專利名稱：趨化因子受體活性的氨基環(huán)丁基酰胺調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
趨化因子是具有有效趨化活性的小的(70-120個(gè)氨基酸)促炎細(xì)胞因子家族。趨化因子是由各種細(xì)胞釋放的趨化細(xì)胞因子，以吸引不同細(xì)胞(例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)到達(dá)炎癥部位(有關(guān)綜述參見(jiàn)Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。這些分子起初按4個(gè)保留半胱氨酸而定義，并且根據(jù)第一對(duì)半胱氨酸的排列而分成兩個(gè)亞家族。在包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10在內(nèi)的CXC-趨化因子家族中，這兩個(gè)半胱氨酸被一個(gè)氨基酸隔開(kāi)，而在包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白(eotaxin)在內(nèi)的CC-趨化因子家族中，這兩個(gè)殘基相鄰。
α-趨化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性白細(xì)胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)，主要對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化性，而β-趨化因子，例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白對(duì)以下細(xì)胞有趨化性巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。
趨化因子由各種各樣的細(xì)胞類(lèi)型分泌，并且與白細(xì)胞和其它細(xì)胞上存在的特異性G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合(有關(guān)綜述參見(jiàn)Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。這些趨化因子受體構(gòu)成GPCR亞家族，目前，該亞家族由15個(gè)特征性成員和大量的孤兒(orphan)組成。不同于用于混雜的趨化蛋白的受體(例如C5a、fMLP、PAF和LTB4)，趨化因子受體更能選擇性地表達(dá)于白細(xì)胞亞型上。因此，特異性趨化因子的產(chǎn)生提供了募集特定白細(xì)胞亞型的機(jī)制。
當(dāng)與其關(guān)連配體結(jié)合后，趨化因子受體通過(guò)相關(guān)的三聚體G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，使得胞內(nèi)鈣濃度快速增加。人類(lèi)至少有7種趨化因子受體按照以下特征性模式與β-趨化因子結(jié)合或響應(yīng)β-趨化因子CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2A”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4]；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)[嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白、嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4″)[MIP-1α、RANTES、MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β](Sanson，等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy血型抗原[RANTES、MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趨化因子包括嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白、MIP(“巨噬細(xì)胞炎性蛋白”)、MCP(“單核細(xì)胞趨化蛋白”)和RANTES(“活化后可調(diào)節(jié)的、正常T細(xì)胞表達(dá)并分泌的(因子)”)等趨化因子。
已經(jīng)認(rèn)為CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4等趨化因子受體是包括以下炎癥和免疫調(diào)節(jié)障礙和疾病的重要介導(dǎo)物哮喘、鼻炎和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫病理例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。在CCR-5基因上32-堿基對(duì)缺失為純合的人中，看來(lái)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的敏感性較差(Gomez等，Arthritis&Rheumatism，42，989-992(1999))。有關(guān)嗜酸性粒細(xì)胞在變應(yīng)性炎癥中作用的綜述可參見(jiàn)Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)。有關(guān)趨化因子在變應(yīng)性炎癥中的作用的一般性綜述可參見(jiàn)Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)。
