專利名稱：新的9－脫氧－9－二氫－9A－氮雜－9A－高紅霉素A的3－去紅霉糖基9a－N－氨基甲酰 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
A61K31/70，C07H17/082)技術(shù)問題本發(fā)明涉及來自氮雜內(nèi)酯(azalide)類抗生素的新化合物。具體而言，本發(fā)明涉及來自9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A類的新的3-去紅霉糖基衍生物，它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽，它們的水合物，它們的制備方法，它們的藥物組合物的制備方法，和它們作為抗生素或合成其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的中間產(chǎn)物的應(yīng)用。
3)現(xiàn)有技術(shù)大環(huán)內(nèi)酯類是用于治療廣譜感染的已知試劑。紅霉素A(McGuire J.M.，Antibiot.Chemother.1952；2281)被認(rèn)為是安全和有效的治療由革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌、軍團(tuán)菌屬、支原體、衣原體和螺桿菌的某些物種導(dǎo)致的呼吸和生殖感染已有40多年。通過將紅霉素的C-9酮肟化，然后進(jìn)行Beckmann重排和還原，得到9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，第-個在糖苷配基環(huán)內(nèi)引入9a-氨基的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Kobrehel G.等人的U.S.4,328,334 5/1982)。
通過O-甲基化紅霉素的C-6羥基得到克拉霉素(6-O-甲基紅霉素A)(Morimoto S.等人，J.Antibiotics 1984，37，187)。與紅霉素A相比，克拉霉素更為穩(wěn)定，并表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗革蘭氏陽性菌株的體外活性(Kirst H.A.等人，Antimicrob.Agents and Chemother.1989，1419)。
描述了表現(xiàn)出明顯抗菌活性的9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-氨基甲?；鵬 9a-N-硫代氨基甲酰基衍生物。( N.等人，Eur.J.Med.Chem.1995，30，455)。
還已知目前對14元大環(huán)內(nèi)酯類的研究已導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、酮內(nèi)酯類和脫水內(nèi)酯類(anhydrolides)。酮內(nèi)酯類不具有已知即使在弱酸性介質(zhì)中也不穩(wěn)定的中性糖L-紅霉糖，而具有在C-3位的酮基(Agouridas C.等人，EP 596802 A1 5/1994，LeMartretO.，F(xiàn)R 2697524 A1 5/94)。脫水內(nèi)酯類的特征在于2，3-脫水基團(tuán)(Elliott R.等人，J.Med.Chez.1998，41，1651)。酮內(nèi)酯類表現(xiàn)出明顯較好的抗MLS(大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和鏈陽性菌素B)誘導(dǎo)的耐藥生物體的活性(Jamjian C.，Antimicrob.AgentsChemother.1997，41，485)。
本發(fā)明的目的是9a-N-氨基甲?；?和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物，它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽，它們的水合物，它們的制備方法和制備中間產(chǎn)物，以及藥物制劑的制備和應(yīng)用方法。
4)用實例描述技術(shù)問題本發(fā)明涉及i)新的9a-N-氨基甲?；?和9a-N-硫代氨基甲酰基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物、它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物，ii)新的9a-N-氨基甲?；?和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物、它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物的制備方法，iii)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物、它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物作為抗生素的應(yīng)用，或iv)新的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物、它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物作為合成其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的中間產(chǎn)物的應(yīng)用。
本發(fā)明的主題是新的通式(I)的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物 它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物，其中R1單獨(dú)代表氫，或者與R2一起代表雙鍵，R2單獨(dú)代表氫、羥基或式(II)的基團(tuán)， 其中Y單獨(dú)代表單環(huán)芳環(huán)，未被取代或被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OH、OMe、NO2、NH2，或者R2與R3一起代表酮，或者與R1一起代表雙鍵，R3單獨(dú)代表氫，或者與R2一起代表酮，或者與R4一起代表醚，R4單獨(dú)代表羥基、OCH3基團(tuán)，或者與R3一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基、-(CH2)mAr，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，而m為0-3，R6單獨(dú)代表氫或羥基保護(hù)基，而X代表氧或硫。
術(shù)語羥基保護(hù)基包括但不限于用于阻斷由合成導(dǎo)致的不期望的反應(yīng)的苯甲?；?、芐氧基羰基、乙?；蛉〈募坠柰榛?Green T.H.和Wuts P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley&Sons，New York，1999)。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有以上定義的含義的通式(I)所示的化合物可以由本發(fā)明所述方法制備。方案1和2例示了也是本發(fā)明主題的制備方法方案1.

方案2.
用于合成作為本發(fā)明主題的化合物的方案1所述的起始化合物由專利Kobrehel G.等人的U.S.4,328,334 5/1982和論文Denis A.andAgouridas C.，Bioorg.Med.Chez.Lett.1998，8，2427所述的方法制備(通式1的化合物)。
步驟1.
使其中的R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)的式1的起始化合物1與其中的R5和X具有以上含義的式R5-N＝C＝X的異氰酸酯或異硫氰酸酯在反應(yīng)惰性溶劑、優(yōu)選甲苯或乙腈中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下反應(yīng)30分鐘至50小時，得到式2的9a-N-氨基甲?；?a-N-硫代氨基甲?；苌?方案1.)，其中R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，而R5具有以上的含義，使其中所有的取代基具有以上含義的式2的9a-N-氨基甲?；?a-N-硫代氨基甲?；苌镞M(jìn)行2′-位羥基的選擇性酰化。?；褂镁哂兄炼?個碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，優(yōu)選使用乙酸酐，在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在0-30℃的溫度下進(jìn)行，得到式3的2′-O-?；苌?方案1)，其中R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R5和X具有以上的含義，而R6代表羥基保護(hù)基、優(yōu)選乙酰基。
使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、吡啶、三丁基胺作為適宜的堿。使用二氯甲烷、二氨乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、四氫呋喃作為適宜的惰性溶劑。
步驟2在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在0-30℃的溫度下，使來自步驟1的2′-O-乙?；苌锶芜x與混合的式Z-COO-R′的羧酸的酐反應(yīng)3-100小時，其中Z單獨(dú)代表氫或以上定義的基團(tuán)Y，R′代表常用于制備混合酸酐如新戊酰基-、對甲苯磺?；?、異丁氧基羰基-、乙氧基羰基-或異丙氧基羰基-的基團(tuán)，得到式4的化合物(方案2)，其中R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R6代表乙酰基，而取代基R5、X和Y具有以上的含義。然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將形成的化合物脫保護(hù)，得到式4的化合物(方案2)，其中R6代表氫，而R4、R5、X和Y具有以上定義，或者任選地根據(jù)改良的Moffat-Pfitzner法，用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基-碳化二亞胺，在二甲亞砜和三氟乙酸吡啶鎓作為催化劑存在下，在惰性有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在二氯甲烷中，在10℃至室溫的溫度下，將R4代表OCH3基團(tuán)而所有其它取代基具有步驟1中的含義的來自步驟1的2′-O-乙酰基衍生物的糖苷配基環(huán)的C-3位羥基氧化，得到式5的化合物(方案2)，其中R4代表OCH3基團(tuán)，R6代表乙?；?，而取代基R5和X具有以上的含義。然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到式5的化合物(方案2)，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上的含義。作為可替代的選擇，可以用Dess Martin過碘烷試劑氧化C-3羥基。
或者任選地使R4代表羥基而所有其它取代基具有步驟1中的含義的來自步驟1的2′-O-乙?；苌镞M(jìn)行所述的用于得到式5的化合物(方案2)的氧化，形成具有式6(方案2)給出的3，6-半縮酮結(jié)構(gòu)的化合物，其中R6代表乙?；?，而R5和X具有以上的含義。然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到6的化合物(方案2)，其中R6代表氫，而R5和X具有以上的含義。
或者任選地在惰性有機(jī)溶劑中、優(yōu)選在吡啶中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，與充足的用于脫氫的試劑、優(yōu)選甲磺酸酐反應(yīng)10-50小時以轉(zhuǎn)化在良好的離去基團(tuán)中的3位的羥基。然后使形成的中間產(chǎn)物與充足的試劑、優(yōu)選氫化鈉，在惰性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選地四氫呋喃中，在10℃至室溫的溫度下發(fā)生消除反應(yīng)，得到式7的2，3-脫水衍生物(方案2)，R4代表OCH3基團(tuán)，R6代表乙酰基，而R5和X具有以上的含義。然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到式7的化合物(方案2)，其中R6代表氫，而R4、R5和X具有以上的含義。
或者任選地使其中的R4代表OH基團(tuán)，而所有其它取代基具有在步驟1中的含義的來自步驟1的2’-O-乙?；苌锱c充足的用于獲得式7的化合物(方案2)所述的脫水試劑反應(yīng)，得到式8的3，6-環(huán)醚(方案2)，其中R6代表乙?；?，而R5和X具有以上的含義。然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到式8的化合物(方案2)，其中R6代表氫，而R5和X具有以上的含義。
還作為本發(fā)明主題的藥學(xué)上可接受的加成鹽通過通式(I)的新化合物與至少一摩爾(eqimolar)量的適宜的無機(jī)或有機(jī)酸，例如氯化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸、丙酸、三氯乙酸、馬來酸、檸檬酸、硬脂酸、酒石酸(jantaric)、乙基酒石酸(ethyljantaric)、甲磺酸、對甲苯磺酸、月桂基磺酸和其它酸，在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)來制備。通過過濾(如果它們不溶于所用的溶劑的話)、沉淀、蒸發(fā)溶劑或親脂化(liophilisation)來分離加成鹽。
通過以下實施例例示所述的方法，所述實施例不以任何方式限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實施例1.
