″之一不為氫。
此外，通式I-A化合物上的Rb″和Rc″為獨(dú)立的取代基的本發(fā)明的實(shí)施方案為這類化合物，其中Ra″為-(CH2)n-CH2-OR13或 R13為氫、苯基、芐基、低級烷基；且m和n為0-4的整數(shù)。在這種情況中，R1′一般為氫或低級烷基，優(yōu)選氫。此外，Rb″和Rc″可以為鹵素或三氟烷基，優(yōu)選三氟甲基，Rb″和Rc″之一為鹵素或氫。
Rb″和Rc″為單獨(dú)獨(dú)立的取代基的另一類化合物為這類化合物，其中Ra″為 R10和R11獨(dú)立地為氫或低級烷基。在該組化合物中，R1′為氫或低級烷基，優(yōu)選氫。此外，就該類化合物而言，Rb″和Rc″優(yōu)選為氫或低級烷氧基。
通式I-B的化合物含有與通式I-A化合物相同方式的各種不同實(shí)施方案。第一個(gè)主要的實(shí)施方案為這類化合物，其中Rb″和Rc″彼此形成低級亞烷二氧基橋。第二個(gè)主要的實(shí)施方案為這類化合物，其中Rb″和Rc″與其相鄰的碳原子一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)與通式I-B化合物上的雜芳族環(huán) 稠合的芳族、環(huán)烷基或雜芳族環(huán)。另一方面，本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案為通式I-B化合物上的Rb″和Rc″可以為各自獨(dú)立的取代基的化合物。在該方式中形成的實(shí)施方案與有關(guān)對通式I-A所述的相同。
此外，由于通式I-B的化合物在其結(jié)構(gòu)上含有雜芳族環(huán)，所以該雜芳族環(huán)可以含有硫、氧和/或氮作為唯一的雜原子。另一方面，該結(jié)構(gòu)可以含有兩個(gè)各自相同或各自不同的雜原子的雜原子，諸如氧或氮。在一種這類化合物的實(shí)施方案中，雜芳族環(huán)含有硫作為唯一的雜原子。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選Rb″和Rc″獨(dú)立地為鹵素或低級烷基的化合物類型。此外，尤其優(yōu)選這些類型的化合物，其中Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、鹵素或低級烷基且R1′和Ra″為氫和低級烷基。
此外，就通式I-B的那些化合物而言，其中在該化合物上的雜芳族環(huán)含有硫原子作為其環(huán)上的唯一雜原子，優(yōu)選這類化合物，其中Rb″和Rc″為氫或 R12為氫或低級烷基；且Rb″和Rc″不為氫。在該實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選這類化合物，其中R1′和Ra″為氫和低級烷基。
如上文所述，以結(jié)合在雜芳族環(huán)上相鄰碳原子上的形式存在的Rb″和Rc″可以與其結(jié)合的碳原子一起形成稠合環(huán)系。該環(huán)系可以為雜芳族環(huán)或芳族環(huán)。優(yōu)選的稠合芳族環(huán)為苯基環(huán)。
優(yōu)選化合物為選自下列化合物組成的組的那些化合物6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(5-氯-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氨基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-聯(lián)苯-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-叔丁基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-異丙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[5-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮；
6-(3-氨基-苯基)7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氟-苯基)7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-聯(lián)苯-4-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(3-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-異丙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；N-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺；7-甲基-6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；1-[5-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮；8-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯甲醛；8-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-甲醇；6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，3-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；
6-(5-氯-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；2-[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇；[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙酸；(1，3-二氨基-6-噻吩-2-基-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸；1-[4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-溴-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(4-乙基硫烷基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-對-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-7-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-吩噻噁-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，3-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-醛；4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚；6-苯并[b]噻吩-3-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；
3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚；7-甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-乙烯基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸；6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲磺酰基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；N-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺；2-[1，3-二氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；
3-[2-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；和3-[4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；及其藥物上可接受的鹽。
其它優(yōu)選的化合物為選自下列化合物組成的組的那些化合物6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(5-氯-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-氨基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-聯(lián)苯-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-乙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；
6-(4-叔丁基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-異丙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-苯并[b]噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，4-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2-氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；1-[5-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮，與三氟乙酸的化合物；6-(3-氨基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-聯(lián)苯-4-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸；6-(3-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；
6-(4-乙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-異丙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-苯并[b]噻吩-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3，5-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；N-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；1-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮，與三氟乙酸的化合物；1-[5-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮，與三氟乙酸的化合物；8-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯甲醛，8-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-甲醇，與三氟乙酸的化合物；6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，3-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，5-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；1-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮，與三氟乙酸的化合物；6-(5-氯-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；2-[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2f]喹唑啉-7-基]-乙醇，與三氟乙酸的化合物；[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙酸，與三氟乙酸的化合物；(1，3-二氨基-6-噻吩-2-基-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸，與三氟乙酸的化合物；1-4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮，與三氟乙酸的化合物；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；
6-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(3，4，5-三氟甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-溴-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(4-乙基硫烷基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-對-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-苯并[b]-噻吩-7-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-吩噻噁-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，4-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，5-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，3-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-醛，與三氟乙酸的化合物；4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚，與三氟乙酸的化合物；6-苯并[b]-噻吩-3-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(2-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲基-6-(4-乙烯基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-乙氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(4-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；
2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸，與三氟乙酸的化合物；6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；7-甲磺酰基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，與三氟乙酸的化合物；N-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺，與三氟乙酸的化合物；2-[1，3-二氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-NN-二乙基-乙酰胺；6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；3-[2-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；和3-[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；及其藥物上可接受的鹽。