趨化因子亞型對(duì)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)說(shuō)是有效的化學(xué)引誘物。這其中最具特征的是MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)，其主要受體是CCR2。在包括嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)在內(nèi)的不同物種中，MCP-1是由各種各樣的細(xì)胞類(lèi)型在響應(yīng)炎性刺激而產(chǎn)生的，并且刺激單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞型的趨化性。特別是，MCP-1的產(chǎn)生與炎癥部位的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。在小鼠中通過(guò)同源重組而缺失MCP-1或CCR2，導(dǎo)致在響應(yīng)巰基乙酸鹽注射和單核細(xì)胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染時(shí)的單核細(xì)胞募集的明顯減弱(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。此外，這些動(dòng)物顯示出單核細(xì)胞向由注射血吸蟲(chóng)抗原或分枝桿菌抗原而誘發(fā)的肉芽腫病變的浸潤(rùn)降低(Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數(shù)據(jù)表明，MCP-1誘導(dǎo)的CCR2活化在單核細(xì)胞向炎癥部位募集中起主要作用，該活性的拮抗作用將對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生足夠的抑制，并且在免疫炎性疾病和自身免疫性疾病中得到治療益處。
因此，調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR-2受體)的藥物將用于所述障礙和疾病。
另外，單核細(xì)胞向血管壁的炎性損害募集，是動(dòng)脈粥樣化斑形成的發(fā)病機(jī)理的主要部分。在高膽固醇血癥中，當(dāng)血管壁病變后，MCP-1由內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。在響應(yīng)釋放的MCP-1時(shí)，單核細(xì)胞向病變部位募集、浸潤(rùn)血管壁并且分化成泡沫細(xì)胞。目前，幾個(gè)研究小組已經(jīng)證明，在保持高脂肪飲食的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠(回交可產(chǎn)生APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B轉(zhuǎn)基因小鼠)中，主動(dòng)脈病變大小、巨噬細(xì)胞含量和壞死均減少(Boring等Nature，394，894-897(1998)；Gosling等J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗劑可通過(guò)減弱單核細(xì)胞募集和動(dòng)脈壁分化而抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和病理發(fā)展。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的化合物，這些化合物可用于預(yù)防或治療某些炎性障礙和疾病以及免疫調(diào)節(jié)障礙和疾病、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性病癥(包括變應(yīng)性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘)，以及自身免疫病理例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療趨化因子受體所涉及的這些疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下式I化合物和下式II化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中X選自O(shè)、N、S、SO2或C。
Y選自
-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-、-CO-，R11獨(dú)立選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基可以是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；Z獨(dú)立選自C或N，其中至多2個(gè)Z為N。
R1選自氫、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基；所述烷基和所述環(huán)烷基是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(f)C1-3烷基，(g)-O-C1-3烷基，(h)-COR11，(i)-SO2R14，(j)-NHCOCH3，(k)-NHSO2CH3，(l)-雜環(huán)，(m)＝O，(n)-CN，并且其中所述苯基和雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，
(g)雜環(huán)基，和(h)不存在或O(當(dāng)鍵合到R2的Z為N時(shí))；R3選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(g)雜環(huán)基，和(h)不存在或O(當(dāng)鍵合到R3的Z為N時(shí))；R4選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(g)雜環(huán)基，和(h)不存在或O(當(dāng)鍵合到R4的Z為N時(shí))；R5選自(a)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代并且任選被羥基取代，(b)-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(d)-S-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(e)-吡啶基，所述吡啶基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環(huán)烷基，(j)-O-C4-6環(huán)烷基，(k)苯基，所述苯基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(l)-O-苯基，所述苯基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(m)-C3-6環(huán)烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(n)-O-C3-6環(huán)烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(o)-雜環(huán)，(p)-CN，和(q)-COR11；R6選自(a)氫，
