專利名稱：苯并呋喃酮衍生物用于治療和預(yù)防糖尿病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物作為在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的有效試劑的用途。所述化合物選自苯并呋喃衍生物的組，其可用于制備藥物或膳食組合物，施予有需要的哺乳動物，用于預(yù)防或治療糖尿病。
“糖尿病”(diabetes mellitus)用于定義一種復(fù)雜疾病，其是由多種致病因素導(dǎo)致的代謝疾病，特征在于伴隨胰島素抵抗和/或缺乏胰島素分泌的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝受損。這會導(dǎo)致空腹和餐后血糖都升高，如果未被治療，會引起并發(fā)癥。已知有四種不同形式的糖尿病，(1)1型糖尿??；(2)2型糖尿病；(3)所謂的妊娠糖尿病，其在懷孕期間首次發(fā)病或首次被意識到；以及(4)主要基于遺傳缺陷的其它形式的糖尿病。
糖尿病的兩種主要形式是1型和2型糖尿病，其中，2型糖尿病是最主要的形式。1型和2型糖尿病與高血糖、高膽固醇血和高血脂相關(guān)。1型和2型糖尿病中，對胰島素的不敏感和完全的胰島素缺陷會導(dǎo)致肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用率降低，血糖水平增加。由于微血管和大血管疾病(包括腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、高血壓、中風和心臟病)的風險增加，未受控制的高血糖與增加的死亡率和過早死亡率相關(guān)。近來的證據(jù)表明，嚴格血糖控制是預(yù)防1型糖尿病和2型糖尿病的上述并發(fā)癥的主要因素。因此，通過藥物或養(yǎng)生法進行最優(yōu)血糖控制，是治療糖尿病的重要手段。
1型糖尿病是通常在兒童時期或青春期就發(fā)病的糖尿病形式，其特征在于，產(chǎn)生胰島素的β-細胞自身免疫被破壞，導(dǎo)致完全缺乏胰島素分泌。2型糖尿病是主要發(fā)生于成人中的糖尿病形式，病患對胰島素的生產(chǎn)足夠其使用，但其外周組織中受胰島素調(diào)節(jié)的對葡萄糖的利用和代謝過程存在缺陷。與2型糖尿病有關(guān)的若干組織的變化甚至在臨床癥狀被檢測到之前就已存在。
對2型糖尿病的治療最初涉及膳食及生活方式的改變，當上述措施無法保持足夠的血糖控制時，就會用口服的降血糖制劑和/或外源胰島素對病人進行治療。目前用于治療2型糖尿病的口服藥物制劑包括加強胰島素分泌的藥物(磺脲試劑)、改善胰島素在肝臟中作用的藥物(縮二胍試劑)、增加胰島素敏感性的試劑(噻唑烷二酮類)以及作用于抑制胃腸道中葡萄糖吸收的試劑(α-葡糖苷酶抑制劑)。然而，由于胰腺細胞功能的逐漸喪失導(dǎo)致高血糖逐漸惡化，目前可利用的藥物通常不能長期保持足夠的血糖控制。能夠保持目標血糖水平的病人比例在一定時間之后會顯著降低，因此必須施用額外/另外的藥物試劑。此外，所述藥物可能具有不想要的副作用，而且其與高失效率和高復(fù)發(fā)率相關(guān)。
已知過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)在脂肪代謝過程中起著脂肪傳感器和調(diào)節(jié)器的重要作用。PPAR會被高濃度的長鏈脂肪酸激活到不同的程度。合成的PPAR配體，包括貝特類(fibrate)和噻唑烷二酮類，已被證明可有效治療血脂異常和糖尿病，尤其是2型糖尿病。通常，這些化合物與PPARγ/反應(yīng)，PPARγ是PPAR家族的一種異構(gòu)型(isoform)，這些化合物中的某些還可與PPARα和/或PPARδ異構(gòu)型產(chǎn)生相互作用。
因此，雖然被選用于治療1型及2型糖尿病的方法基本都基于施予胰島素和口服降血糖藥物，但人們?nèi)孕枰弊饔脴O小的用于治療和預(yù)防糖尿病的化合物。很多病人都對能將與高劑量藥物相關(guān)的副作用降至最小，并能產(chǎn)生額外臨床效益的替代性療法感興趣。2型糖尿病是逐漸發(fā)展的慢性疾病，其通常不為病人所知，直到產(chǎn)生胰島素的胰腺細胞和心血管系統(tǒng)出現(xiàn)了明顯的損傷。因此，人們對于發(fā)展可用于預(yù)防糖尿病發(fā)展的膳食補充劑的興趣也在增加，所述預(yù)防針對風險人群，尤其是處于糖尿病發(fā)展的高風險狀態(tài)的老年人。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，一組已知的化合物顯示出很好的降血糖效果，因此是在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的有效試劑。這些無毒的化合物作為PPARγ的配體發(fā)揮作用。這些配體的療效包括但不限于，降低血糖水平，防止肥胖，減少胰島素抵抗，延遲或預(yù)防2型糖尿病和血脂異常的發(fā)生，脂肪細胞分化，甘油三酯水平降低，以及葡萄糖耐受的正常化。