3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入異氰酸異丙酯(0.17g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到1.15g粗產(chǎn)物。
用混合物丙酮-石油醚結(jié)晶得到0.97g色譜均一的標(biāo)題化合物，具有以下的物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.37(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3498，3466，2974，2938，2877，1726，1618，1596，1528，1458，1373，1279，1172，1111，1082，1036，978，956，932，901，833，776，689，633。
MS m/z(FAB)MH+＝6621H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.03(13-H)，4.40(1′-H)，4.37(9a-NCON′H)，3.92(1″-H)，3.89(3-H)，3.50(11-H)，3.69(5′-H)，3.63(5-H)，3.32(2′-H)，2.60(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.34(4′-Hb)，1.29(2-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.26(10-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，1.10(12-CH3)，1.06(8-CH3)，0.93(4-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.3(1-C)，158.8(9a-NCONH)，105.8(1′-C)，95.9(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，74.5(11-C)，74.9(3-C)，74.2(6-C)，73.0(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.6(2-C)，42.4(1″-C)，41.7(7-C)，39.9(3′-N(CH3)2)，38.5(4-C)，27.6(4′-C)，25.8(6-CH3)，23.1(1″-(CH3)2)，21.2(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.4(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.0(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
實施例23-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-乙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入異氰酸乙酯(0.175g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到1.24g粗產(chǎn)物。
用混合物丙酮-石油醚結(jié)晶得到0.98g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下的物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.48(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3433，2975，2936，2878，1730，1618，1532，1458，1382，1350，1267，1172，1111，1077，1036，980，956，933，900，834，764。
MS m/z(FAB)MH+＝6481H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.03(13-H)，4.39(1′-H)，4.56(9a-NCON′H)，3.86(3-H)，3.57(11-H)，3.68(5′-H)，3.62(5-H)，3.43(9-Ha)，3.31(2′-H)，3.23(N′CH2)，2.59(2-H)，2.53(3′-H)，2.47(9-Hb)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.90(14-Ha)，1.71(4′-Ha)，1.55(14-Hb)，1.55(4-H)，1.33(4′-Hb)，1.28(2-CH3)，1.28(15-CH3)，1.28(10-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.11(N′CH2CH3)，1.08(12-CH3)，1.05(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.0(1-C)，159.5(9a-NCONH)，105.7(1′-C)，96.2(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，74.5(11-C)，75.1(3-C)，74.1(6-C)，72.8(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.7(2-C)，41.1(7-C)，39.9[3′N-(CH3)2]，38.3(4-C)，36.5(N′CH2)，28.9(8-C)，27.6(4′-C)，25.6(6-CH3)，21.3(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.3(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.8(2-CH3)，15.0(N′CH2CH3)，12.1(10-CH3)，10.3(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
實施例33-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(叔丁基)氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入異氰酸叔丁酯(0.198g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到1.20g粗產(chǎn)物。
用混合物丙酮-石油醚結(jié)晶得到0.95g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3497，2976，2946，1725，1626，1532，1456，1364，1346，1317，1281，1175，1112，1082，1055，1034，977，956，931，901，865，776，685，634。
MS m/z(FAB)MH+＝6761H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.03(13-H)，4.52(9a-NCON′H)，4.41(1′-H)，3.89(3-H)，3.68(5′-H)，3.47(11-H)，3.62(5-H)，3.41(9-Ha)，3.32(2′-H)，2.59(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.32(4′-Hb)，1.31(N′C(CH3)3)，1.30(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.24(10-CH3)，1.11(12-CH3)，1.05(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.7(1-C)，158.7(9a-NCONH)，105.9(1′-C)，95.7(5-C)，77.9(13-C)，77.1(12-C)，74.6(11-C)，74.8(3-C)，74.3(6-C)，73.3(9-C)，70.3(5′-C)，69.2(2′-C)，65.0(3′-C)，50.8(N′C(CH3)3)，44.6(2-C)，41.1(7-C)，40.0(3′N-(CH3)2)，38.6(4-C)，29.1(N′C(CH3)3)，28.9(8-C)，27.7(4′-C)，26.2(6-CH3)，21.2(14-C)，20.6(5′-CH3)，19.4(8-CH3)，16.5(12-CH3)，16.0(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.6(15-CH3)，7.8(4-CH3)。
實施例43-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-芐基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入異氰酸芐基酯(0.25g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。通過從反應(yīng)混合物中過濾沉淀得到粗產(chǎn)物(1.18g)。
用混合物丙酮-石油醚結(jié)晶得到0.82g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3404，2975，2936，1731，1625，1529，1454，1384，1349，1319，1274，1172，1111，1091，1049，978，957，931，900，865，837，740，700，635。
MS m/z(ES)MH+＝710.61H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]7.35(4″-H，6″-H)，7.30(3″-H，7″-H)，7.24(5″-H)，5.03(13-H)，4.55(1″-Ha)，4.48(9a-NCON′H)，4.30(1′-H)，4.30(1″-Hb)，3.89(3-H)，3.68(5′-H)，3.51(11-H)，3.62(5-H)，3.41(9-Ha)，3.30(2′-H)，2.62(2-H)，2.30(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.89(14-Ha)，1.69(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.28(4′-Hb)，1.30(2-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.32(10-CH3)，1.28(6-CH3)，1.10(12-CH3)，1.04(8-CH3)，0.93(4-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.9(1-C)，159.6(9a-NCONH)，139.4(2″-C)，128.6(4″-C，6″-C)，127.3(3″-C，7″-C)，126.9(5″-C)，105.7(1′-C)，96.4(5-C)，77.7(13-C)，77.1(12-C)，75.0(11-C)，75.0(3-C)，74.2(6-C)，74.4(9-C)，70.2(5′-C)，69.2(2′-C)，64.8(3′-C)，44.7(2-C)，44.6(1″-C)，44.6(7-C)，40.0(3′N-(CH3)2)，38.4(4-C)，27.5(4′-C)，25.3(6-CH3)，21.3(14-C)，20.7(5′-CH3)，19.7(8-CH3)，16.7(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.2(10-CH3)，10.4(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
實施例53-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(3-三氟甲基苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入3-三氟甲基異氰酸酯(0.33g)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，得到1.30g粗產(chǎn)物。
用混合物乙醚-石油醚結(jié)晶得到0.98g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.51(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3451，2975，2935，1727，1704，1659，1548，1494，1449，1384，1336，1258，1167，1125，1072，1049，979，957，933，901，864，835，794，758，699，659。
MS m/z(ES)MH+＝764.61H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]7.70(2″-H)，7.58(6″-H)，7.35(5″-H)，7.23(4″-H)，4.82(13-H)，4.62(9a-NCON′H)，4.35(1′-H)，3.87(3-H)，3.62(5′-H)，3.62(5-H)，3.51(11-H)，3.41(9-Ha)，3.30(2′-H)，2.66(2-H)，2.50(3′-H)，2.26(3′-N(CH3)2)，1.88(14-Ha)，1.71(4′-Ha)，1.58(14-Hb)，1.56(4-H)，1.28(6-CH3)，1.28(2-CH3)，1.31(4′-Hb)，1.27(5′-CH3)，1.24(10-CH3)，1.10(12-CH3)，1.04(8-CH3)，0.92(4-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.8(1-C)，156.6(9a-NCONH)，140.0(1″-C)，131.3(3″-C)，129.2(5″-C)，122.3(6″-C)，118.9(4″-C)，115.8(2″-C)，106.1(1′-C)，96.5(5-C)，78.8(13-C)，77.1(12-C)，75.7(3-C)，74.8(9-C)，74.7(6-C)，74.6(11-C)，70.6(5′-C)，69.4(2′-C)，65.2(3′-C)，45.2(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，27.9(4′-C)，21.5(14-C)，20.9(5′-CH3)，20.0(8-CH3)，16.8(12-CH3)，16.1(2-CH3)，13.8(10-CH3)，10.9(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