(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(g)雜環(huán)基，和(h)不存在或O(當(dāng)鍵合到R6的Z為N時(shí))；R7選自氫、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-雜環(huán)、(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯烴)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基、(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11和不存在(當(dāng)X為O、S或SO2時(shí))，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，和其中V選自C1-6烷基或苯基，和其中R20可以為氫、C1-4烷基，或者其中R20通過(guò)1-5個(gè)碳原子的鏈連接V的一個(gè)碳構(gòu)成環(huán)，和其中C0-6烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-C0-6烷基(d)-O-C1-3烷基，(e)三氟甲基，和(f)-C0-2烷基-苯基，并且其中所述苯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，和(j)-C0-6-雜環(huán)，或者其中所述苯基和雜環(huán)基可以與另一雜環(huán)稠合，所述雜環(huán)本身可以是未取代的或者被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、-COR11和-C0-3烷基，并且其中烯烴是未取代的或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)C1-3烷基，(d)苯基，和(e)雜環(huán)；R8選自(a)氫，(b)不存在，當(dāng)X為O、S、SO2或N時(shí)或者當(dāng)雙鍵連接到R7和R10所連接的碳上時(shí)，(c)羥基，(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，和(i)-CN；或者其中R7和R8可以結(jié)合在一起構(gòu)成選自以下的環(huán)(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并噻吩，(f) 1，3-二氫-異苯并噻吩，(g)6H-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-3-醇(h)環(huán)戊烷，和(i)環(huán)己烷，其中所構(gòu)成的環(huán)可以是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，和(j)-C0-3-雜環(huán)，或者其中R7和R9或者R8和R10可以結(jié)合在一起構(gòu)成苯環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，和(i)-CONR12R12；R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)＝O，當(dāng)R9或R10通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上時(shí)，(h)鹵素；R15選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，所述C1-6烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R16選自(a)氫，
(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，(c)氟，(d)-O-C1-3烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3個(gè)氟取代，和(e)C3-6環(huán)烷基，(f)-O-C3-6環(huán)烷基，(g)羥基，(h)-COR11，(i)-OCOR13，或者R15和R16可以通過(guò)C2-4烷基鏈或C0-2烷基-O-C1-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)；R17選自(a)氫，(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，(c)COR11，(d)羥基，和(e)-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，或者R16和R17可以通過(guò)C1-4烷基鏈或C0-3烷基-O-C0-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成3-6元環(huán)；R18選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)氟，(d)-O-C3-6環(huán)烷基，和(e)-O-C1-3烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，或者R16和R18可以通過(guò)C2-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成5-6元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或者R16和R18可通過(guò)C1-2烷基-O-C1-2烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成6-8元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或者R16和R18可通過(guò)-O-C1-2烷基-O-鏈結(jié)合在一起構(gòu)成6-7元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)以下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；或者R2和R19也可以與接頭結(jié)合在一起構(gòu)成雜環(huán)，其中接頭選自下列基團(tuán)(接頭左側(cè)鍵合R19上的酰胺氮)(a)-CH2(CR28R28)1-3-(b)-CH2NR29-(c)-NR29CR28R28-，