本發(fā)明的目的是用如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物作為抗糖尿病試劑， 其中，虛線是可選的鍵；R2是羥基的情況下，R1是丁基或丁?；?，R2是氫的時候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亞丁基，可選地，該1-亞丁基可被羥基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亞戊基(3-(α，β-dimethylacrylyloxy)-pentylidenyl)取代；X是選自由X1、X2、X3、X4和X5所構(gòu)成的組的殘基； 其中如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線不代表鍵的話，X是X2、X3或X5，如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線代表鍵的話，X是X1、X4或X5；R3是羥基或丁?；徊⑶?，n是1或2。
因此，在上述結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物中，如果是四氫呋喃的情況，即如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線不代表鍵的話，X是X2、X3或X5，而如果是二氫呋喃的情況，即如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線代表鍵的話，X是X1、X4或X5。
在本文中所說的如上述結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物還可以其藥學上可接受的鹽的形式存在。
在本文中，術(shù)語“抗糖尿病試劑”指能在有需要的哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的試劑，尤其是2型糖尿病。這些試劑也可用于治療或預(yù)防相關(guān)的病征。
術(shù)語“糖尿病”還包括但不限于，相關(guān)的病征，例如血糖水平增加、肥胖、胰島素抵抗增加、高血脂、血脂異常、膽固醇增加(高膽固醇血，高甘油三酯血)、高胰島素血以及葡萄糖耐受不良。葡萄糖耐受不良和空腹葡萄糖水平不良是被稱為前糖尿病的兩種病征。該階段與所謂的胰島素抵抗綜合征也就是綜合征X相關(guān)。鑒于綜合征X直接涉及2型糖尿病的發(fā)病機理，因此，用于本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防綜合征X。
PPARγ的激動劑(agonist)涉及與PPARγ直接反應(yīng)的小分子，特別是與其配體結(jié)合域反應(yīng)的小分子，因此能激活PPARγ。
用于本發(fā)明的化合物選自苯并呋喃酮(phthalide)衍生物的組，其是指根據(jù)IUPAC規(guī)則C-473的2-羥基甲基苯甲酸的取代內(nèi)酯。該族化合物基于1(3H)-異苯并呋喃酮C8H6O2。
優(yōu)選用作為抗糖尿病試劑的化合物選自由(E)-東川芎內(nèi)酯E(senkyunolide E)、東川芎內(nèi)酯C、東川芎內(nèi)酯B、3-丁基-4，5，6，7-四氫-3，6，7-三羥基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮、chuangxinol、蒿本內(nèi)酯二醇(ligustilidiol)、東川芎內(nèi)酯F、3-羥基-東川芎內(nèi)酯A、當歸酰東川芎內(nèi)酯F、東川芎內(nèi)酯M、3-羥基-8-氧-東川芎內(nèi)酯A、蒿本內(nèi)酯(ligustilide)、6，7-二氫-(6S，7R)-二羥基蒿本內(nèi)酯、3a，4-二氫-3-(3-甲基亞丁基)-1(3H)-異苯并呋喃酮、瑟丹酸內(nèi)酯(sedanolide)和蛇床酞內(nèi)酯(cnidilide)所構(gòu)成的組。最優(yōu)選使用的化合物選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組。優(yōu)選的實施方式列于表1中。