實施例63-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入2-三氟甲基苯基異氰酸酯(0.35g)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，得到1.29g粗產(chǎn)物。
用混合物乙醚-石油醚結(jié)晶得到0.84g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.69(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3458，2975，2940，2879，2786，1727，1658，1591，1536，1457，1384，1322，1282，1244，1171，1112，1035，979，956，934，901，864，834，762，702。
MS m/z(FAB)MH+＝764.31H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.01(6″-H)，7.55(3″-H)，7.26(4″-H)，7.16(5″-H)，4.98(13-H)，4.62(9a-NCON′H)，4.38(1′-H)，3.90(3-H)，3.65(5′-H)，3.64(5-H)，3.61(11-H)，3.31(2′-H)，2.64(2-H)，2.52(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.91(14-Ha)，1.72(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.35(10-CH3)，1.32(2-CH3)，1.28(6-CH3)，1.31(4′-Hb)，1.24(5′-CH3)，1.15(12-CH3)，1.10(8-CH3)，0.96(4-CH3)，0.91(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.3(1-C)，157.0(9a-NCONH)，136.4(1″-C)，132.5(3″-C)，125.7(5″-C)，125.1(4″-C)，123.4(6″-C)，105.9(1′-C)，82.9(5-C)，77.9(13-C)，74.4(12-C)，75.2(3-C)，74.4(6-C)，73.8(11-C)，70.4(5′-C)，69.2(2′-C)，64.9(3′-C)，44.7(2-C)，39.9(3′N-(CH3)2)，38.6(4-C)，27.6(4′-C)，21.3(14-C)，20.7(5′-CH3)，19.1(8-CH3)，16.6(12-CH3)，15.9(2-CH3)，12.5(10-CH3)，10.5(15-CH3)，7.7(4-CH3)。
實施例73-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(3-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯(0.35g)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15分鐘。通過過濾反應(yīng)混合物中的沉淀得到粗產(chǎn)物(1.18g)。
用混合物丙酮-石油醚結(jié)晶得到0.92g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3449，2975，2937，1708，1600，1547，1494，1452，1384，1328，1255，1164，1116，1073，1019，980，956，885，862，793，735，696。
MS m/z(FAB)MH+＝7801H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]
7.68(2″-H)，7.42(6″-H)，7.26(5″-H)，7.18(4″-H)，4.82(13-H)，4.61(9a-NCON′H)，4.40(1′-H)，3.90(3-H)，3.66(5′-H)，3.57(5-H)，3.49(11-H)，3.31(2′-H)，2.69(2-H)，2.52(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，1.95(14-Ha)，1.69(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.53(4-H)，1.34(2-CH3)，1.28(6-CH3)，1.34(4′-Hb)，1.28(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.21(12-CH3)，1.08(8-CH3)，0.98(4-CH3)，0.94(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]183.2(9a-NCONH)，177.6(1-C)，140.4(1″-C)，130.5(3″-C)，130.2(5″-C)，128.1(6″-C)，125.2(4″-C)，123.6(2″-C)，105.2(1′-C)，94.9(5-C)，79.3(3-C)，77.7(13-C)，77.2(12-C)，73.5(9-C)，73.6(6-C)，73.4(11-C)，70.6(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，44.5(2-C)，41.1(7-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，28.1(8-C)，27.9(4′-C)，25.9(6-CH3)，21.0(14-C)，21.0(5′-CH3)，18.9(8-CH3)，16.6(12-CH3)，16.1(2-CH3)，12.8(10-CH3)，10.8(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
實施例83-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-芐基硫代氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入異硫氰酸芐基酯(0.38g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到1.35g粗產(chǎn)物。
用混合物乙醚-石油醚結(jié)晶得到1.06g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3448，2974，2938，1703，1528，1456，1384，1323，1283，1178，1109，1073，1020，978，955，934，862，825，759，699。
MS m/z(ES)MH+＝726.51H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]7.34(4″-H，6″-H)，7.30(3″-H，7″-H)，7.27(5″-H)，4.64(9a-NCSN′H)，4.57(13-H)，4.39(1′-H)，3.89(3-H)，3.67(5′-H)，3.67(5-H)，3.51(11-H)，3.31(2′-H)，2.64(2-H)，2.55(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.93(14-Ha)，1.73(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.56(4-H)，1.34(2-CH3)，1.27(4′-Hb)，1.27(5′-CH3)，1.27(10-CH3)，1.25(12-CH3)，0.94(8-CH3)，0.87(4-CH3)，0.86(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]189.2(9a-NCSNH)，179.5(1-C)，137.5(2″-C)，128.6(4″-C，6″-C)，128.2(3″-C，7″-C)，127.6(5″-C)，105.9(1′-C)，93.9(5-C)，78.7(13-C)，75.1(12-C)，75.2(6-C)，74.6(3-C)，73.9(11-C)，70.1(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，50.8(1″-C)，44.1(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，44.4(4-C)，27.9(4′-C)，21.1(14-C)，20.9(5′-CH3)，19.0(8-Me)，16.7(12-CH3)，16.5(2-CH3)，12.3(10-CH3)，11.3(15-CH3)，8.3(4-CH3)。
實施例93-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(50ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3.00g)的溶液加入2，4-二氯苯基異氰酸酯(1.07g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到3.80g粗產(chǎn)物。
用混合物乙醚-石油醚結(jié)晶得到4.26g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.63(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3428，2973，2934，2878，1718，1659，1580，1517，1459，1382，1345，1297，1229，1176，1110，1086，1048，978，955，932，901，866，825，759，731，696，631。
MS m/z(ES)MH+＝764.51H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.17(6″-H)，7.33(3″-H)，7.17(5″-H)，4.71(13-H)，4.57(9a-NCON′H)，4.40(1′-H)，4.10(5-H)，3.89(3-H)，3.89(5′-H)，3.32(2′-H)，2.62(2-H)，2.60(3′-H)，2.30(3′-N(CH3)2)，1.93(14-Ha)，1.76(4′-Ha)，1.57(14-Hb)，1.56(4-H)，1.53(12-CH3)，1.36(10-CH3)，1.31(2-CH3)，1.29(4′-Hb)，1.29(8-CH3)，1.27(5′-CH3)，0.94(4-CH3)，0.90(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.2(1-C)，156.4(9a-NCONH)，134.7(1″-C)，128.4(3″-C)，127.6(2″-C)，125.3(5″-C)，123.2(4″-C)，105.9(1′-C)，78.2(13-C)，75.9(3-C)，70.5(5′-C)，69.5(2′-C)，65.2(3′-C)，44.9(2-C)，40.2(3′N-(CH3)2)，38.8(4-C)，28.1(4′-C)，28.0(8-C)，21.5(14-C)，20.9(5′-CH3)，19.4(6-CH3)，16.8(12-CH3)，16.2(2-CH3)，12.9(10-CH3)，10.9(15-CH3)，8.0(4-CH3)。
實施例103-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-烯丙基硫代氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在甲苯(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入烯丙基異硫氰酸酯(0.19g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，得到1.20g粗產(chǎn)物。
用混合物乙醚-石油醚結(jié)晶得到0.72g色譜均一的標(biāo)題產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.68(CH2Cl2MeOH＝8∶2)IR(KBr)[v/cm-1]3451，2974，2938，2878，1704，1644，1520，1456，1384，1321，1286，1178，1110，1074，1048，1019，978，955，934，862，833，762，632。
MS m/z(ES)MH+＝676.41H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.94(2″-H)，5.29(3″-Ha)，5.20(3″-Hb)，4.57(13-H)，4.41(1′-H)，4.37(9a-NCSN′H)，4.34(1″-Ha)，4.21(1″-Hb)，3.90(3-H)，3.69(5′-H)，3.78(5-H)，3.32(2′-H)，2.64(2-H)，2.54(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，1.92(14-Ha)，1.70(4′-Ha)，1.60(14-Hb)，1.52(4-H)，1.34(4′-Hb)，1.35(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.28(6-CH3)，1.26(10-CH3)，1.24(12-CH3)，1.12(8-CH3)，0.95(4-CH3)，0.94(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]189.3(1-C)，179.7(9a-NCSNH)，133.6(2″-C)，117.8(3″-C)，106.0(1′-C)，95.0(5-C)，78.6(13-C)，75.1(12-C)，75.1(6-C)，74.8(3-C)，73.8(11-C)，70.4(5′-C)，69.3(2′-C)，65.4(3′-C)，48.8(1″-C)，44.2(2-C)，39.9(3′N-(CH3)2)，38.9(4-C)，27.6(4′-C)，20.7(14-C)，20.6(5′-CH3)，18.7(8-CH3)，16.4(12-CH3)，16.2(2-CH3)，12.1(10-CH3)，10.9(15-CH3)，7.9(4-CH3)。