(d)-CH2O-，(e)-CH2SO2-，(f)-CH2SO-，(g)-CH2S-，(h)-CR28R28-，其中R28選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，(e)-NR12R12(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)-NR12COR13，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，(k)-雜環(huán)，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，(o)-SO2-NR12R12，和(p)＝O，其中R28通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上(在這種情況下同一位置上的另一個(gè)R28不存在，并且其中R29選自(a)氫，(b)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，
(c)COR13，(d)SO2R14，和(e)SO2NR12R12；R25和R26獨(dú)立選自(a)＝O，其中R25和/或R26為氧并且通過(guò)雙鍵連接，(b)氫，(c)苯基，(d)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)以下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；m選自0、1或2；n選自1或2；虛線表示單鍵或雙鍵。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括下式Ia化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R16、R17、Y和Z的定義同上。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案包括下式IIa化合物
其中R1、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z的定義同上。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括下式IIb化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z的定義同上。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案包括下式IIc化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R10和Z的定義同上，和R23和R24獨(dú)立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)三氟甲基，
(d)羥基，(e)C1-3烷基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-C0-3-CO2H，(h)-C0-3-CO2C1-3烷基，(i)-CN，和(j)-C0-3-雜環(huán)，或者其中R23和R24結(jié)合在一起構(gòu)成與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)本身可以是未取代的或者被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、-COR11和-C1-3烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括下式IId化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R9、R23、R24和Z的定義同上，虛線表示單鍵或雙鍵。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括下式IIe化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體
其中R1、R3、R5、R10、R23和R24的定義同上。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案包括下式IIf化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R9、R23和R24的定義同上。
在本發(fā)明的再一方面，X為C、O或N。
在本發(fā)明的再一方面，X為C。
在本發(fā)明的再一方面，Y為-CH2-或-O-。
在本發(fā)明的又一方面，Z為C。
在本發(fā)明的另一方面，R1選自氫、苯基、雜環(huán)基、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基和-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，其中所述烷基、苯基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，(f)C1-3烷基，(g)-O-C1-3烷基，(h)-COR11，(i)-CN，(j)-NR12R12，和(k)-CONR12R12。