表1 用作為抗糖尿病試劑的優(yōu)選化合物



因此，本發(fā)明的目的是用選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組的化合物作為抗糖尿病試劑。
根據(jù)上文定義的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物被用于制備預(yù)防或治療糖尿病的藥物或膳食組合物。優(yōu)選的化合物列于表1中。最優(yōu)選使用的化合物選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組。
本發(fā)明的另一個方面是提供用于治療或預(yù)防糖尿病的藥物或膳食組合物，其中包含有效量的如上文定義的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。優(yōu)選的化合物列于表1中。最優(yōu)選的化合物選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組。
藥物組合物可以進一步地包含藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其包括但不限于潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填料、分解質(zhì)和香料。
膳食組合物可以進一步地包含在制備此類組合物時通常使用的或可接受的任何已知物質(zhì)。
藥物或膳食組合物的存在形式可以選自由強化食品或飼料、飲料、藥片、顆粒、膠囊、糊狀物和泡騰劑所構(gòu)成的組。糊狀物可被裝入硬或軟的明膠膠囊。
在一個方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的方法，所述方法包括(a)制備包含如上文定義的結(jié)構(gòu)式(I)所述的化合物的組合物，以及(b)將有效劑量的所述組合物施予對其有需要的哺乳動物。
本文中使用的本發(fā)明化合物的“有效劑量”是足以在哺乳動物中有效激活PPARγ進而降低血糖水平的量。合適的劑量在大約0.01至大約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。
如上文定義的結(jié)構(gòu)式(I)所示的能作為抗糖尿病試劑的化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法[例如，見Beck J.J.and Stermitz F.R.，J.Natural Products，Vol.58，No.7，pp.1047-1055，1995]從植物中分離出來，所述植物例如Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelica sinensis、Angelicadahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticum officinale、Ligusticumsinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、Rhizoma Chuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum roxburghianum、Meumathamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironium、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum、Silaum silaus。本文中使用的化合物還可以是合成來源的。應(yīng)當理解，本文中使用的所有化合物都是純的形式的。
實施例1 蒿本內(nèi)酯對脂肪細胞葡萄糖吸收的影響除非另有指明，本文中使用的蒿本內(nèi)酯均購自GAIA ChemicalCorporation，23 George Washington Plaza，Gaylorsville，CT 06755，USA，其純度為大約95％(由柱層析純化)。