實施例112′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(20ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入NaHCO3(1.01g)和乙酸酐(173μl)，然后將其于室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3溶液，分層，并用CH2Cl2將水層再萃取兩次。用飽和NaHCO3溶液和水清洗合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.10g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.71(CH2Cl2∶MeOH＝8∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]3423，2974，2938，2878，1735，1624，1560，1522，1459，1376，1252，1169，1109，1058，987，956，901，834，771，670。
MS m/z(ES)MH+＝704.2實施例122′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在吡啶(5ml)中的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入甲基磺酸酐(0.30g)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶于CH2Cl2(20ml)。加入飽和NaHCO3水溶液(20ml)，分層，并用CH2Cl2將水層再萃取兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到0.87g粗產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.43(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3422，3065，2972，2876，1735，1637，1618，1535，1487，1459，1377，1330，1240，1206，1193，1059，1004，785，773，755，682，609。
MS m/z(ES)MH+＝783.2。
實施例133-去紅霉糖基-3，6-半縮酮-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(30ml)中的來自實施例11的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.50g)的溶液加入二甲亞砜(2.00ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基碳化二亞胺(2.30ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，然后保持恒溫，30分鐘內(nèi)滴加在CH2Cl2(10ml)中的三氟乙酸吡啶鎓(2.30g)的溶液。將反應(yīng)混合物在15℃至室溫下再攪拌2小時。往反應(yīng)混合物中加入飽和的NaCl水溶液(40ml)，并將pH調(diào)節(jié)至pH 9.5。進(jìn)行分層，并用CH2Cl2將水層再萃取兩次。用鹽水、NaHCO3和水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥并蒸發(fā)得到1.36g粗產(chǎn)物，將其溶于MeOH(50ml)，并在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用低壓色譜法在硅膠柱上使用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3純化剩余物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.313g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.51(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3373，2968，2936，2877，1728，1716，1615，1526，1520，1456，1384，1261，1181，1099，1031，961，864，799，737。
MS m/z(ES)MH+＝660.61H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]4.91(13-H)，4.21(1′-H)，4.20(9a-NCON′H)，3.96(1″-H)，3.63(11-H)，3.53(5′-H)，3.78(5-H)，3.26(2′-H)，2.64(2-H)，2.59(10-H)，2.54(3′-H)，2.32(3′-N(CH3)2)，2.08(4-H)，2.06(8-H)，1.82(14-Ha)，1.73(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.48(7-Ha)，1.39(6-CH3)，1.36(7-Hb)，1.28(10-CH3)，1.27(4′-Hb)，1.24(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.15(12-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，0.97(8-CH3)，0.96(2-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.4(1-C)，157.4(9a-NCONH)，103.7(1′-C)，103.1(3-C)，94.2(5-C)，83.8(6-C)，83.3(11-C)，79.0(13-C)，75.4(12-C)，69.7(5′-C)，69.6(2′-C)，65.4(3′-C)，49.2(2-C)，48.3(4-C)，46.5(10-C)，42.6(1″-C)，41.4(7-C)，40.4(3′-N(CH3)2)，29.0(4′-C)，28.8(8-C)，26.3(6-CH3)，23.6(1″-(CH3)2)，21.6(14-C)，21.2(5′-CH3)，21.2(8-CH3)，17.7(12-CH3)，14.3(10-CH3)，13.9(2-CH3)，12.9(4-CH3)，10.8(15-CH3)。
實施例143-去紅霉糖基-3，6-環(huán)醚-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在DMF/THF(3.5ml/1ml)中的來自實施例12的2′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.80g)的溶液加入在礦物油中的NaH(163mg)的懸浮液(60％)，將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌5小時，并在室溫下再攪拌20小時。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(20ml)，加入EtOAc(20ml)，并進(jìn)行分層。用EtOAc再萃取水層兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到0.53g產(chǎn)物。將所得的產(chǎn)物溶于MeOH(20ml)，在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.17g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.32(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3428，2972，2938，2876，1735，1619，1528，1459，1383，1330，1270，1179，1144，1073，1051，1030，961，893，835，799，759，635。
MS m/z(ES)MH+＝644.21H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]4.90(13-H)，4.24(1′-H)，4.20(9a-NCON′H)，3.95(1″-H)，3.83(11-H)，3.64(3-H)，3.55(5′-H)，3.57(5-H)，3.33(2′-H)，3.25(9-Ha)，2.92(9-Hb)，2.76(3′-H)，2.57(2-H)，2.48(3′-N(CH3)2)，2.06(8-H)，2.04(4-H)，1.92(4′-Ha)，1.83(14-Ha)，1.64(14-Hb)，1.64(7-Ha)，1.33(4′-Hb)，1.29(7-Hb)，1.28(10-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.23(6-CH3)，1.19(2-CH3)，1.14(12-CH3)，1.13(1″-(CH3)2)，0.96(8-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.6(1-C)，157.8(9a-NCONH)，103.9(1′-C)，93.4(5-C)，84.0(6-C)，83.6(3-C)，78.7(13-C)，75.5(12-C)，69.5(2′-C)，69.4(5′-C)，65.4(3′-C)，46.5(2-C)，45.7(4-C)，42.6(1″-C)，40.5(3′-N(CH3)2)，40.3(7-C)，30.1(4′-C)，28.9(8-C)，23.6(1″-(CH3)2)，23.1(6-CH3)，21.7(14-C)，21.3(8-CH3)，21.1(5′-CH3)，18.0(12-CH3)，18.0(4-CH3)，14.3(2-CH3)，12.8(10-CH3)，11.0(15-CH3)。
實施例153-去紅霉糖基-3-O-(4-硝基苯基)酰基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在無水CH2Cl2(25ml)中的4-硝基苯基乙酸(0.85g)的溶液加入TEA(0.65ml)，并將反應(yīng)混合物冷卻至2-5℃。加入新戊酰氯(0.57ml)，并將反應(yīng)混合物于相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入吡啶(1.27ml)和在無水CH2Cl2(5ml)中的來自實施例11的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時。加入飽和NaHCO3水溶液(30ml)，并進(jìn)行分層。用CH2Cl2再萃取水層兩次。用鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到1.429g油狀產(chǎn)物。將所得的產(chǎn)物溶于MeOH(50ml)，并在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NHtOH＝90∶3∶0.3純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.45g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3449，2975，2939，2877，2791，1741，1626，1604，1523，1459，1382，1347，1255，1167，1111，1075，1051，1032，984，959，856，767，728，687。
MS m/z(ES)MH+＝8251H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.21(4-H，6-H)，7.54(3-H，7-H)，5.43(3-H)，5.06(13-H)，4.42(9a-NCON′H)，4.23(1′-H)，3.92(1-H)，3.60(5-H)，3.49(5′-H)，3.26(2′-H)，2.68(2-H)，2.45(3′-H)，2.29(3′-N(CH3)2)，2.20(8-H)，1.95(14-Ha)，1.90(4-H)，1.66(4′-Ha)，1.50(14-Hb)，1.32(6-CH3)，1.26(4′-Hb)，1.29(10-CH3)，1.22(5′-CH3)，1.17(12-CH3)，1.05(4-CH3)，0.95(2-CH3)，1.15(1″-(CH3)2)，1.08(8-CH3)，0.87(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]174.7(1-C)，169.9(1″-CO)，158.7(9a-NCONH)，147.1(5-C)，141.5(2-C)，130.5(3-C，7-C)，123.6(2-C，6-C)，103.4(1′-C)，88.3(5-C)，78.1(13-C)，74.5(3-C)，74.2(6-C)，70.4(2′-C)，69.8(5′-C)，65.4(3′-C)，44.6(2-C)，41.3(1-C)，38.4(4-C)，48.7(1″-C)，41.3(7-C)，40.2(3′-N(CH3)2)，28.7(4′-C)，27.8(8-C)，27.4(6-CH3)，23.2(1″-(CH3)2)，21.7(14-C)，20.7(8-CH3)，20.8(5′-CH3)，16.9(12-CH3)，15.2(2-CH3)，12.5(10-CH3)，11.0(15-CH3)，8.9(4-CH3)。