在本發(fā)明的再一方面，R1選自(l)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和(e)-COR11，(2)-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，所述基團(tuán)是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，和(c)-COR11，(3)-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，所述基團(tuán)是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，(4)苯基或雜環(huán)基，所述苯基或雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和(e)-COR11，在本發(fā)明的又一方面，R1選自(a)氫，(b)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基(c)苯基，和(d)吡啶基。
在本發(fā)明的再又一方面，R1選自(a)氫(b)-CH(CH3)2，(c)-C(OH)(CH3)2，(b)-CH(OH)CH3，(c)-CH2CF3，(d)-CH3，和(e)苯基。
在本發(fā)明的另一方面，R2為氫。
在本發(fā)明的再一方面，當(dāng)Z為N時(shí)，R3不存在。
在本發(fā)明的又一方面，當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自(a)氫，(b)鹵素，
(c)羥基，(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)-雜環(huán)，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14(j)-SO2-NR12R12，(k)-硝基，和(l)-NR12R12；在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自(a)氟，(b)三氟甲基，(c)氫；在本發(fā)明的再一方面，R4為氫。
在本發(fā)明的又一方面，R5選自(a)被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，和(e)苯基。
在本發(fā)明的再又一方面，R5選自(a)三氟甲基，(b)三氟甲氧基，(c)氯，(d)溴，和(e)苯基。
在本發(fā)明的再一方面，R5為三氟甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R6為氫。
在本發(fā)明的又一方面，R7為苯基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，并且其中所述苯基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環(huán)，和(i)-CONR12R12。
在本發(fā)明的一個(gè)另外的方面(當(dāng)X不為O時(shí))，R7為苯基、雜環(huán)基、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11；V選自C1-6烷基或苯基；所述苯基、雜環(huán)基和C1-4烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，和(f)-雜環(huán)。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)X為O時(shí)，R8不存在；在本發(fā)明的另一方面，X為C時(shí)，R8為氫；在本發(fā)明的另一方面，R9為氫；在本發(fā)明的另一方面，R10選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，和(e)＝O(其中R9通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上)。
在本發(fā)明的再一方面，R15為氫或甲基。
在本發(fā)明的另一方面，R16選自(a)氫，(b)C1-3烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，和(d)氟，和(e)羥基。
在本發(fā)明的又一方面，R16選自(a)氫，(d)三氟甲基，(c)甲基，(d)甲氧基，(e)乙氧基，(f)乙基，(g)氟，和(h)羥基。
在本發(fā)明的另一方面，R17為氫。
在本發(fā)明的另一方面，R18選自
(a)氫，(b)甲基，和(c)甲氧基。
在本發(fā)明的再一方面，R18為氫。
在本發(fā)明的又一方面，R16和R18通過(guò)-CH2CH2-鏈或-CH2CH2CH2-鏈結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。
在本發(fā)明的再一方面，R25為氫。
在本發(fā)明的另一方面，R26為氧，并且通過(guò)雙鍵連接。
在本發(fā)明的再一方面，l＝1。
在本發(fā)明的再一方面，m＝1。
在本發(fā)明的又一方面，n＝1。
代表性的本發(fā)明化合物包括實(shí)施例中給出的化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體。
本發(fā)明的化合物在其環(huán)丁基環(huán)的1-位和3-位上具有至少2個(gè)不對(duì)稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，可存在另外的不對(duì)稱中心。每個(gè)這樣的不對(duì)稱中心都獨(dú)立產(chǎn)生2種旋光異構(gòu)體，并且以混合形式或純形式或部分純化化合物形式存在的所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這一取向的選定化合物的絕對(duì)構(gòu)型，以及在環(huán)戊基環(huán)上的取代基(酰胺和胺單元)如下所示
可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的對(duì)本文所公開(kāi)方法的適當(dāng)修改，來(lái)進(jìn)行非對(duì)映體和對(duì)映體的獨(dú)立合成或者對(duì)其進(jìn)行色譜分離?？梢酝ㄟ^(guò)結(jié)晶產(chǎn)品或由其衍生的結(jié)晶中間體的X射線晶體學(xué)，必要時(shí)使用含有已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑，來(lái)確定其絕對(duì)立體化學(xué)。
在以下方案和實(shí)施例中說(shuō)明了幾種制備本發(fā)明化合物的方法。通過(guò)已知方法或所說(shuō)明的方法來(lái)制備原料。