在補充有10％FBS培養(yǎng)基的DMEM中對C3H10T1/2細胞(ATCCCCL-226)進行5天的培養(yǎng)，至匯合(confluence)，用胰島素、地塞米松和3-異丁基-1-甲基黃嘌呤的混合物對其進行誘導(dǎo)，分化為脂肪細胞。誘導(dǎo)開始九天之后，用表2中所示的不同濃度的蒿本內(nèi)酯對細胞進行48小時的處理。用放射性2-脫氧葡萄糖(HBS中的10μM 2-DG+0.5μCi/ml的3[H]-2-DG)來測定葡萄糖吸收，在缺乏胰島素的情況下來測量。48小時的蒿本內(nèi)酯處理使得基礎(chǔ)葡萄糖吸收以劑量依賴性的方式增加(表2)。葡萄糖吸收的這種增加是特異性的，因為在存在根皮素時不能觀察到這種增加，根皮素是已知的特異性葡萄糖吸收抑制劑。已知的PPARγ激動劑環(huán)格列酮(ciglitazone)以表2所示的濃度被用作為陽性對照。
實施例2 3-丁基苯并呋喃酮對脂肪細胞葡萄糖吸收的影響除非另有指明，本文中使用的3-丁基苯并呋喃酮購自AdvancedSynthesis Technologies，P.O.Box 437920，San Ysidro，CA 92173，USA。
除了用不同濃度的3-丁基苯并呋喃酮來代替蒿本內(nèi)酯之外，對C3H10T1/2細胞的培養(yǎng)、誘導(dǎo)和處理都與實施例1中所述完全相同。如表2所示，基礎(chǔ)葡萄糖吸收的增加可被探測到。
實施例3 3-亞丁基苯并呋喃酮對脂肪細胞葡萄糖吸收的影響除非另有指明，本文中使用的3-亞丁基苯并呋喃酮購自AldrichChemical Company，Inc.，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI 53233，USA，其純度＞96％。
除了用不同濃度的3-亞丁基苯并呋喃酮來代替蒿本內(nèi)酯之外，對C3H10T1/2細胞的培養(yǎng)、誘導(dǎo)和處理都與實施例1中所述完全相同。如表2所示，基礎(chǔ)葡萄糖吸收的增加可被探測到。
表2 不同化合物處理48小時對葡萄糖吸收的誘導(dǎo)(對照的％±SEM)
對照用DMSO對C3H10T1/2細胞進行48小時的處理，濃度與化合物處理的細胞相同，對照被設(shè)為100％。
實施例4 蒿本內(nèi)酯對脂肪細胞分化的影響按照實施例1中所述，將C3H10T1/2細胞培養(yǎng)至匯合，然后用胰島素單獨處理(陰性對照)或用不同濃度的蒿本內(nèi)酯和胰島素的混合物處理10天(見表3)，每48小時重新加入新鮮的培養(yǎng)基和化合物。10天的處理之后，用油紅O按照下述步驟對細胞進行染色在2×PBS中洗細胞，在室溫用10％甲醛固定1小時。移除甲醛后，對每個孔加入200μl油紅O染色溶液(0.5％w/v的油紅O貯液與水的3∶2混合物)。細胞在室溫下放置20分鐘，在2×PBS中洗兩次，在300μl異丙醇/孔中培育10分鐘用于抽提油紅O。通過測量540nm處的吸收率(平均OD)來對油紅O進行定量。較之用胰島素單獨處理而言，用胰島素和蒿本內(nèi)酯對C3H10T1/2細胞進行共同處理，會導(dǎo)致更多的細胞分化為脂肪細胞，這是由油紅O染色的量更高顯示出來的(表3)。
表3 通過用蒿本內(nèi)酯處理10天對脂肪細胞分化進行的誘導(dǎo)
實施例5 3-丁基苯并呋喃酮對脂肪細胞分化的影響除了用3-丁基苯并呋喃酮來代替蒿本內(nèi)酯之外，按照實施例4中所述來培養(yǎng)和處理C3H10T1/2細胞。按照實施例4中所述，用油紅O試驗來測量脂肪細胞的分化。較之用胰島素單獨處理而言，用胰島素和3-丁基苯并呋喃酮對C3H10T1/2細胞進行共同處理，會導(dǎo)致更多的細胞分化為脂肪細胞(表4)。
表4 通過用3-丁基苯并呋喃酮或3-亞丁基苯并呋喃酮處理10天對脂肪細胞分化進行的誘導(dǎo)
實施例6 3-亞丁基苯并呋喃酮對脂肪細胞分化的影響除了用3-亞丁基苯并呋喃酮來代替蒿本內(nèi)酯之外，按照實施例4中所述來培養(yǎng)和處理C3H10T1/2細胞。按照實施例4中所述，用油紅O試驗來測量脂肪細胞的分化。較之用胰島素單獨處理而言，用胰島素和3-亞丁基苯并呋喃酮對C3H10T1/2細胞進行共同處理，會導(dǎo)致更多的細胞分化為脂肪細胞(表4)。
實施例7 瑟丹酸內(nèi)酯對脂肪細胞分化的影響除非另有指明，本文中使用的3-丁基苯并呋喃酮購自Sigma，P.O.Box14508，St.Louis，MO 63178，USA，其純度為大約＞98％。
除了用瑟丹酸內(nèi)酯代替蒿本內(nèi)酯之外，按照實施例4中所述來培養(yǎng)和處理C3H10T1/2細胞。按照實施例4中所述，用油紅O試驗來測量脂肪細胞的分化。較之用胰島素單獨處理而言，用胰島素和瑟丹酸內(nèi)酯對C3Hl 0T1／2細胞進行共同處理，會導(dǎo)致更多的細胞分化為脂肪細胞(表5) 。