如上述所定義的特別優(yōu)選的化合物為選自下列化合物組成的組的化合物7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；和2-(1，3-二氨基-6-[2-三氟甲基-苯基]-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇；及其藥物上可接受的鹽。
如上述所定義的特別優(yōu)選的化合物為選自下列化合物組成的組的化合物7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；和2-(1，3-二氨基-6-[2-三氟甲基-苯基]-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇三氟乙酸鹽；及其藥物上可接受的鹽。
上述化合物中的每一種各自構(gòu)成了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。優(yōu)選上述不為藥物上可接受的鹽和/或藥物上可接受的酯類的化合物。分別優(yōu)選以上述實(shí)例中為典型的各取代基中的每一種。
通式(I)的化合物可以帶有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子且可以以旋光純對映體、旋光純非對映體或非對映體混合物的形式存在。例如，可以通過拆分外消旋物、通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)獲得旋光形式。本發(fā)明包括所有這類形式。
可以理解，本發(fā)明中的一般通式(I)的化合物可以在官能基上衍生而得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生一般通式(I)的母體化合物的生理上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面在于制備如上述所定義的通式(I)化合物的方法，包括使通式(XXI)的化合物與通式(XXII)的化合物反應(yīng)，其中通式(XXI)的結(jié)構(gòu)式如下
其中通式(XXII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和A具有上述指定的含義。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，例如按照與下述實(shí)施例和方案中類似的方式進(jìn)行所述的通式XXI化合物與通式XXII化合物的反應(yīng)。例如，可以在諸如DME或ETOH這類溶劑中使用Pd(P(苯基)3)4并用Na2CO3和H2O處理進(jìn)行該反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過如上述所定義的方法制備的如上述所定義的化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以用作用于治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這類疾病的實(shí)例為基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。本發(fā)明的化合物在體外抑制PTP1B且已經(jīng)證實(shí)在體內(nèi)降低血糖水平。因此，本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病。
本發(fā)明由此還涉及藥物組合物，包括如上述所定義的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑。
此外，本發(fā)明涉及如上述所定義的用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的化合物。這類疾病的實(shí)例為基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防受PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括對人或動(dòng)物施用如上述所定義的化合物。這類疾病的優(yōu)選實(shí)例為基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上述所定義的化合物在治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。這類疾病的優(yōu)選實(shí)例為基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。
此外，本發(fā)明涉及涉及如上述所定義的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防受PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。這類疾病的優(yōu)選實(shí)例為基于高血糖濃度的疾病，特別是糖尿病。這類藥物包含如上述所定義的化合物。
可以通過口服、直腸或非腸道施用本發(fā)明的化合物，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或透皮或舌下或作為眼科制劑給藥?？诜o藥用膠囊、片劑、混懸劑或溶液、栓劑、注射液、滴眼液、藥膏或噴霧液為給藥劑型的實(shí)例。
靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服或吸入給藥為優(yōu)選的使用形式。以有效量給予本發(fā)明化合物的劑量取決于具體活性組分的性質(zhì)、患者年齡和需要和給藥方式。可以通過任意常規(guī)方式，例如通過劑量限制臨床試驗(yàn)測定劑量。一般來說，優(yōu)選約0.1-100mg/kg體重/天的劑量，特別優(yōu)選1-25mg/kg/天的劑量。
本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物，該藥物組合物含有藥物有效量的本發(fā)明化合物和藥物上可接受的載體?？梢酝ㄟ^任意常規(guī)方式配制這類組合物。片劑或顆粒可以含有一系列粘合劑、填充劑、載體或稀釋劑。例如，液體組合物可以為無菌水混溶性溶液形式。膠囊除含有活性組分外還可以含有填充劑或增稠劑。此外，還可以含有改善味道的添加劑以及通常用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑以及改變滲透壓的鹽、緩沖劑和其它添加劑的物質(zhì)。
上述載體物質(zhì)和稀釋劑可以包括任意常用的藥物上可接受的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如，水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠、聚乙二醇類等。
口服單位劑型，諸如片劑和膠囊優(yōu)選含有25mg-1000mg的本發(fā)明化合物?？梢酝ㄟ^常規(guī)方式制備本發(fā)明的化合物。
按照本發(fā)明，本文的化合物及其藥物上可接受的鹽用于控制或預(yù)防與高血糖濃度相關(guān)的疾病。與本發(fā)明相關(guān)的優(yōu)選的適應(yīng)征為與糖尿病相關(guān)的適應(yīng)征。
劑量可以在寬限內(nèi)改變且當(dāng)然必需在每種特定情況中根據(jù)需要來調(diào)節(jié)。就口服給藥而言，成年人劑量可以在約0.01mg-約1000mg/天的通式I或II的化合物或相應(yīng)量的其藥物上可接受的鹽范圍內(nèi)改變。可以將日劑量作為單劑量或分劑量給藥，且當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時(shí)，還可以超過上限。
可以通過下述方法、通過實(shí)施例中所述的方法或通過類似方法制備通式(I)的化合物。用于各反應(yīng)步驟的合適的反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。原料為商購的或可以通過與下述類似的方法、通過本文中引述的參考文獻(xiàn)中所述或?qū)嵤├械姆椒ɑ蛲ㄟ^本領(lǐng)域中公知的方法制備。
用于制備本發(fā)明化合物的具體方法描述在如下方案中。各方案后的實(shí)施例提供了對方案方法的詳細(xì)描述。
方案1 化合物II用5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚I(48g，0.29mol)處理硫酸銀(100g，0.32mol)和碘(82g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)和乙醇(1400mL)中的混合物。將所得混合物在25℃下攪拌1.5小時(shí)，過濾并用乙酸乙酯洗滌濾墊。在真空中將濾液濃縮至約500mL體積。用1.0N硫代硫酸鈉水溶液(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(400mL)處理該溶液。通過過濾收集所得沉淀，用水和石油醚洗滌并在真空中干燥而得到7-碘-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚II(83.9g，98.9％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.18(d，J＝2.20Hz，1H)，7.80(d，J＝1.46Hz，1H)，7.03(寬峰s，1H)，3.65(t，J＝8.97Hz，2H)，3.17(t，J＝8.60Hz，2H)。
化合物III用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(13.6g，59.9mmol)處理在25℃下7-碘-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚II(15g，51.7mmol)在乙醇(1200mL)和異丙醇(20mL)中的溶液。將所得溶液溫至65℃并使空氣通過發(fā)泡1小時(shí)。再加入0.57當(dāng)量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.8g，29.9mmol)并將該反應(yīng)體系在65℃下再攪拌2小時(shí)，此后在真空中濃縮。進(jìn)行快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，90/10甲苯/乙酸乙酯)而得到7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(13.07g，79％)，為黃色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.82(寬峰s，1H)，8.59(d，J＝1.83Hz，1H)，8.30(d，J＝1.83Hz，1H)，7.61(t，J＝2.93Hz，1H)，6.90(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.30Hz，1H)。
化合物IV用氯化銨(26.1g，485.8mmol)在水(550mL)中的溶液和鐵粉(13.6g，242.9mmol)處理在25℃下7-碘-5-硝基-1H-吲哚III(20g，69.4mmol)在甲醇(650mL)中的溶液。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中加熱至100℃下5小時(shí)。將所得混合物通過C鹽墊過濾并用熱甲醇洗滌C鹽墊。在真空中濃縮濾液并使殘余物分配在二氯甲烷與水之間并分離。用氫氧化銨將水層的pH調(diào)節(jié)至pH＝10并用二氯甲烷提取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮至250mL體積。用4.0M鹽酸在二噁烷中的水溶液處理該溶液并在25℃下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉淀并用二氯甲烷和石油醚洗滌而得到7-碘-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽IV(24.7g，定量)，為灰色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.34(寬峰s，1H)，9.93(寬峰s，2H)，7.56(d，J＝1.46Hz，1H)，7.48(t，J＝2.74Hz，1H)，7.7.44(d，J＝1.83Hz，1H)，6.68(dd，J1＝1.83Hz，J2＝2.93Hz，1H)。
化合物V用二腈胺鈉(18.6g，209mmol)處理在25℃下7-碘-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽IV(24.6g，83.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物溫至50℃下2小時(shí)，在真空中濃縮并用水(500mL)處理殘余物。使所得混合物在25℃下靜置2.5小時(shí)，在此過程中，形成黃色沉淀。通過過濾收集沉淀并用水洗滌而得到N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(22.59g，83％)，為淡黃色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.02(寬峰s，1H)，8.89(寬峰s，1H)，7.46(d，J＝1.83Hz，1H)，7.37(d，J＝1.83Hz，1H)，7.35(t，J＝2.56Hz，1H)，6.85(寬峰s，2H)，6.56(dd，J1＝1.83Hz，J2＝3.10Hz，1H)。
化合物VI將N″-氰基-N-(7-碘-1H-吲哚-5-基)胍V(6.08g，18.7mmol)在2-甲氧基乙醚(50mL)中的溶液中加熱至175℃下32.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，通過過濾取出所得固體并用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液而得到棕色油狀物。將殘余物溶于甲醇且然后吸附在230-400目Merck硅膠60(25g)上。進(jìn)行快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，90/10/1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)而得到6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI(3.61g，59％)，為棕色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.36(寬峰s，1H)，7.45(寬峰s，1H)，7.43(t，J＝2.93Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.74(寬峰s，2H)，5.78(寬峰s，2H)。
方案2 化合物VII可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)法，例如Suzuki偶聯(lián)法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(a)Suzuki等《合成通訊》(synth.commun.)1981，11，513；(b)《Suzuki純和應(yīng)用化學(xué)》(Suzuki pure and appl.Chem.)1985，57，1749-1758；(c)Suzuki等《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483；(d)Shieh等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1992，57，379-381；(e)Martin等《斯堪迪納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta Chemica Scandinavica.)1993，47，513。