方案1 方案1中詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明范圍內(nèi)的含有1，1，3-三取代的環(huán)丁烷骨架的化合物的制備方法。首先將酮酸1-1(其制備方法描述于方案2)保護(hù)成相應(yīng)的酯，其中R27代表作為保護(hù)基的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基或芐基(Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY 1991)。在還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，1-2與優(yōu)選來(lái)自1-3的胺(方案3中描述的制備)進(jìn)行還原性胺化，得到氨基-酯1-4?？梢酝ㄟ^(guò)取決于所述酯的性質(zhì)的各種條件，將酯1-4轉(zhuǎn)化為羧酸1-5。例如，甲酯或乙酯可以容易地用氫氧化鈉或氫氧化鋰皂化，叔丁酯可以通過(guò)用TFA處理而除去?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成條件，使用偶聯(lián)劑(例如DCC、EDC)和催化劑(例如DMAP、HOBT或HOAT)，使酸1-5與胺1-6(方案4中描述的制備)偶合，得到式1-7的趨化因子調(diào)節(jié)劑?；蛘撸?-1可以直接與胺1-6偶合，得到酮-酰胺1-8。在硼氫化物例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，與胺1-3進(jìn)行還原性胺化，得到趨化因子調(diào)節(jié)劑1-7。
方案1A 方案1A描述了式1-14的趨化因子調(diào)節(jié)劑的制備方法。首先，通過(guò)催化氫化，使用阮內(nèi)鎳，將中間體2-2a(描述于方案2)還原成伯胺1-9。通過(guò)用二碳酸二叔丁酯處理，接著通過(guò)與胺1-3的還原性胺化，將該胺用合適的保護(hù)基(例如氨基甲酸叔丁酯)保護(hù)，得到中間體1-11。用例如HCl/二噁烷或TFA溶液除去boc保護(hù)的胺的保護(hù)基，得到游離胺1-12。該胺用酰氯(1-13)酰化，得到趨化因子調(diào)節(jié)劑1-14?；蛘咴摪房梢耘c合適的苯甲酸(未顯示)偶合(如同方案1所述)，得到類(lèi)似的酰胺1-14。
方案2 如同方案2所示，可以從市售材料容易地合成酮基環(huán)丁酸(1-1)。可以通過(guò)活性酯(2-1b)或腈(2-1a)與1，3-二溴2，2-二甲氧基丙烷的雙重烷基化反應(yīng)，用堿例如氫化鈉，制備最初保護(hù)的中間體式2-2。在一個(gè)反應(yīng)步驟中，在酸性條件下，除去二甲基乙縮醛并進(jìn)行酯和腈水解，得到中間體1-1。在R1為酯官能團(tuán)(2-1c)的情況下，該水解是通過(guò)羧化反應(yīng)來(lái)完成，得到簡(jiǎn)單的(R1＝H)酮基-環(huán)丁烷(1-1c)。在合適的溶劑中，使用原甲酸三甲酯和酸催化劑，可以將該酮(1-1c)重新保護(hù)成二甲基乙縮醛。當(dāng)該溶劑為甲醇時(shí)，通過(guò)羧酸的酯化反應(yīng)完成反應(yīng)，得到2-4(其中R27為甲基)。2-4與烷基鹵或醛或酮(得到合適的羥醛產(chǎn)物)烷基化，得到中間體2-5。該酮的脫保護(hù)和酯的水解也可以在酸性條件下在一步反應(yīng)中完成，得到1-1。
胺1-3得自不同來(lái)源。一些是市售的，一些是文獻(xiàn)上已知的并且可以按照公開(kāi)的方法來(lái)制備，另一些可以按照本文所述方法來(lái)制備。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)及其制備方法是多種多樣的，本小節(jié)僅概述一個(gè)方案；胺1-3的單個(gè)合成方法可在實(shí)驗(yàn)小節(jié)中找到。方案3顯示4-芳基取代的哌啶以及4-芳基-3-烷基-哌啶的一種合成方法。烯醇三氟甲磺酸酯3-1(按照Wustrow，D.J.，Wise，L.D.，Synthesis，(1991)，993-995制備)可以按照Wustrow和Wise所述的方法，與硼酸3-2偶聯(lián)?？梢栽诖呋瘎├鏟d(OH)2/C存在下，使用氫氣，完成4-3中烯烴的氫化。使用氧化釕(IV)水合物和高碘酸鈉氧化3-4，得到Boc-內(nèi)酰胺3-5。在堿例如LDA存在下，用烷基鹵進(jìn)行烷基化，得到3-6，其中反式產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)。使用標(biāo)準(zhǔn)的酸性條件，例如HCl/二噁烷或TFA/DCM溶液，可以除去Boc保護(hù)基。使用例如硼烷，還原內(nèi)酰胺3-7，得到1-3.2?；蛘?，在酸性條件下，中間體3-4本身可以脫保護(hù)，得到哌啶1-3.1。
方案3 式1-6的胺可用多種方法來(lái)合成。所述合成方法的一個(gè)實(shí)例描述于方案4。據(jù)此，在鈀存在下，使用氰化鋅，將市售3-三氟甲基-5-氨基溴苯(4-1)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的腈，然后用Sandmeyer反應(yīng)制備各自的鹵化物6-3，R3＝Cl、I。在芳族鹵化物存在下，可以成功地用例如硼烷/THF溶液，將腈還原成相應(yīng)的胺。
方案4 方案5中詳細(xì)描述了吡啶甲胺的合成方法的另一個(gè)實(shí)例。據(jù)此，使市售的5-三氟甲基-2-吡啶酚(5-1)在乙酸中溴化，并且通過(guò)金屬轉(zhuǎn)移作用使芳族溴化物轉(zhuǎn)化成各自的醛5-3，然后用二甲基甲酰胺猝滅。相應(yīng)的肟脫水，得到所需腈(5-4)，然后用磷酰氯制備各自的芳族氯化物。用催化氫化反應(yīng)，優(yōu)選使用阮內(nèi)鎳和高壓，可以同時(shí)還原腈和氯化物，得到5-6。
方案5
實(shí)驗(yàn)小節(jié)中進(jìn)一步描述了將芐胺摻入到本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的酰胺部分以及它們的合成方法的其它實(shí)例。
在一些情況下，上述反應(yīng)方案的進(jìn)行順序可以不同，以便于反應(yīng)或者避免不想要的反應(yīng)產(chǎn)物。給出以下實(shí)施例僅僅為了進(jìn)一步說(shuō)明的目的而不得視為對(duì)所公開(kāi)的發(fā)明的限制。