實施例162′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(250ml)中的3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(6.60g)的溶液加入NaHCO3(3.25g)和乙酸酐(895μl)，然后在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3溶液，進(jìn)行分層，并用CH2Cl2將水層再萃取兩次。用飽和NaHCO3溶液和水清洗合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(6.30g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.33(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3545，3448，3393，2972，2940，2882，2831，2787，1727，1638，1586，1522，1490，1460，1382，1335，1309，1298，1247，1201；1166，1100，1057，1036，1006，985，947，893，864，817，756，702，669，620。
MS m/z(ES)MH＝806.16實施例172′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N’-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在吡啶(60ml)中的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.50g)的溶液加入甲基磺酸酐(1.16g)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶于CH2Cl2(50ml)。加入飽和的NaHCO3水溶液(50ml)，進(jìn)行分層，并用CH2Cl2再萃取水層兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到1.62g粗產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.69(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，3058，2935，1735，1655，1637，1603，1560，1528，1486，1376，1332，1240，1208，1193，1097，1059，1001，916，822，785，773，753，681，609。
MS m/z(ES)MH+＝-884.05實施例183-去紅霉糖基-3，6-半縮酮-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(30ml)中的來自實施例16的2′-O-乙酰基-3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(2.00g)的溶液加入二甲亞砜(2.66ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亞胺(2.85ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，然后保持恒溫，在30分鐘內(nèi)滴加在CH2Cl2(10ml)中的三氟乙酸吡啶鎓(2.15g)的溶液。將反應(yīng)混合物于15℃至室溫下再攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和的NaCl水溶液(40ml)，并調(diào)節(jié)pH值至pH 9.5。進(jìn)行分層，并用CH2Cl2再萃取水層二次。用鹽水、NaHCO3和水清洗合并有的機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到1.10g粗產(chǎn)物，將其溶于MeOH(50ml)，并在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，用低壓色譜法在硅膠柱上使用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3純化剩余物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.516g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.60(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，2974，2938，2877，2782，1720，1667，1580，1512，1460，1384，1324，1299，1231，1195，1115，1099，1072，1049，962，862，823。
MS m/z(ES)MH+＝762.121H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.14(6″-H)，7.32(3″-H)，7.19(5″-H)，4.91(13-H)，4.36(9a-NCON′H)，4.21(1′-H)，3.80(5-H)，3.63(11-H)，3.51(5′-H)，3.23(2′-H)，2.59(10-H)，2.56(2-H)，2.49(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.20(8-H)，2.09(4-H)，1.83(14-Ha)，1.68(4′-Ha)，1.62(14-Hb)，1.55(7-Ha)，1.47(7-Hb)，1.42(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.26(4′-Hb)，1.26(5′-CH3)，1.24(4-CH3)，1.21(12-CH3)，1.19(10-CH3)，1.07(8-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]177.4(1-C)，154.8(9a-NCONH)，134.8(1″-C)，128.3(3″-C)，127.3(5″-C)，127.1(2″-C)，122.7(4″-C)，121.9(6″-C)，106.2(1′-C)，103.3(3-C)，94.2(5-C)，83.6(6-C)，83.3(11-C)，79.0(13-C)，75.6(12-C)，69.7(2′-C)，69.6(5′-C)，65.5(3′-C)，49.2(2-C)，48.4(4-C)，46.3(10-C)，41.4(7-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，28.6(4′-C)，28.4(8-C)，21.6(14-C)，23.3(5′-CH3)，26.4(6-CH3)，21.5(8-CH3)，17.7(12-CH3)，16.8(12-CH3)，14.2(10-CH3)，13.8(2-CH3)，12.9(4-CH3)，10.9(15-CH3)。
實施例193-去紅霉糖基-3，6-環(huán)醚-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在DMF/THF(57ml/19ml)中的來自實施例12.(1.50g)的2′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N’-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的溶液加入在礦物油中的NaH(270mg)的懸浮液(60％)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時，再在室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(30ml)，加入EtOAc(30ml)，并進(jìn)行分層。再用EtOAc萃取水層兩次，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到1.25g產(chǎn)物。將所得的產(chǎn)物溶于MeOH(20ml)，在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上使用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NaH＝90∶3∶0.3純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.27g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.42(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，2971，2936，2875，2782，1736，1670，1579，1510，1460，1383，1327，1299，1260，1177，1142，1115，1099，1072，1047，961，890，861，829，763，670，630。
MS m/z(ES)MH+＝746.021H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.17(6″-H)，7.32(3″-H)，7.18(5″-H)，4.91(13-H)，4.23(9a-NCON′H)，4.20(1′-H)，3.88(11-H)，3.56(5-H)，3.51(5′-H)，3.18(2′-H)，2.59(2-H)，2.52(3′-H)，2.29(3′-N(CH3)2)，2.18(8-H)，2.06(4-H)，1.84(14-Ha)，1.71(14-Hb)，1.69(4′-Ha)，1.63(7-Ha)，1.44(4′Hb)，1.28(10-CH3)，1.27(7-Hb)，1.25(6-CH3)，1.23(4-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.20(2-CH3)，1.13(12-CH3)，1.06(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.1(1-C)，154.2(9a-NCONH)，134.4(1″-C)，127.6(3″-C)，127.1(5″-C)，126.4(2″-C)，122.1(4″-C)，121.2(6″-C)，104.3(1′-C)，93.4(5-C)，83.3(11-C)，83.2(6-C)，82.8(3-C)，79.1(13-C)，74.9(12-C)，69.1(5′-C)，69.0(2′-C)，64.9(3′-C)，45.7(2-C)，45.2(4-C)，40.1(7-C)，39.7(3′N-(CH3)2)，30.0(4′-C)，29.2(8-C)，21.2(14-C)，21.0(5′-CH3)，22.7(6-CH3)，20.9(8-CH3)，12.6(4-CH3)，17.0(12-CH3)，12.8(10-CH3)，13.7(2-CH3)，10.4(15-CH3)。
實施例203-去紅霉糖基-3-O-(4-硝基苯基)?；?9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在無水CH2Cl2(25ml)中的4-硝基苯基乙酸(0.74g)的溶液加入TEA(0.57ml)，并將反應(yīng)混合物冷卻至2-5℃。加入新戊酰氯(0.50ml)，并將反應(yīng)混合物于相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入吡啶(1.1ml)和在無水CH2Cl2(5ml)中的來自實施例16的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的溶液。加入飽和NaHCO3水溶液(30ml)，并進(jìn)行分層。再用CH2Cl2萃取水層兩次。用鹽水清洗合并有的機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到1.14g油狀產(chǎn)物。將合并的產(chǎn)物溶于MeOH(50ml)，在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均-的餾分，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.52g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)
TLC Rf＝0.55(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，2975，2938，2879，2789，1741，1665，1607，1578，1522，1459，1382，1347，1298，1256，1229，1165，1110，1074，1050，983，958，857，821，731，685，669。
MS m/z(ES)MH+＝927.21H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.18(4-H，6-H)，8.13(6″-H)，7.51(3-H，7-H)，7.32(3″-H)，7.18(5″-H)，5.36(3-H)，5.03(13-H)，4.42(9a-NCON′H)，4.23(1′-H)，3.80(1-H)，3.69(5-H)，3.49(5′-H)，3.25(2′-H)，2.68(2-H)，2.45(3′-H)，2.32(3′-N(CH3)2)，2.29(8-H)，1.92(14-Ha)，1.92(4-H)，1.66(4′-Ha)，1.58(7-Ha)，1.51(14-Hb)，1.38(10-CH3)，1.32(6-CH3)，1.26(7-Hb)，1.18(4′-Hb)，1.24(12-CH3)，1.16(5′-CH3)，1.07(8-CH3)，0.95(2-CH3)，0.94(4-CH3)，0.85(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]174.9(1-C)，169.9(1″-CO)，154.9(9a-NCONH)，147.2(5-C)，141.3(2-C)，134.8(1″-C)，130.6(3-C，7-C)，128.5(3″-C)，127.4(2″-C，5″-C)，123.7(2-C，6-C)，122.6(4″-C)，122.2(6″-C)，103.9(1′-C)，88.3(5-C)，77.6(13-C)，74.3(3-C)，74.2(6-C)，70.5(2′-C)，69.8(5′-C)，65.5(3′-C)，47.3(4-C)，44.6(2-C)，41.2(1-C)，41.2(7-C)，40.5(3′-N(CH3)2)，29.1(4′-C)，27.5(8-C)，27.4(6-CH3)，22.0(14-C)，21.1(5′-CH3)，21.0(8-CH3)，12.3(12-CH3)，13.1(10-CH3)，11.2(15-CH3)，3.2(4-CH3)。