用于進(jìn)行6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI的Suzuki偶聯(lián)的典型條件包括在合適的溶劑和堿水中使用芳基或雜芳族硼酸或酯類(例如，其中將Ar定義為芳基)作為偶聯(lián)配偶體和鈀催化劑，所述的堿水諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鋇或三乙胺溶液，所述的鈀催化劑(2-20mol％)諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，所述的合適的溶劑諸如乙醇或THF或DMF或乙二醇溶液，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到化合物VII。
另一方面，可以通過常規(guī)的芳基或雜芳族偶聯(lián)配偶體，使用Stille偶聯(lián)，例如Stille等在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508中所述進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
用于進(jìn)行Stille偶聯(lián)的典型條件包括在合適的無水溶劑中使用有機(jī)錫烷類作為偶聯(lián)配偶體，鈀催化劑(2-20mol％)，諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，鹽，諸如氟化鉀或氯化鋰，所述的合適的無水溶劑諸如THF或DMF或乙二醇，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到化合物VII。
方案3 化合物VIII用氫氧化鈉(98mg，2.46mmol)、甲基碘(0.09mL，1.48mmol)和溴化四丁基銨(198mg，0.62mmol)處理在25℃下6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI，400mg，1.23mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液并將所得混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。用乙酸乙酯、水和飽和氯化鈉水溶液處理反應(yīng)混合物、振搖并分離。用乙酸乙酯提取水層并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并在真空中濃縮而得到6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(500mg)，為黃色固體。不經(jīng)進(jìn)一步純化將產(chǎn)物用于下一步6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VIII。
化合物IX可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)法，例如Suzuki偶聯(lián)法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(a)Suzuki等《合成通訊》(synth.commun.)1981，11，513；(b)《Suzuki純和應(yīng)用化學(xué)》(Suzuki pure and appl.Chem.)1985，57，1749-1758；(c)Suzuki等《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483；(d)Shieh等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1992，57，379-381；(e)Martin等《斯堪迪納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta Chemica Scandinavica.)1993，47，513。
用于進(jìn)行VIII的Suzuki偶聯(lián)的典型條件包括在合適的溶劑和堿水中使用芳基或雜芳族硼酸或酯類(例如，其中將Ar定義為芳基)作為偶聯(lián)配偶體和鈀催化劑，所述的堿水諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鋇或三乙胺溶液，所述的鈀催化劑(2-20mol％)諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，所述的合適的溶劑諸如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到6-芳基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺X。
另一方面，可以通過常規(guī)的芳基或雜芳族偶聯(lián)配偶體，使用Stille偶聯(lián)，例如Stille等在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508中所述進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
用于進(jìn)行Stille偶聯(lián)的典型條件包括在合適的無水溶劑中使用有機(jī)錫烷類作為偶聯(lián)配偶體，鈀催化劑(2-20mol％)，諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，鹽，諸如氟化鉀或氯化鋰，所述的合適的無水溶劑諸如THF或DMF或乙二醇，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到化合物6-芳基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺IX。
方案4
化合物X使用典型條件實(shí)施6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI的烷基化，其中使用諸如溴化四丁基銨這類相轉(zhuǎn)移催化劑與鹵化物種類(例如RaBr或RaI，其中Ra如上述所定義)，使用的合適溶劑諸如四氫呋喃、DMF，且合適的堿諸如氫氧化鈉，反應(yīng)溫度在-78℃-25℃，從而得到6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺XI。
6-芳基-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺XI可以通過常規(guī)的芳基偶聯(lián)法，例如Suzuki偶聯(lián)法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)(a)Suzuki等《合成通訊》(synth.commun.)1981，11，513；(b)《Suzuki純和應(yīng)用化學(xué)》(Suzuki pureand appl.Chem.)1985，57，1749-1758；(c)Suzuki等《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1995，95，2457-2483；(d)Shieh等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1992，57，379-381；(e)Martin等《斯堪迪納維亞化學(xué)學(xué)報(bào)》(Acta ChemicaScandinavica.)1993，47，513。
用于進(jìn)行6-碘-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺X的Suzuki偶聯(lián)的典型條件包括在合適的溶劑和堿水中使用芳基或雜芳族硼酸或酯類(例如，其中將Ar定義為芳基)作為偶聯(lián)配偶體和鈀催化劑，所述的堿水諸如碳酸氫鈉或碳酸鉀或氫氧化鋇或三乙胺溶液，所述的鈀催化劑(2-20mol％)諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，所述的合適的溶劑諸如乙醇或THF或DMF或乙二醇水溶液，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到化合物X。
另一方面，可以通過常用芳基或雜芳族偶聯(lián)配偶體，使用例如Stille等Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508所述的Stille偶聯(lián)晶形偶聯(lián)反應(yīng)。
用于進(jìn)行Stille偶聯(lián)的典型條件包括在合適的無水溶劑中使用有機(jī)錫烷類作為偶聯(lián)配偶體，鈀催化劑(2-20mol％)，諸如四(三苯膦)-鈀(0)或[1，1′雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯-鈀(II)，鹽，諸如氟化鉀或氯化鋰，所述的合適的無水溶劑諸如THF或DMF或乙二醇，反應(yīng)溫度在25℃-125℃范圍，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，從而得到化合物6-芳基-7-烷基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺XI。
通過下列實(shí)施例來解釋本發(fā)明。在所述實(shí)施例中，通過實(shí)施例1的步驟進(jìn)行實(shí)施例2-28的步驟。在所述實(shí)施例中，通過實(shí)施例29的步驟進(jìn)行實(shí)施例30-33的步驟。在所述實(shí)施例中，通過實(shí)施例34的步驟進(jìn)行實(shí)施例35-104的步驟。在所述實(shí)施例中，通過實(shí)施例105的步驟進(jìn)行實(shí)施例106-112的步驟。在所述實(shí)施例中，通過實(shí)施例113的步驟進(jìn)行實(shí)施例106-112的步驟。
實(shí)施例實(shí)施例16-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺 用3，5-雙(三氟甲基)苯硼酸(510mg，1.98mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和四(三苯膦)-鈀(0)(115mg，0.1mmol)處理在25℃下6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(322mg，0.99mmol)在乙二醇二甲醚(3.0mL)和乙醇(3.0mL)中的溶液。將所得混合物加熱至80℃下18小時(shí)，冷卻，過濾并用乙酸乙酯洗滌分離的固體。使濾液預(yù)吸附在硅膠上并通過快速色譜法純化(Merck硅膠60，230-400目，90/10/1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)而得到6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(218mg，53.5％)，為黃色固體；EI-HRMS m/e計(jì)算值C18H11F6N5(M+)411.0918，測定值411.0921。
按照類似方式得到實(shí)施例2
由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-乙氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝320。
實(shí)施例3 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-乙氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝320。
實(shí)施例4 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-硝基苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e計(jì)算值C16H12N6O2(M+)320.1022，測定值320.1020。
實(shí)施例5
由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，5-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；EI-HRMS m/e計(jì)算值C16H11Cl2N5(M+)343.0391，測定值343.0392。
實(shí)施例6 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-氯噻吩-2-硼酸生產(chǎn)6-(5-氯-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；(ES)+-HRMSm/e計(jì)算值C14H10ClN5S(M+H)316.0418，測定值316.0422。
實(shí)施例7 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和鄰-甲苯基硼酸生產(chǎn)6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為灰白色固體；EI-HRMS m/e計(jì)算值C17H15N5(M+H)+290.1400，測定值290.1399。
實(shí)施例8 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氨基苯硼酸生產(chǎn)6-(3-氨基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H14N6(M+H)+的LRMS在m/z＝291。
實(shí)施例9 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H12FN5(M+H)+的LRMS在m/z＝294。
實(shí)施例10 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-甲基苯基硼酸生產(chǎn)6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H15N5(M+H)+的LRMS在m/z＝290。
實(shí)施例11
由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-聯(lián)苯基苯基硼酸生產(chǎn)6-聯(lián)苯-4-基-7H-吡咯并[3，2f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C22H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝352。
實(shí)施例12 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲基-3硝基苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H14N6O2(M+H)+的LRMS在m/z＝335。
實(shí)施例13 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H12FN5(M+H)+的LRMS在m/z＝294。
實(shí)施例14 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-乙基苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-乙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝335。
實(shí)施例15 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-叔丁基苯硼酸生產(chǎn)6-(4-叔丁基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C20H21N5(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例16 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-異丙基苯基)硼酸生產(chǎn)6-(3-異丙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，白色固體；C19H19N5(M+H)+的LRMS在m/z＝318。