表5 通過用瑟丹酸內(nèi)酯處理10天對脂肪細胞分化進行的誘導(dǎo)
實施例7 蒿本內(nèi)酯對葡萄糖耐受的影響對C57BLKS/J db/db小鼠(n＝10/組)進行7天的研究，來測定蒿本內(nèi)酯對葡萄糖耐受的效果，這種小鼠是具有嚴重高血糖的晚期2型糖尿病模型，其被廣泛用于測定PPARγ配體的療效。
雄性db/db小鼠從Jackson實驗室(Bar Harbor，ME，美國)獲得。本實驗中使用12周齡的成年小鼠。小鼠被單獨置于帶墊塑料籠中，可以隨便獲取標準嚙齒類食物和自來水。動物房控溫(24℃)、控濕(55％)、控光(12h亮-暗循環(huán))。動物被隨機分為兩組，其中一組口服蒿本內(nèi)酯，持續(xù)7天，劑量為200mg/kg體重/天。7天的處理之后，對被喂飼的動物(fed animal)，即進食不受限制的動物，進行血糖濃度的測量。5天的處理之后，進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。OGTT中，小鼠需空腹過夜，然后口服1g葡萄糖/kg體重的溶液。在葡萄糖負荷前或15、30、45、60、90、120、150、180分鐘之后，取血樣用于血糖水平測定，然后測定曲線下的面積(AUC)。通過葡萄糖分析儀(Glucotrend Premium，Roche Diagnostics，Rotkreuz，Switzerland)來測量血糖。表6中給出了OGTT測量的血糖水平和AUC。7天的蒿本內(nèi)酯處理后，被喂飼的動物(見上文定義)的葡萄糖水平顯著降低。5天的蒿本內(nèi)酯處理后，空腹動物，即空腹過夜的動物(見上文定義)，較之未被處理的對照動物，其葡萄糖水平顯著降低。OGTT試驗期間，蒿本內(nèi)酯處理過的動物的血糖水平在所有時間點都比對照組要低。因此，蒿本內(nèi)酯顯著地降低了第五天的OGTT的葡萄糖AUC(1g葡萄糖/kg體重)。
表6 經(jīng)蒿本內(nèi)酯處理過的db/db小鼠的血糖水平
權(quán)利要求
1.如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物作為抗糖尿病試劑的用途， 其中，虛線是可選的鍵；R2是羥基的情況下，R1是丁基或丁?；?，R2是氫的時候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亞丁基，可選地，該1-亞丁基可被羥基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亞戊基取代；X是選自由X1、X2、X3、X4和X5所構(gòu)成的組的殘基； 其中如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線不代表鍵的話，X是X2、X3或X5，如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線代表鍵的話，X是X1、X4或X5；R3是羥基或丁酰基；并且，n是1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中，所述化合物選自由(E)-東川芎內(nèi)酯E、東川芎內(nèi)酯C、東川芎內(nèi)酯B、3-丁基-4，5，6，7-四氫-3，6，7-三羥基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮、chuangxinol、蒿本內(nèi)酯二醇、東川芎內(nèi)酯F、3-羥基-東川芎內(nèi)酯A、當歸酰東川芎內(nèi)酯F、東川芎內(nèi)酯M、3-羥基-8-氧-東川芎內(nèi)酯A、蒿本內(nèi)酯、6，7-二氫-(6S，7R)-二羥基蒿本內(nèi)酯、3a，4-二氫-3-(3-甲基亞丁基)-1(3H)-異苯并呋喃酮、瑟丹酸內(nèi)酯和蛇床酞內(nèi)酯所構(gòu)成的組。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組。