實施例213-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A
向在乙腈(20ml)中的3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-高紅霉素A(0.20g)的溶液中加入異氰酸異丙酯(0.07ml)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，得到0.25g粗產(chǎn)物。用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.128g)，具有以下物理化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.54(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3424，2975，2937，2877，1732，1687，1627，1562，1525，1460，1379，1270，1166，1112，1080，1053，984，958，938，896，828，766。
MS m/z(ES)MH+＝676.81H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.16(13-H)，4.44(1′-H)，3.91(1″-H)，3.65(3-H)，3.73(5-H)，3.53(5′-H)，3.23(2′-H)，3.14(6-OCH3)，2.61(2-H)，2.48(3′-H)，2.25(3′-N(CH3)2，)，1.82(4-H)，1.91(14a-H)，2.03(8-H)，1.66(4′a-H)，1.49(14b-H)，1.35(18-CH3)，1.28(16-CH3)，1.25(20-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.25(4′b-H)，1.15(1″-(CH3)2)，1.14(21-CH3)，1.05(17-CH3)，0.96(19-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]175.8(1-C)，155.1(9a-NCONH)，106.6(1′-C)，90.2(5-C)，79.5(6-C)，78.9(3-C)，74.2(11-C)，74.7(12-C)，70.5(2′-C)，70.0(5′-C)，65.7(3′-C)，49.8(6-OCH3)，44.8(2-C)，42.7(1″-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，36.4(4-C)，28.1(4′-C)，27.5(8-C)，23.6(18-CH3)，23.3(1″-(CH3)2)，22.3(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(19-CH3)，16.9(21-CH3)，15.5(16-CH3)，12.6(20-CH3)，11.2(15-CH3)，7.7(17-CH3)。
實施例22
2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(20ml)中的3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.08g)的溶液加入NaHCO3(0.54g)和乙酸酐(166μl)，然后將其在室溫下攪拌20小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3溶液，進(jìn)行分層，并再用CH2Cl2萃取水層兩次。用飽和NaHCO3溶液和水清洗合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.68g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.57(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3431，2974，2937，2876，1734，1629，1524，1459，1376，1243，1167，1083，1058，985，957，938，904，806，671。
MS m/z(ES)MH+＝718.22。
實施例232′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?6-O-Me-3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在吡啶(15ml)中的2′-O-乙酰基-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.35g)的溶液加入甲基磺酸酐(0.30g)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶于CH2Cl2(20ml)。加入飽和NaHCO3水溶液(20ml)，進(jìn)行分層，并再用CH2Cl2萃取水層兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥并蒸發(fā)得到0.36g粗產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.76(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3427，2975，2932，2877，2854，1739，1628，1524，1462，1375，1342，1243，1175，1112，1060，958，917，830，768，707，669。
MS m/z(ES)MH+＝796.28。
實施例243-酮-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(10ml)中的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.18g)的溶液加入二甲亞砜(0.21ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亞胺(0.28ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，然后保持恒溫，并在30分鐘內(nèi)滴加在CH2Cl2(5ml)中的三氟乙酸吡啶鎓(0，22g)的溶液。將反應(yīng)混合物在15℃至室溫下再攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaCl水溶液(20ml)，并將pH值調(diào)節(jié)至pH 9.5。進(jìn)行分層，并再用CH2Cl2萃取水層兩次。用鹽水、NaHCO3和水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到0.15g粗產(chǎn)物，將其溶于MeOH(20ml)，并在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并通過低壓色譜法在硅膠柱上用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3純化剩余物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.074g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.32(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3428，2936，1741，1629，1520，1458，1378，1260，1172，1111，1077，1050，985，810。
MS m/z(ES)MH+＝674.271H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.11(13-H)，4.42(1′-H)，4.34(5-H)，3.91(1″-H)，3.82(2-H)，3.63(5′-H)，3.21(2′-H)，3.12(4-H)，2.99(6-OCH3)，2.57(3′-H)，2.33(3′-N(CH3)2，)，2.04(8-H)，1.94(14a-H)，1.75(4′a-H)，1.54(14b-H)，1.38(18-CH3)，1.33(16-CH3)，1.26(20-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.27(4′b-H)，1.16(1″-(CH3)2)，1.14(21-CH3)，1.27(17-CH3)，0.98(19-CH3)，0.90(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]207.0(3-C)，170.6(1-C)，158.0(9a-NCONH)，102.8(1′-C)，75.8(5-C)，79.4(6-C)，74.4(12-C)，74.2(11-C)，70.3(2′-C)，69.2(5′-C)，65.8(3′-C)，50.7(2-C)，50.1(6-OCH3)，45.7(4-C)，42.8(1″-C)，40.4(3′N-(CH3)2)，29.1(4′-C)，27.4(8-C)，23.8(18-CH3)，23.2(1″-(CH3)2)，22.4(14-C)，21.2(5′-CH3)，20.8(19-CH3)，16.8(21-CH3)，14.0(16-CH3)，13.2(20-CH3)，12.5(17-CH3)，11.3(15-CH3)。
實施例252，3-脫水-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲酰基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在DMF/THF(17ml/5ml)中的2′-O-乙?；?3-O-甲磺酰基-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-(N′-異丙基氨基甲?；?-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.35g)的溶液加入在礦物油中的NaH(90mg)的懸浮液(60％)，并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(20ml)，加入EtOAc(20ml)，并進(jìn)行分層。再用EtOAc取水層兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到0.53g產(chǎn)物。將所得的產(chǎn)物溶于MeOH(20ml)在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3)純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.031g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.50(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3439，2974，2937，1735，1628，1520，1459，1381，1336，1270，1175，1111，1075，1051，958，919，832，766，535。
MS m/z(ES)MH+＝658.221H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]5.16(13-H)，4.93(3-H)，4.56(1′-H)，3.90(1″-H)，3.23(5-H)，3.53(5′-H)，3.27(2′-H)，3.12(6-OCH3)，2.70(3′-H)，2.36(3′-N(CH3)2，)，1.52(4-H)，1.91(14a-H)，2.05(8-H)，1.70(4′a-H)，1.49(14b-H)，1.36(18-CH3)，1.30(16-CH3)，1.25(20-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.25(4′b-H)，1.15(1″-(CH3)2)，1.12(21-CH3)，1.06(17-CH3)，0.96(19-CH3)，0.88(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]173.2(1-C)，158.1(9a-NCONH)，146.4(2-C)，127.4(3-C)，106.7(1′-C)，86.1(5-C)，79.5(6-C)，74.2(11-C)，75.0(12-C)，70.7(2′-C)，68.3(5′-C)，65.9(3′-C)，50.7(6-OCH3)，42.8(1″-C)，39.0(3′N-(CH3)2)，40.4(4-C)，29.1(4′-C)，28.4(8-C)，23.4(18-CH3)，22.3(14-C)，22.1(1″-(CH3)2)，20.9(5′-CH3)，20.5(19-CH3)，16.8(21-CH3)，14.2(16-CH3)，12.5(20-CH3)，11.4(15-CH3)，8.8(17-CH3)。