實(shí)施例17 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和苯并(B)噻吩-2-硼酸生產(chǎn)6-苯并[b]噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H13N5S(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例18 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，4-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H11C12N5(M+H)+的LRMS在m/z＝344。
實(shí)施例19 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和1-萘硼酸生產(chǎn)6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C20H15N5(M+H)+的LRMS在m/z＝326。
實(shí)施例20 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，5-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(3，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H11C12N5(M+H)+的LRMS在m/z＝344。
實(shí)施例21 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和萘-2-硼酸生產(chǎn)6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C20H15N5(M+H)+的LRMS在m/z＝326。
實(shí)施例22 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2-氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H12ClN5(M+H)+的LRMS在m/z＝310。
實(shí)施例23 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H17N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝336。
實(shí)施例24 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-乙酰基-2-噻吩硼酸生產(chǎn)1-[5-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮三氟-乙酸鹽，為白色固體；C16H13N5OS(M+H)+的LRMS在m/z＝324。
實(shí)施例25 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-甲?；交鹚嵘a(chǎn)3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯甲醛，為黃色固體；(ES)+-HRMS m/e計(jì)算值C17H13N5O(M+H)+304.1193，測定值304.1195。
實(shí)施例26 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14ClN5O(M+H)+的LRMS在m/z＝340。
實(shí)施例27 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-乙酰氨基苯基)硼酸生產(chǎn)N-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H16N6O(M+H)+的LRMS在m/z＝333。
實(shí)施例28 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(三氟甲基苯)硼酸生產(chǎn)6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡棕色固體；C17H12F3N5(M+H)+的LRMS在m/z＝344。
實(shí)施例293-[2-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸 將3-(2-溴-苯基)-丙酸(458mg，2.0mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]雙[[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷基](558mg，2.20mmol)，[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(132mg，0.18mmol)和乙酸鉀(589mg，6.0mmol)的混合物加熱至95℃下2天。用水稀釋所得混合物并用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，通過硅膠墊和硫酸鈉過濾并在真空中濃縮而得到3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸。將6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(如實(shí)施例1中制備，100mg，0.31mmol)、3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸(102mg，0.37mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(71mg，0.06mmol)在2.0M碳酸鈉水溶液(0.5mL)、乙醇(1.5mL)和乙二醇二甲醚(1.5mL)中的溶液加熱至95℃下18小時(shí)。將所得混合物冷卻至25℃，溶于甲醇和四氫呋喃并通過硅膠墊和硫酸鈉過濾。在真空中濃縮濾液。進(jìn)行HPLC純化(Shimadzu HPLC，來自Medchem的ODSA柱，2×10cm，10micro，10-90％含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)而得到3-[2-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸(12.5mg，12.1％)；C19H17N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝348。
(B)按照類似方式得到實(shí)施例30 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸生產(chǎn)[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；C18H15N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝334。
實(shí)施例31
由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和[4-(4，4，5，5-四甲基-11，3，2)二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸生產(chǎn)[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；C18H15N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝334。
實(shí)施例32 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-[3-(4，4，5，5四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸生產(chǎn)3-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；C19H17N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝348。
實(shí)施例33 由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-丙酸生產(chǎn)3-[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；C19H17N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝348。
實(shí)施例34
6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺用在乙醇(10mL)中的2，6-二甲基苯硼酸(1.50g，10.0mmol)、碳酸氫鈉(2.84g，26.80mmol)和四(三苯膦)-鈀(0)(3.31g，2.86mmol)處理在25℃下6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(1.68g，5.00mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)中的溶液。將所得混合物加熱至80℃下3小時(shí)。將所得混合物通過C鹽墊過濾并用水(100mL)稀釋濾液。用95/5/0.5的二氯甲烷溶液/甲醇/氫氧化銨(3×100mL)提取該溶液并用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮。進(jìn)行快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，90/5/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)而得到6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(100mg，6.34％)，為灰白色固體；EI-HRMSm/e計(jì)算值C19H19N5(M+)317.1640，測定值317.1632。
(B)按照類似方式得到實(shí)施例35 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，4-亞甲二氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H15N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝334。
實(shí)施例36 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氨基苯硼酸生產(chǎn)6-(3-氨基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H16N6(M+H)+的LRMS在m/z＝305。
實(shí)施例37 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H14FN5(M+H)+的LRMS在m/z＝308。
實(shí)施例38 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-甲基苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝304。
實(shí)施例39 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-聯(lián)苯基硼酸生產(chǎn)6-聯(lián)苯-4-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C23H19N5(M+H)+的LRMS在m/z＝366。
實(shí)施例40 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲基-3-硝基苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C18H16N6O2(M+H)+的LRMS在m/z＝349。
實(shí)施例41 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H14FN5(M+H)+的LRMS在m/z＝308。
實(shí)施例42 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-乙基苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-乙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C19H19N5(M+H)+的LRMS在m/z＝318。
實(shí)施例43
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-異丙基苯基)硼酸生產(chǎn)6-(3-異丙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C20H21N5(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例44 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和苯并[B]噻吩-2-硼酸生產(chǎn)6-苯并[b]噻吩-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C19H15N5S(M+H)+的LRMS在m/z＝346。
實(shí)施例45 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H13Cl2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例46
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3二胺和1-萘硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C21H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝340。
實(shí)施例47 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，5-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(3，5-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H13Cl2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例48 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-乙酰氨基苯基)硼酸生產(chǎn)N-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C19H18N6O(M+H)+的LRMS在m/z＝347。
實(shí)施例49
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和萘-2-硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C21H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝340。
實(shí)施例50 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H14ClN5(M+H)+的LRMS在m/z＝324。
實(shí)施例51 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為白色固體；C19H19N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝350。