溶液的濃縮通常在減壓的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行。快速色譜在硅膠(230-400目)上進(jìn)行。在CDCl3溶液中獲得NMR譜，除非另有說(shuō)明。耦合常數(shù)(J)用赫茲(Hz)表示?？s寫(xiě)乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、飽和水溶液(sat′d)，室溫(rt)、小時(shí)(h)、分鐘(min)。
下面是制備用于下列實(shí)施例的化合物的代表性方法，或者是制備可以被用于下列實(shí)施例的化合物取代的化合物的方法，這些化合物并不是市售的。
中間體1 步驟A 在氮?dú)庀?，在配備有攪拌棒、加料漏斗、溫度?jì)和回流冷凝器的火焰干燥的三頸圓底燒瓶中，懸浮60％NaH(8.4g，210mmol)的無(wú)水DMF。當(dāng)保持在70℃溫度下時(shí)，滴加丙二酸二異丙酯(36.3ml，191mmol)。當(dāng)氣體發(fā)生停止時(shí)，加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(25g，95mmol)。反應(yīng)混合物在140℃攪拌48小時(shí)，然后冷卻至室溫并倒入NH4Cl水溶液(25g，溶于400ml)中，以防止形成乳化現(xiàn)象。水層用己烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用真空蒸餾進(jìn)行純化(0.1mm，92-100℃)，得到純產(chǎn)物(12.0g，43.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(p，J＝12.5Hz，6.25Hz，2H)，3.17(s，6H)，2.71(s，4H)，1.25(d，J＝6.2Hz，12H)。
步驟B 得自步驟A的產(chǎn)物(4.8g，17mmol)在回流下與20％HCl(20ml)一起攪拌60小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入乙醚，然后將溶液劇烈攪拌24小時(shí)。除去乙醚層，水層用乙醚(3x)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到中間體1(1.84g，96.8％)。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52-3.26(m，5H)。
中間體2 步驟A 向冷卻(0℃)的乙醇胺(41.8g，0.685mol)水(90ml)溶液中滴加純的(R)-環(huán)氧丙烷(4.97g，85.6mmol)。在0℃放置1小時(shí)后，讓反應(yīng)物升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在～80℃進(jìn)行真空濃縮，除去水分和大部分乙醇胺，得到11.79g粗產(chǎn)物，其中含有一些殘留的乙醇胺。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于步驟B。
步驟B 將步驟A中制備的二醇(11.8g粗[～86％純]，約83mmol)溶于DCM(150ml)中，然后用二碳酸二叔丁酯(23.4g，107mmol)的DCM(75ml)溶液處理15min。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)周末，濃縮并經(jīng)MPLC純化，用5％MeOH/EtOAc洗脫，得到14.8g(81％)產(chǎn)物。
步驟C 在0℃，向步驟B中制備的Boc保護(hù)的二醇(13.2g，60.3mmol)和三乙胺(21.0ml，15.3g，151mmol)的DCM(150ml)溶液中，滴加甲磺酰氯(9.56ml，14.1g，125mmol)。然后，將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)，用更多的DCM(100ml)稀釋，然后用3N HCl(250ml)洗滌。水層再用DCM(200ml)萃取，合并有機(jī)層并用1N HCl(250ml)、飽和NaHCO3溶液(250ml)和鹽水(250ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到22.8g粗制的雙甲磺酸酯，應(yīng)立即使用。如果不立即使用，雙甲磺酸酯就會(huì)分解。
步驟D 在0℃，在4min內(nèi)，將茚(7.03ml，7.00g，60.3mmol)滴加到1.0MTHF的LHMDS(127ml，127mmol)溶液中。再攪拌30min后，在0℃，將該溶液通過(guò)插管轉(zhuǎn)移到雙甲磺酸酯(22.6g，60.3mmol)(按照以上步驟C所述來(lái)制備)的THF(75ml)溶液中?；旌衔飻嚢?小時(shí)，升至室溫并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物部分濃縮，然后在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯再次萃取并合并有機(jī)層。然后有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到17.3g粗產(chǎn)物。用MPLC純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9.51g(53％)哌啶，為～3∶1的反式比順式混合物(用H NMR測(cè)定)。混合物從熱己烷結(jié)晶，得到6g(33％)純的反式異構(gòu)體(＞20∶1，經(jīng)H NMR測(cè)定)。
HNMR(CDCl3，400MHz)□7.29(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(br s，2H)，2.97(br t，J＝3.2Hz，1H)，2.69(brt，J＝2.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.07(dt，J＝4.4，13.2Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.25(m，1H)，0.31(d，J＝6.8Hz，3H).