實施例263-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在乙腈(20ml)中的3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.20g)的溶液加入2，4-二氯苯基異氰酸酯(0.0646)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘、蒸發(fā)溶劑，得到0.254g粗產(chǎn)物。用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.169g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.61(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，2975，2939，2879，2787，1729，1707，1670，1582，1517，1459，1382，1328，1298，1274，1165，1112，1076，1051，983，956，937，897，861，822，750，699。
MS m/z(ES)MH+＝778.61H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.13(6″-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.11(13-H)，4.39(1′-H)，3.81(5-H)，3.72(3-H)，3.52(5′-H)，3.35(6-OCH3)，3.18(2′-H)，2.61(2-H)，2.61(10-H)，2.50(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.04(8-H)，1.93(14a-H)，1.89(4-H)，1.68(4′a-H)，1.52(14b-H)，1.35(6-CH3)，1.33(4′b-H)，1.28(2-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5′-CH3)，1.18(12-CH3)，1.04(4-CH3)，1.02(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.3(1-C)，155.0(9a-NCONH)，134.9(1″-C)，128.4(3-C)，127.7(5″-C)，127.1(2″-C)，122.7(4″-C)，122.1(6″-C)，106.9(1′-C)，90.3(5-C)，79.7(3-C)，79.1(6-C)，76.1(13-C)，73.6(11-C)，73.6(12-C)，70.5(2′-C)，69.9(5′-C)，65.7(3′-C)，49.9(6-O-CH3)，44.7(2-C)，40.3(3′N-(CH3)2)，36.7(4-C)，35.5(7-C)，28.3(4′-H)，28.2(8-C)，22.4(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(18-CH3)，16.9(21-CH3)，15.4(16-CH3)，20.5(20-CH3)，11.4(15-CH3)，7.6(17-CH3)。
實施例272′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲酰基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(10ml)中的3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.12g)的溶液加入NaHCO3(0.058g)和乙酸酐(15μl)，然后在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物加入飽和NaHCO3溶液，進(jìn)行分層，再用CH2Cl2萃取水層兩次。用飽和NaHCO3溶液和水清洗合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.115g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.29(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶0.5)。
IR(KBr)[vcm-1]3449，2973，2939，1748，1730，1668，1582，1517，1459，1377，1298，1261，1239，1165，1098，1050，985，906，866，809，764，664，622，584，544，505，483，463，444，386。
MS m/z(ES)MH+＝820.19實施例282′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?6-O-Me-3-去紅霉糖基-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在吡啶(60ml)中的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.50g)的溶液加入甲基磺酸酐(1.16g)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將剩余物溶于CH2Cl2(50ml)。加入飽和NaHCO3水溶液(50ml)，進(jìn)行分層，再用CH2Cl2萃取水層兩次，用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥并蒸發(fā)得到1.57g粗產(chǎn)物，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.68(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]3434，3060，2974，2935，1736，1701，1686，1655，1637，1560，1528，1509，1486，1376，1330，1240，1208，1193，1059，785，773，753，681，609。
MS m/z(ES)MH+＝898.09實施例293-酮-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在CH2Cl2(20ml)中的2′-O-乙?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.73g)的溶液加入二甲亞砜(1.00ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亞胺(1.026)。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，然后保持恒溫，在30分鐘內(nèi)滴加在CH2Cl2(20ml)中的三氟乙酸吡啶鎓(1.03g)的溶液。將反應(yīng)混合物于15℃至室溫下再攪拌10小時。往反應(yīng)混合物中加入飽和NaCl水溶液(20ml)，并將pH值調(diào)節(jié)至pH 9.5。進(jìn)行分層，再用CH2Cl2萃取水層兩次。用鹽水、NaHCO3和水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥并蒸發(fā)得到0.63g粗產(chǎn)物，將其溶于MeOH(20ml)，并在室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用低壓色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶5∶0.5)純化剩余物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.253g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.6l(CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。
IR(KBr)[vcm-1]3448，2976，2938，2877，2786，1741，1719，1665，1580，1515，1459，1381，1298，1230，1197，1167，1147，1110，1076，1051，986，957，937，895，859，821，761，753，622。
MS m/z(ES)MH+＝776.61H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.10(6-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.08(13-H)，4.40(1′-H)，4.31(5-H)，3.81(2-H)，3.62(5′-H)，3.44(6-OCH3)，3.17(4-H)，3.16(2′-H)，2.75(10-H)，2.49(3′-H)，2.28(3′-N(CH3)2)，2.19(8-H)，1.94(14a-H)，1.68(4′a-H)，1.56(14b-H)，1.32(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.27(7a-H)，1.24(10-CH3)，1.23(4′b-H)，1.23(5′-CH3)，1.19(12-CH3)，1.06(4-CH3)，1.03(7b-H)，1.02(8-CH3)，0.91(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]207.1(3-C)，171.1(1-C)，155.6(9a-NCONH)，135.1(1″-C)，128.8(3″-C)，128.2(5″-C)，127.8(2″-C)，123.1(4″-C)，122.5(6″-C)，103.1(1′-C)，79.9(6-C)，79.5(13-C)，76.2(5-C)，73.9(12-C)，73.4(11-C)，70.8(2′-C)，69.7(5′-C)，65.9(3′-C)，51.1(2-C)，50.9(4-C)，50.6(6-O-CH3)，40.8(3′N-(CH3)2)，39.0(7-C)，29.3(4′-H)，28.6(8-C)，22.7(14-C)，21.6(5′-CH3)，21.3(19-CH3)，17.2(21-CH3)，13.6(16-CH3)，12.8(20-CH3)，11.6(15-CH3)，7.6(17-CH3)。
實施例302，3-脫水-3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向在DMF/THF(45ml/13ml)中的2′-O-乙?；?3-O-甲磺?；?3-去紅霉糖基-6-O-Me-9-脫氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2，4-二氯苯基)氨基甲?；鵠-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(1.00g)的溶液加入在礦物油中的NaH(400mg)的懸浮液(60％)，并在0℃下攪拌反應(yīng)混合物。將混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(50ml)，加入EtOAc(50ml)，并進(jìn)行分層。再用EtOAc萃取水層兩次。用NaHCO3和鹽水清洗合并的有機(jī)萃取物，用K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到0.32g產(chǎn)物。將所得的產(chǎn)物溶于MeOH(20ml)，于室溫下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，并用色譜法在硅膠柱上用系統(tǒng)(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶3∶0.3)純化粗產(chǎn)物。合并并蒸發(fā)色譜均一的餾分得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.024g)，具有以下物理-化學(xué)常數(shù)TLC Rf＝0.43(乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝10∶10∶2)。
IR(KBr)[vcm-1]3452，2981，2941，1748，1731，1662，1582，1516，1459，137，1298，1261，1243，1165，1098，1052，985，906，867，810，764，666，625，587。
MS m/z(ES)MH+＝760.701H NMR(300MHz，CDCl3)[δ/ppm]8.12(6″-H)，7.34(3″-H)，7.18(5″-H)，5.16(13-H)，4.92(3-H)，4.39(1′-H)，3.20(5-H)，3.52(5′-H)，3.30(6-OCH3)，3.18(2′-H)，2.61(10-H)，2.50(3′-H)，2.27(3′-N(CH3)2)，2.04(8-H)，1.93(14a-H)，1.68(4′a-H)，1.55(4-H)，1.52(14b-H)，1.35(6-CH3)，1.29(2-CH3)，1.26(4′b-H)，1.25(10-CH3)，1.25(5′-CH3)，1.13(12-CH3)，1.04(4-CH3)，0.97(8-CH3)，0.89(15-CH3)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)[δ/ppm]176.3(1-C)，156.0(9a-NCONH)，146.8(2-C)，127.7(3-C)，134.8(1″-C)，128.3(3″-C)，127.5(5″-C)，127.0(2″-C)，122.8(4″-C)，122.1(6″-C)，106.9(1′-C)，86.3(5-C)，79.1(6-C)，76.1(13-C)，73.4(11-C)，73.5(12-C)，70.7(2′-C)，69.9(5′-C)，65.7(3′-C)，50.0(6-O-CH3)，40.3(3′N-(CH3)2)，40.7(4-C)，35.4(7-C)，28.3(4′-H)，28.2(8-C)，22.4(14-C)，21.3(5′-CH3)，20.6(8-CH3)，16.9(21-CH3)，14.2(2-CH3)，12.8(20-CH3)，11v4(15-CH3)，7.6(4-CH3)。
權(quán)利要求