實(shí)施例52
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-乙酰基苯基硼酸生產(chǎn)1-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮三氟-乙酸鹽，為白色固體；C19H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例53 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-乙?；?2-噻吩硼酸生產(chǎn)1-[5-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮三氟-乙酸鹽，為白色固體；C17H15N5OS(M+H)+的LRMS在m/z＝338。
實(shí)施例54 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-羥甲基苯基)硼酸生產(chǎn)[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-甲醇三氟-乙酸鹽；C18H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝320。
實(shí)施例55
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，3-二甲基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，3-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5(M+H)+的LRMS在m/z＝318。
實(shí)施例56 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，5-二氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，5-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13F2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝326。
實(shí)施例57 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H16FN5O(M+H)+的LRMS在m/z＝338。
實(shí)施例58
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，5-二甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；LRMS m/z計(jì)算值C19H19N5O2(M+H)+在m/z＝350。
實(shí)施例59 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-乙?；交鹚嵘a(chǎn)1-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基]-苯基]-乙酮三氟-乙酸鹽；C19H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例60 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-氯噻吩-2-硼酸生產(chǎn)6-(5-氯-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C15H12ClN5S(M+H)+的LRMS在m/z＝330。
實(shí)施例61
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和呋喃-2-硼酸生產(chǎn)6-呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C15H13N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝280。
實(shí)施例62 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-甲基噻吩-2-硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為灰白色固體；EI-HRMS m/e計(jì)算值C16H15N5S(M+H)+310.1121，測定值310.1125。
實(shí)施例63 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-乙酰基苯基硼酸生產(chǎn)1-[4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮三氟-乙酸鹽；C19H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝332。
實(shí)施例64
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，4-二甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝350。
實(shí)施例65 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-(三氟甲氧基)苯硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽；C18H14F3N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝374。
實(shí)施例66 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，6-二氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13F2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝326。
實(shí)施例67
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，4-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(3，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13Cl2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例68 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-溴苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-溴-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14BrN5(M+H)+的LRMS在m/z＝368。
實(shí)施例69 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-硝基苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14N6O2(M+H)+的LRMS在m/z＝335。
實(shí)施例70
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-(乙硫基)苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-乙基硫烷基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5S(M+H)+的LRMS在m/z＝350。
實(shí)施例71 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-(甲硫基)苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5S(M+H)+的LRMS在m/z＝336。
實(shí)施例72 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲基苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-對-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝304。
實(shí)施例73
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14ClN5(M+H)+的LRMS在m/z＝324。
實(shí)施例74 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸生產(chǎn)6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C16H16N6O(M+H)+的LRMS在m/z＝309。
實(shí)施例75 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和苯并噻吩-7-硼酸生產(chǎn)6-(3，5-6-苯并[b]噻吩-7-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H15N5S(M+H)+的LRMS在m/z＝346。
實(shí)施例76
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和吩噻噁-4-硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-吩噻噁-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C23H17N5OS(M+H)+的LRMS在m/z＝412。
實(shí)施例77 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14FN5(M+H)+的LRMS在m/z＝308。
實(shí)施例78 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，4-二氟苯硼酸生產(chǎn)6-(2，4-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13F2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝326。
實(shí)施例79
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，5-二甲基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，5-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5(M+H)+的LRMS在m/z＝318。
實(shí)施例80 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，3-二氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，3-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13Cl2N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例81 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-甲酰基-3-噻吩硼酸生產(chǎn)3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-醛三氟-乙酸鹽；C16H13N5OS(M+H)+的LRMS在m/z＝324。
實(shí)施例82
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(4-羥基苯基)硼酸生產(chǎn)4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚三氟-乙酸鹽；C17H15N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝306。
實(shí)施例83 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和1-苯并噻吩-3-基硼酸生產(chǎn)6-苯并[b]噻吩-3-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H15N5S(M)+的LRMS在m/z＝345。
實(shí)施例84 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(2-硝基苯基)硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(2-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14N6O2(M+H)+的LRMS在m/z＝335。
實(shí)施例85
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸生產(chǎn)6-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C21H23N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝362。
實(shí)施例86 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和(3-羥基苯基)硼酸生產(chǎn)3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚三氟-乙酸鹽；C17H15N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝306。
實(shí)施例87 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(苯氧基)苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C23H19N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝382。
實(shí)施例88
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氯苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H14ClN5(M+H)+的LRMS在m/z＝324。
實(shí)施例89 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和鄰-甲苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝304。
實(shí)施例90 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-乙烯基苯基硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(4-乙烯基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H17N5(M+H)+的LRMS在m/z＝316。
實(shí)施例91
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-乙氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-乙氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝334。