4.如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物或膳食組合物中的用途， 其中，虛線是可選的鍵；R2是羥基的情況下，R1是丁基或丁?；?，R2是氫的時候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亞丁基，可選地，該1-亞丁基可被羥基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亞戊基取代；X是選自由X1、X2、X3、X4和X5所構(gòu)成的組的殘基； 其中如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線不代表鍵的話，X是X2、X3或X5，如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線代表鍵的話，X是X1、X4或X5；R3是羥基或丁?；徊⑶?，n是1或2。
5.一種用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物或膳食組合物，其中包含有效量的如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物 其中，虛線是可選的鍵；R2是羥基的情況下，R1是丁基或丁?；琑2是氫的時候，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亞丁基，可選地，該1-亞丁基可被羥基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亞戊基取代；X是選自由X1、X2、X3、X4和X5所構(gòu)成的組的殘基； 其中如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線不代表鍵的話，X是X2、X3或X5，如果上述結(jié)構(gòu)式(I)中的虛線代表鍵的話，X是X1、X4或X5；R3是羥基或丁?；?；并且，n是1或2。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中包含選自由(E)-東川芎內(nèi)酯E、東川芎內(nèi)酯C、東川芎內(nèi)酯B、3-丁基-4，5，6，7-四氫-3，6，7-三羥基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基-1(3H)-異苯并呋喃酮、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮、chuangxinol、蒿本內(nèi)酯二醇、東川芎內(nèi)酯F、3-羥基-東川芎內(nèi)酯A、當歸酰東川芎內(nèi)酯F、東川芎內(nèi)酯M、3-羥基-8-氧-東川芎內(nèi)酯A、蒿本內(nèi)酯、6，7-二氫-(6S，7R)-二羥基蒿本內(nèi)酯、3a，4-二氫-3-(3-甲基亞丁基)-1(3H)-異苯并呋喃酮、瑟丹酸內(nèi)酯和蛇床酞內(nèi)酯所構(gòu)成的組的化合物。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中包含選自由蒿本內(nèi)酯、3-丁基苯并呋喃酮、3-亞丁基苯并呋喃酮和瑟丹酸內(nèi)酯所構(gòu)成的組的化合物。
8.如權(quán)利要求5至7中任意一項所述的組合物，還包含藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
9.如權(quán)利要求5至8中任意一項所述的組合物，以強化食品或飼料、飲料、藥片、顆粒、膠囊、糊狀物或泡騰劑的形式存在。
10.一種在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的方法，所述方法包括(a)制備如權(quán)利要求5至9中任意一項所述的組合物，以及(b)將有效劑量的所述組合物施予對其有需要的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物用作在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的有效試劑的用途。所述化合物選自苯并呋喃衍生物的組，其顯示出很好的降血糖效果，因此是在哺乳動物中預(yù)防或治療糖尿病的有效試劑。
文檔編號A61P3/00GK1787815SQ200480013108
公開日2006年6月14日 申請日期2004年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月14日
發(fā)明者王英, 安托恩·德·賽茨厄, 高德·斯查勒, 丹尼爾·德歐拉茲, 丹尼爾·若德斯托弗, 斯文·沃爾夫拉姆, 彼得·韋伯, 桑德拉·泰克賽拉 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司