1.新的通式(I)的9a-N-氨基甲酰基-和9a-N-硫代氨基甲?；?9-脫氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的3-去紅霉糖基衍生物， 它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物，其中R1單獨(dú)代表氫，或者與R2一起代表雙鍵，R2單獨(dú)代表氫、羥基或式(II)的基團(tuán)， 其中Y單獨(dú)代表單環(huán)芳環(huán)，未被取代或被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OH、OMe、NO2、NH2，或者R2與R3一起代表酮，或者與R1一起代表雙鍵，R3單獨(dú)代表氫，或者與R2一起代表酮，或者與R4一起代表醚，R4單獨(dú)代表羥基、OCH3基團(tuán)，或者與R3一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基、-(CH2)mAr，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，而m為0-3，R6單獨(dú)代表氫或羥基保護(hù)基，X代表氧或硫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R3代表氫，R2代表羥基，R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，并且R6代表氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表乙基，而X代表氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表叔丁基，而X代表氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表異丙基，而X代表氧。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表OCH3基團(tuán)，R5代表異丙基，而X代表氧。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表烯丙基，而X代表硫。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表芐基，而X代表氧。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表芐基，而X代表硫。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表2-三氟甲基苯基，而X代表氧。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表3-三氟甲基苯基，而X代表氧。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表3-三氟甲基苯基，而X代表硫。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表OCH3基團(tuán)，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于R4代表羥基，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R3代表氫，R2代表式(II)的基團(tuán)，其中Y單獨(dú)代表單環(huán)芳環(huán)，未被取代或被獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OH、OMe、NO2、NH2，R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫和R6代表氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其特征在于Y代表4-NO2取代的苯基，R4代表羥基，R5代表異丙基，而X代表氧。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其特征在于Y代表4-NO2取代的苯基，R4代表羥基，R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1、R2和R6代表氫，R3與R4一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其特征在于R5代表異丙基，而X代表氧。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R6代表氫，R2代表羥基，R3與R4一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，而X代表氧或硫。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其特征在于R5代表異丙基，而X代表氧。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R6代表氫，R2與R3一起代表酮，R4代表OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，而X代表氧或硫。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其特征在于R5代表異丙基，而X代表氧。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1與R2一起代表雙鍵，R3和R6代表氫，R4代表OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，而X代表氧或硫。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其特征在于R5代表異丙基，而X代表氧。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其特征在于R5代表2，4-二氯苯基，而X代表氧。
30.式(I)的化合物和它們與無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的加成鹽以及它們的水合物的制備方法 其中R1單獨(dú)代表氫或與R2一起代表雙鍵，R2單獨(dú)代表氫、羥基或式(II)的基團(tuán)， 其中Y單獨(dú)代表單環(huán)芳環(huán)，未被取代或被獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OH、OMe、NO2、NH2，或者R2與R3一起代表酮，或者與R1一起代表雙鍵，R3單獨(dú)代表氫，或者與R2一起代表酮，或者與R4一起代表醚，R4單獨(dú)代表羥基、OCH3基團(tuán)，或者與R3一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基、-(CH2)mAr，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，而m為0-3，R6單獨(dú)代表氫或羥基保護(hù)基，X代表氧或硫，其特征在于a)使其中的R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)的式1的起始化合物(方案1.)與其中的R5和X具有以上含義的式R5-N＝C＝X的異氰酸酯或異硫氰酸酯在反應(yīng)惰性溶劑，優(yōu)選甲苯或乙腈中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下反應(yīng)30分鐘至50小時，得到通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氫，R2代表羥基，R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表氫，然后使通式(I)的化合物b)在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，在0-30℃的溫度下，優(yōu)選使用乙酰基酰化，優(yōu)選使用具有至多4個碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，優(yōu)選使用乙酸酐，進(jìn)行2′-位羥基的選擇性酰化，得到通式(I)的2′-O-?；苌?，其中R6代表乙?；〈鵕1、R2、R3、R4、R5和X具有在a)中定義的含義，然后任選使通式(I)的2′-O-?；苌颿1)在無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，優(yōu)選二氯甲烷中，在0-30℃的溫度下，與混合的式Z-COO-R′的羧酸酐反應(yīng)3-100小時，其中Z單獨(dú)代表氫或以上定義的基團(tuán)Y，R′代表通常用于制備混合酸酐如新戊?；?、對甲苯磺?；?、異丁氧基羰基-、乙氧基羰基-或異丙氧基羰基-的基團(tuán)，得到通式(I)的化合物，其中R1和R3代表氫，R2代表式(II)的基團(tuán)，其中Y單獨(dú)代表單環(huán)芳環(huán)，未被取代或被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、OH、OMe、NO2、NH2，R4單獨(dú)代表羥基或OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將形成的化合物脫保護(hù)，得到式(I)的化合物，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上定義，或者使它們?nèi)芜x進(jìn)行c2)當(dāng)R4代表OCH3基團(tuán)，而剩余取代基具有b)中定義的含義時，根據(jù)改良的Moffat-Pfitzner法，用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基-碳化二亞胺，在二甲亞砜存在下和三氟乙酸吡啶鎓作為催化劑，在惰性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中，在10℃至室溫的溫度下將糖苷配基環(huán)的C-3位羥基氧化，得到通式(I)的化合物，其中R1代表氫，R2與R3一起代表酮，R4代表OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙酰基，然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到式(I)的化合物，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上的含義，或者使它們?nèi)芜x進(jìn)行c3)當(dāng)R4代表羥基，而剩余取代基具有b)中定義的含義時，所述的用于得到來自步驟c2)的通式(I)的化合物的氧化，得到具有由通式(I)給出的3，6-半縮酮結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1代表氫，R2代表羥基，R3與R4一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙?；?，然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到式(I)的化合物，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上的含義，或者使它們?nèi)芜x進(jìn)行c4)當(dāng)R4代表OCH3基團(tuán)，而剩余取代基具有b)中定義的含義時，在惰性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選在吡啶中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，與充足的用于脫氫的試劑，優(yōu)選甲磺酸酐反應(yīng)10-50小時以轉(zhuǎn)化在良好的離去基團(tuán)中的3位上的羥基，然后使形成的中間產(chǎn)物與充足的試劑、優(yōu)選氫化鈉，在惰性有機(jī)溶劑中、優(yōu)選地在四氫呋喃中，在10℃至室溫的溫度下發(fā)生消除反應(yīng)，得到通式(I)的2，3-脫水衍生物，其中R1與R2一起代表雙鍵，R3代表氫，R4代表OCH3基團(tuán)，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙?；?，然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到通式(I)的化合物，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上的含義，c5)當(dāng)R4代表羥基，而剩余取代基具有在b)中定義的含義時，與充足的在步驟c4)中所述的試劑進(jìn)行消除反應(yīng)，得到通式(I)的3，6-環(huán)醚，其中R1和R2代表氫，R3與R4一起代表醚，R5單獨(dú)代表C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、-(CH2)m-Ar，其中Ar單獨(dú)代表苯基或者被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷基的基團(tuán)取代的苯基，m為0-3，X代表氧或硫，而R6代表乙?；?，然后優(yōu)選在甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，用低級醇將所形成的化合物脫保護(hù)得到通式(I)的化合物，其中R6代表氫，而所有其它取代基具有以上的含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的9a－N－氨基甲?；?a－N－硫代氨基甲?；?－脫氧－9－二氫－9a－氮雜－9a－高紅霉素的3－去紅霉糖基衍生物，它們與無機(jī)或有機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽和它們的水合物，其中R
文檔編號A61P31/00GK1788013SQ200480013043
公開日2006年6月14日 申請日期2004年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月14日
發(fā)明者Z·馬魯西克伊斯圖克, N·庫云季奇, S·穆塔克 申請人:普利瓦研究院有限公司