實(shí)施例92 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-氯-4-氟苯基硼酸生產(chǎn)6-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13ClFN5(M+H)+的LRMS在m/z＝342。
實(shí)施例93 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C18H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝320。
實(shí)施例94
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和4-溴-2-氟苯硼酸生產(chǎn)6-(4-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C17H13BrFN5(M+H)+的LRMS在m/z＝386。
實(shí)施例95 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2，6-二甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2，6-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽；C19H19N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝350。
實(shí)施例96 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-叔丁氧羰基-4-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸三氟-乙酸鹽；C19H17N5O3(M+H)+的LRMS在m/z＝364。
實(shí)施例97
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和5-甲氧基噻吩硼酸生產(chǎn)6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡黃色固體；EI-HRMS m/e計(jì)算值C16H15N5OS(M+)325.0997，測定值325.0994。
實(shí)施例98 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡棕色固體；C18H17N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝320。
實(shí)施例99 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和噻吩-2-硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡黃色固體；C15H13N5S(M+Na)+的LRMS在m/z＝318。
實(shí)施例100
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和苯并[B]呋喃-2-硼酸生產(chǎn)6-苯并呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；C19H15N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝330。
實(shí)施例101 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(三氟甲基)苯硼酸生產(chǎn)7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為黃色固體；C18H14F3N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例102 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸生產(chǎn)[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；C19H17N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝348。
實(shí)施例103
由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸生產(chǎn)3-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；C20H19N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝362。
實(shí)施例104 由6-碘-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-丙酸生產(chǎn)3-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；C20H19N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝362。
實(shí)施例1057-甲磺?；?6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽 向在室溫下由6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺VI和2-噻吩硼酸(50mg，0.178mmol)如實(shí)施例1中所述制備的6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺(實(shí)施例100)在無水DMF(3ml)中的淤漿中加入氫化鈉(在礦物油中60％，8mg，0.20mmol)并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將上述混合物在冰浴中冷卻，緩慢滴加甲磺酰氯(0.016ml，0.207mmol)并在0℃下攪拌30分鐘。然后將該混合物溫至室溫并攪拌過夜。第2天再加入一定量的氫化鈉(8mg)和甲磺酰氯(0.016ml)以促使反應(yīng)完成并將該混合物在室溫下再攪拌20小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干并通過反相HPLC純化粗混合物而得到7-甲磺?；?6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡棕色固體；LRMS m/z計(jì)算值C15H13N5O2S2(M+H)+在m/z＝360。
實(shí)施例106 由2-(1，3-二氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇和2-(三氟甲基)苯硼酸生產(chǎn)2-[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；C19H16F3N5O的(M+H)+LRMS在m/z＝388。
實(shí)施例107 由(1，3-二氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸和2-(三氟甲基)苯硼酸生產(chǎn)[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙酸三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；C19H14F3N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝402。
實(shí)施例108 由(1，3-二氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸和噻吩-2-硼酸生產(chǎn)(1，3-二氨基-6-噻吩-2-基吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸三氟-乙酸鹽，為灰白色固體；C16H13N5O2S(M+H)+的LRMS在m/z＝340。
實(shí)施例109 由7-(2-芐氧基-乙基)-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和2-(三氟甲基)苯硼酸生產(chǎn)7-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽，為淡棕色固體；C26H22F3N5O(M+H)+的LRMS在m/z＝478。
實(shí)施例110 由2-(1，3-二氨基-6-碘-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-N，N-二乙基乙酰胺和3-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)2-[1，3-二氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-N，N-二乙基-乙酰胺，為黃色固體；C23H26N6O2(M+H)+的LRMS在m/z＝419。
實(shí)施例111 由7-乙基-6-碘-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和噻吩-2-硼酸生產(chǎn)7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為灰白色固體；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.69(d，J＝5.13Hz，1H)，7.49(d，J＝2.56Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.18(m，1H)，7.14(d，J＝2.56Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81寬峰s，2H)，5.82(寬峰s，2H)，3.82(q，J＝6.96Hz，2H)，0.99(t，J＝6.96Hz，3H)。
實(shí)施例112 由6-碘-7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺和3-甲氧基苯基硼酸生產(chǎn)7-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺，為淡棕色固體；C20H21N5O2(M+H)+的LRMS在m/z＝364。
方案5涉及8甲基衍生物的合成。
方案5 實(shí)施例1138-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸鹽 向冷卻的(0-10℃)濃硝酸(12mL)和濃硫酸(40mL)的混合物中分小部分加入通過與Chem.Ber.，14，1881，890中所述類似的方法制備的1-乙?；?2-甲基-二氫吲哚XII(12.5g，0.0713mol)，使得反應(yīng)的內(nèi)部溫度保持在10-20℃。將所得混合物在5-10℃下攪拌過夜。將該混合物緩慢傾入300mL冷水并通過過濾收集形成的沉淀，用水洗滌且重新溶于乙醇-6N HCl溶液且溫至回流30分鐘。濃縮所得溶液，加入EtOAc并將該溶液的Ph調(diào)節(jié)至10。分離有機(jī)相并用MgSO4干燥。過濾該混合物并蒸發(fā)且通過柱色譜法純化粗物質(zhì)(50％EtOAc-己烷)而得到3.31g，26％的2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚XIIIC9H10N2O2(M+H)+的LRMS在m/z＝179。
用2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚XIII(3.31g，0.015mol)處理硫酸銀(4.92g，0.0157mol)和碘(4g，0.0.0157mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和乙醇(100mL)中的混合物并將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘，此后再加入1g碘并持續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾所得反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯洗滌固體，此后在真空中濃縮至約50mL體積。用1.0N硫代硫酸鈉水溶液(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)處理該溶液。通過過濾收集所得沉淀，用水和石油醚洗滌并在真空中干燥而得到7-碘-2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚XIV，為黃色固體C9H9IN2O2(M+H)+的LRMS在m/z＝305。
用氯化銨(5.22g，0.0976mol)在水(150mL)中的溶液和鐵粉(3g，0.0534mol)處理在25℃下7-碘-2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚XIV(4.75g，0.0156mol)在甲醇(150mL)中的溶液。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中加熱至100℃下6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊趁熱過濾并用熱甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液并使殘余物分配在二氯甲烷與水之間。分離各層并用氫氧化銨將水層的pH調(diào)節(jié)至pH＝10。用二氯甲烷提取水層并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮至50mL體積。用4.0M鹽酸在二噁烷中的水溶液處理所得溶液且然后在25℃下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉淀并用二氯甲烷和石油醚洗滌而得到7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽XV(4.37g，81％)，為灰色固體游離堿C9H11IN2(M+H)+的LRMS在m/z＝275。
用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.8g，12.39mmol)分幾部分處理在25℃下7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽XV(4.3g，12.39mmol)甲醇(200mL)中的溶液。在真空中濃縮所得深色溶液并分配在水與二氯甲烷之間，通過添加氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至10，分離有機(jī)層并過濾且用二氯甲烷3×100mL提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鎂和活性炭干燥。過濾該混合物并濃縮至100mL體積，此后加入20mL 4.0M在二噁烷中的HCl。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并通過過濾分離形成的沉淀，用乙醚充分洗滌并干燥至得到7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽XVI(1.94g，58％)，為灰色固體游離堿C9H9IN2(M+H)+的LRMS在m/z＝273。
用二腈胺鈉(1.37g，15.397mmol)處理在25℃下7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基胺鹽酸鹽XVII(1.9g，6.158mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液且然后溫至45℃下4小時(shí)。過濾所得混合物并在真空中濃縮且用水(20mL)處理。使所得混合物在25℃下穩(wěn)定2.5小時(shí)，在此過程中，形成固體。通過過濾收集該固體并用水洗滌，重新懸浮于甲醇，過濾且干燥至得到N″-氰基-N-(7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基)胍XVIII(0.88g，42％)，為淺灰色固體C11H10IN5(M-H)+的LRMS在m/z＝338。
將N″-氰基-N-(7-碘-2-甲基-1H-吲哚-5-基)胍XVIII(0.86g，2.54mmol)在2-甲氧基乙醚(20mL)中的溶液加熱至175℃下28小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃并通過過濾取出形成的沉淀且用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液并將殘余物與甲醇和乙醚一起研磨而得到棕色固體，將其通過過濾分離并干燥至得到6-碘-8-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺XIX(120mg，14％)，為棕色固體C11H10IN5(M+H)+的LRMS在m/z＝340。
用2-噻吩硼酸(11mg，0.09mmol)、2M碳酸鈉水溶液(2.5mL)和四(三苯膦)-鈀(0)(0.3mg，0.0026mmol)處理6-碘-8-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺XIX(20mg，0.06mmol)在乙二醇二甲醚(5.omL)和乙醇(2.5mL)中的溶液。將所得混合物加熱至80℃下3小時(shí)，冷卻并預(yù)吸附在硅膠上且通過快速色譜法純化(Merck硅膠60，230-400目，90/10/1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)，隨后進(jìn)行反相HPLC(Zorbax 21.2×100mm SB C18柱，15分鐘，95/5-5/95水/乙腈0.075％TFA梯度)而得到8-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟-乙酸鹽XX(4mg，25％)，為凍干固體；游離堿C15H13N5S2的LRMS(M+H)+在m/z＝296。
(B)按照類似方式實(shí)施例114 由6-碘-8-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺、2-(三氟甲基苯)硼酸、8-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺得到上述物質(zhì)，為凍干固體；游離堿C18H14F3N5(M+H)+的LRMS在m/z＝358。
實(shí)施例115PTP1B的體外抑制酶使用常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)從人cDNA文庫克隆人PTP1B(1-321)。該cDNA序列與公開的人PTP1B序列相同(登記號M33689)。如Barford D等在《分子生物學(xué)雜志》(J.Mol Biol)(1994)239，726-730)中所述由大腸桿菌表達(dá)并純化蛋白質(zhì)。
實(shí)施例116PTPase試驗(yàn)使用兩種方法之一測定PTPase活性用于測定PTP1B抑制活性的第一種方法將基于胰島素受體酪氨酸自磷酸化位點(diǎn)1146(TRDI(pY)E)的氨基酸序列的酪氨酸磷酸化肽用作底物。反應(yīng)條件如下將PTP1B(0.5-2nM)與化合物在含有37.5mM Bis-Tris緩沖液pH 6.2、140mM NaCl、0.05％BSA和2mM DTT的緩沖液中保溫15分鐘。通過添加50μM底物啟動(dòng)反應(yīng)。在室溫(22-25℃)下20分鐘后，用KOH終止反應(yīng)并如上所述使用孔雀綠測定游離磷酸的量(Harder等1994《生物化學(xué)雜志》(Biochem J.)298；395)。
第二種方法用于通過PTPase板測定一般PTPase抑制活性。每種酶使用的底物(6，8-二氟-4-甲基umbelliferyl磷酸(DiFMUP；來源于MolecularProbes)在Km。緩沖條件與上述孔雀綠檢測法中的相同。用KOH終止反應(yīng)。在這種方法中，脫磷酸化的產(chǎn)品發(fā)出熒光，記錄熒光(激發(fā)360mM/發(fā)射460nM)。
就動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)而言，使用相同的緩沖液條件，但使用酶啟動(dòng)反應(yīng)并在10分鐘后終止該反應(yīng)。
本申請中化合物的PTP1B抑制活性的IC50值(按μM計(jì))在0.1μM-500μM，優(yōu)選1μM-100μM。最優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出的IC50＜30.0μM。
具有其相應(yīng)IC50值的某些化合物的實(shí)例為
實(shí)施例117葡萄糖攝取試驗(yàn)在本試驗(yàn)前的當(dāng)天將SKMC培養(yǎng)基改變成高葡萄糖DMEM、25mMHepes，pH 7.0和2％活性炭/葡聚糖處理的FBS 19小時(shí)。
在本實(shí)驗(yàn)的早晨，使細(xì)胞在低葡萄糖(5.5mM葡萄糖)DMEM、25mMHepes，pH7.0和0.5％BSA中饑餓至多2小時(shí)。將饑餓培養(yǎng)基去除，用試驗(yàn)培養(yǎng)基(150mM NaCl，25mM Hepes，pH 7.0)替換，該試驗(yàn)培養(yǎng)基含有1％DMSO或稀釋在DMSO中的試驗(yàn)化合物，或豬胰島素，終濃度為1，0.1，0.05，0.01和0.01μM。每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)均按一式三份進(jìn)行。將細(xì)胞在37℃下保溫45分鐘。將10μM細(xì)胞松弛素B(CB)加入到合適的孔中以終止活性葡萄糖轉(zhuǎn)換(即GLUT1 &4)。此時(shí)，將2-脫氧-D(U-14C)葡萄糖(Amersham，代碼CFB195，200uCi/ml)加入到所有孔中至終濃度為0.8μCi/ml。將細(xì)胞在37℃下的保溫箱內(nèi)再保溫45分鐘。然后將細(xì)胞在PBS(RT)中極緩慢地洗滌3次。隨后在室溫下通過添加0.05％NaOH溶液使細(xì)胞裂解20分鐘。將裂解物轉(zhuǎn)入含有5ml閃爍液的閃爍瓶中并用Beckman LS6500閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。分析結(jié)果從每個(gè)用PI(或化合物)獲得的值中減去用CB(被動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)值)獲得的計(jì)數(shù)以便僅評估主動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。通過用存在PI(或化合物)下的值除以存在DMSO(對照)下獲得的值來計(jì)算倍數(shù)增加。當(dāng)它們在0.05μM下將葡萄糖攝取增加豬胰島素反應(yīng)的至少25％時(shí)，認(rèn)為化合物是有活性的。
實(shí)施例118體內(nèi)PTP1B抑制化合物對小鼠模型中血糖水平的作用為了測量抗糖尿病效果，在確立已久的2型糖尿病和肥胖癥的嚙齒動(dòng)物體內(nèi)模型中測試化合物。
膳食誘發(fā)的肥胖C57BL6/J小鼠(DIO小鼠)通過對小鼠維持高脂肪膳食4-6個(gè)月產(chǎn)生具有2型糖尿病的小鼠(《糖尿病》(Diabetes)37卷，9月，1988)。將雄性C57B16/J小鼠(3-4周齡)置于高脂肪膳食環(huán)境中4-6個(gè)月。此時(shí)，它們?yōu)檠沁^多和血胰島素過度并稱重40-50g。給DIO小鼠(n＝10)稱重并在口服治療前禁食2小時(shí)。在給藥前立即通過剪下部分尾部并從尾靜脈中采血取前劑量血糖讀數(shù)。用單劑量化合物(急性)或每天一次，持續(xù)5天(亞慢性)治療小鼠。就急性研究而言，一般在治療后2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)測定葡萄糖。如果化合物與載體治療的動(dòng)物相比表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的(p≤0.05)葡萄糖降低(＞15％)，那么認(rèn)為這些化合物具有活性。就亞慢性(5天)研究而言，如上所述通過管飼法每天一次對小鼠給藥。在第5天時(shí)，在給藥前(0時(shí))和給藥后2小時(shí)測定葡萄糖。在給藥后2小時(shí)時(shí)測定胰島素和甘油三酯類。如果化合物與載體治療的動(dòng)物相比表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的(p≤0.05)葡萄糖、胰島素和甘油三酯降低，那么認(rèn)為這些化合物具有活性。
實(shí)施例A可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的片劑組分每片通式(I)的化合物 10.0-100.0mg乳糖125.0mg玉米淀粉75.0mg滑石粉 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實(shí)施例B可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊
組分 每粒膠囊通式(I)的化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石粉 5.0mg實(shí)施例C注射液可以具有下列組成組分 每粒膠囊通式(I)的化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 得到最終pH為7注射液用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中A為5-或6-元不飽和或飽和烴環(huán)或含有至少一個(gè)選自S、N或O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)；R1為氫或低級烷基；Ra為氫、低級烷基、 或 Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自下列基團(tuán)組成的組氫、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、羥基低級烷基、烷基硫烷基、全氟低級烷基、全氟低級烷氧基、芳基、硝基、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、烷酰基、烷酰氨基、羧基、芳氧基、羧基烷基、取代的烷基或 或Rb、Rc、Rd、Re和Rf中的兩個(gè)在存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與苯基環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與苯基環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系中其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式(I-A)或其藥物上可接受的鹽 其中R1′為氫或低級烷基；Ra″為氫、低級烷基； 或 Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、羥基低級烷基、全氟低級烷基、硝基、鹵素、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、 苯基、羥基、全氟低級烷氧基或苯氧基；或Rb″和Rc″在存在于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與苯基環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與苯基環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系上其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1′為氫且Rb″和Rc″在相鄰碳原子上被取代且形成低級亞烷二氧基橋。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1′為氫且Rb″和Rc″在相鄰碳原子上被取代且與其結(jié)合的碳原子一起形成稠合芳族環(huán)。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra″和Rb″在苯基環(huán)上的相鄰碳原子上被取代且一起形成稠合雜芳族環(huán)；且R1′和Ra′獨(dú)立地為氫或低級烷基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中Rb″和Rc″連接于苯基環(huán)上的相鄰碳原子上且形成與苯基稠合的二元環(huán)系，所述環(huán)之一為雜芳族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)，而另一個(gè)為芳族環(huán)。
7.權(quán)利要求2的化合物，其中R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基且Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、低級烷基或低級鏈烯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Rb″為低級鏈烯基且Rc″為氫。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中Rb″為低級烷基或氫且Rc″為低級烷基。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R1′和Ra″為氫或低級烷基；Rb″和Rc″各自為氫、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；且Rc″和Rb″之一不為氫。
11.權(quán)利要求2的化合物，其中R1′和Ra″為氫或低級烷基；Rb″為氫或鹵素；且Rc″為鹵素、硝基、低級烷氧基、苯氧基、羥基、羥基低級烷基、 或 v為0-4的整數(shù)；R12為氫或低級烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Rb″為氫或鹵素且Rc″為硝基、鹵素、苯氧基、低級烷氧基、羥基或羥基烷基。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Ra″為氫，Rb″為 Rc″為氫或低級烷基；R12為氫或低級烷基。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中Rb″和Rc″為氫或 和v為0-4的整數(shù)；R1′和Ra″為氫或低級烷基；且Rb′和Rc″之一不為氫。
15.權(quán)利要求2的化合物，其中R1′和Ra″獨(dú)立地為氫或低級烷基；Rb″和Rc″為氫、R5R6N-、 或R7S-；R5和R6獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R12為氫或低級烷基；且Rb″和Rc″之一不為氫。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra″為-(CH2)n-CH2-OR13或 R13為氫、苯基、芐基或低級烷基；且m和n獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
17.權(quán)利要求2的化合物，其中Ra″為 R10和R11獨(dú)立地為氫或低級烷基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式(I-B)或其藥物上可接受的鹽 其中 為含有1-2個(gè)選自氧、硫或氮組成的組的雜原子的5或6元雜芳族環(huán)；R1′為氫或低級烷基；Ra″為氫、低級烷基、 -[CH2]n-CH2-OR13，或 Rc″和Rb″獨(dú)立地為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、羥基低級烷基、全氟低級烷基、硝基、鹵素、低級烷?；?、-NR5R6、R7S-、 苯基、羥基、全氟低級烷氧基或苯氧基；或Rc″和Rb″在存在于雜芳族環(huán)上的相鄰碳原子上時(shí)可以一起結(jié)合成低級亞烷二氧基橋或與雜芳族環(huán)稠合的環(huán)系，所述的環(huán)系含有一個(gè)或兩個(gè)與雜芳族環(huán)稠合的環(huán)，其中所述環(huán)系上的所述環(huán)中的至少一個(gè)為芳族或雜芳族環(huán)且該環(huán)系上其余的環(huán)(如果有的話)為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)；R5、R6和R14獨(dú)立地為氫或低級烷基；R7為低級烷基；R13為氫、低級烷基、芐基或苯基；R10、R11和R12獨(dú)立地為氫或低級烷基；且m、n、o和v獨(dú)立地為0-4的整數(shù)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中 為含有硫作為唯一的雜原子的雜芳族環(huán)。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中Rb″和Rc″獨(dú)立地為氫、鹵素或低級烷基。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中Rc″和Rb″為氫或 R12為氫或低級烷基；且Rc″和Rb″之一不為氫。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中Rc″和Rb″與雜原子環(huán)在相鄰碳原子上結(jié)合且與其結(jié)合的碳原子一起形成稠合苯基環(huán)。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中 為含有氧原子作為唯一的雜原子的雜芳族環(huán)。
24.權(quán)利要求18的化合物，其中 為含有氮雜原子的雜芳族環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式(II)或其藥物上可接受的鹽 其中A為5-或6-元不飽和或飽和烴或含有至少一個(gè)選自S、N或O的雜原子的6-元不飽和或飽和環(huán)；Ra為氫或低級烷基；且Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、芳氧基羥甲基、羧基烷基、甲酰基和取代的烷基組成的組，條件是如果A為6-元不飽和或飽和環(huán)，那么Rf選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙?；?、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羧基、芳氧基羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組。
26.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式(III)或其藥物上可接受的鹽 其中Ra為氫或低級烷基；Rb選自氫、低級烷基、鹵素、硝基、乙?；?、烷氧基、羧基、芳氧基和取代的烷基組成的組；Rc單獨(dú)地選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、甲?；腿〈耐榛M成的組；Rd選自氫、低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基烷基、烷基硫烷基和乙?；M成的組；Re選自氫、甲氧基、鹵素和取代的烷基組成的組；且Rf為氫、烷氧基、低級烷基或鹵素。
27.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式(IV)或其藥物上可接受的鹽 其中Rb′選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、硝基、乙?；?、羧基、芳氧基、甲?；腿〈耐榛籖d′和Re′各自獨(dú)立地選自氫、低級烷基、鹵素、氨基、乙酰氨基、羥基、烷氧基、羥甲基、羧基烷基、硝基、乙酰基、羧基、芳氧基、甲?；腿〈耐榛M成的組；或Rd′和Re′形成含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-或6-元不飽和或飽和環(huán)的一部分；且X選自S、N和O組成的組。
28.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，其選自下列化合物組成的組6-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-乙氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(5-氯-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氨基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-聯(lián)苯-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(3-氟-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-叔丁基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-異丙基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氯-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[5-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮；6-(3-氨基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-間-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-聯(lián)苯基-4-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-甲基-3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(3-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-異丙基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-萘-1-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；N-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺；7-甲基-6-萘-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；1-[5-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-基]-乙酮；8-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯甲醛；8-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-甲醇；6-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，3-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；1-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；6-(5-氯-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；2-[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙醇；[1，3-二氨基-6-(2-三氟甲基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-乙酸；(1，3-二氨基-6-噻吩-2-基-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙酸；1-[4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酮；6-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，4-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-溴-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(4-乙基硫烷基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-對-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并[b]噻吩-7-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-吩噻噁-4-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，4-二氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，5-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，3-二氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-噻吩-2-醛；4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚；6-苯并[b]噻吩-3-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-硝基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺三氟乙酸；6-(5-異丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯酚；7-甲基-6-(2-苯氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氯-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-鄰-甲苯基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(4-乙烯基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-乙氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(4-溴-2-氟-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸；6-(5-甲氧基-噻吩-2-基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2，6-二甲基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-芐氧基-乙基)-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲磺?；?6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；N-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酰胺；2-[1，3-二氨基-6-(3-甲氧基-苯基)-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基]-N，N-二乙基-乙酰胺；6-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；6-苯并呋喃-2-基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；[4-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-乙酸；3-[2-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[2-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；3-[3-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；和3-[4-(1，3-二氨基-7-甲基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-6-基)-苯基]-丙酸；及其藥物上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求1-28中任何一項(xiàng)的化合物，選自下列化合物組成的組7-乙基-6-噻吩-2-基-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；7-甲基-6-(2-三氟甲基-苯基)-7H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-1，3-二胺；和2-(1，3-二氨基-6-[2-三氟甲基-苯基]-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-7-基)-乙醇；及其藥物上可接受的鹽。
30.制備權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物的方法，包括使通式(XXI)的化合物與通式(XXII)的化合物反應(yīng)，其中通式(XXI)的結(jié)構(gòu)式如下 其中通式(XXII)的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和A具有權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)所述的含義。
31.通過權(quán)利要求30的方法制備的權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)的化合物。
32.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體和/或輔劑。
33.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
34.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。
35.治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括對人或動(dòng)物施用權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物。
36.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物在治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。
37.權(quán)利要求1-29中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防PTP1B抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
38.權(quán)利要求34-37中任何一項(xiàng)的應(yīng)用或方法，其中所述的疾病為糖尿病。
39.基本上如上文所述的新化合物、工藝和方法以及這類化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的二氨基吡咯并喹唑啉化合物，其中R
文檔編號A61K31/517GK1791603SQ200480013236
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者S·J·貝特爾, 阿德里安·慧慶·張, 金慶鎮(zhèn), K·C·薩卡, 員維亞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司