步驟E 將步驟D中制備的Boc-哌啶(4.35g，14.5mmol)溶于無(wú)水4N HCl/二噁烷溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，得到3.81g產(chǎn)物。EI-MS對(duì)于C14H17N的計(jì)算值199；實(shí)測(cè)值200(M)+。
中間體3 將中間體1(3.5g，30.7mmol)、芐醇(3.17ml，30.7mmol)、DMAP(375mg，3.07mmol)、EDC(8.8g，46.0mmol)和DCM(100ml)混合在一起并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(3x)洗滌。合并的水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)，得到中間體3(5.25g，84.0％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，5.21(s，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.36-3.28(m，3H)。
中間體4
步驟A 在室溫下，將4-苯基哌啶鹽酸鹽(7.00g，35.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.7g，53.6mmol)、DIEA(6.2ml，35.8mmol)和DCM(125ml)的溶液進(jìn)行攪拌，反應(yīng)用HPLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)一旦完成，就真空濃縮反應(yīng)混合物，然后重新溶于EtOAc中。濾除不溶性DIEA鹽酸鹽。濾液濃縮至干，然后重新溶于DCM中，用15％檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到3-A(8.48g，90.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，4.26(s，2H)，2.82(t，J＝12Hz，2H)，2.66(tt，J＝12.1Hz，3.5Hz，1H)，1.84(d，J＝13.2Hz，2H)，1.63(dq，J＝12.7Hz，4.1Hz，2H)，1.52(d，J＝17.4Hz，9H).
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(2.10g，8.0mmol)和RuO2(0.30g)懸浮于CHCl3(150ml)中，所述CHCl3已經(jīng)用水(3x)洗滌而脫醇(溶液A)。在獨(dú)立的燒瓶中，將NaIO4(6.8g，32mmol)懸浮在水(150ml)中(溶液B)。將溶液B加入到溶液A中，然后合并的混合物在室溫下劇烈攪拌2天。分離有機(jī)層，水層用CHCl3(3x)和DCM(3x)萃取。將MeOH(20ml)加入到合并的有機(jī)層中，以破壞過(guò)多的氧化劑?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用10％硫代硫酸鈉溶液(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到純的3-B(867mg，39.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(app t，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.23(app d，J＝7.3Hz，2H)，3.89(dt，J＝13.0Hz，4.5Hz，1H)，3.64(ddd，J＝19.7Hz，11Hz，4.1Hz，1H)，3.14(ddd，J＝15.8Hz，11.2Hz，4.8Hz，1H)，2.86(ddd，J＝17.1Hz，5.5Hz，2.0Hz，1H)，2.65(dd，J＝17.2Hz，11.3Hz，1H)，2.24-2.18(m，1H)，2.00(dddd，J＝24.7Hz，16.0Hz，11.0Hz，5.0Hz，1H)，1.56(8，9H).
步驟C 在N2下，在火焰干燥的燒瓶中，將KHMDS(686mg，3.44mmol)溶于THF(10ml)中?；旌衔锢鋮s至-78℃，然后緩慢加入得自步驟B的產(chǎn)物(860mg，3.13mmol)的THF(5ml)溶液。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后加入MeI(584μL，9.38mmol)。讓反應(yīng)物緩慢升至室溫并攪拌過(guò)夜。加入飽和NH4Cl，然后所得溶液用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到3-C(383mg，42.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(app t，J＝7.4Hz，2H)，3.27(m，1H)，7.20(app d，J＝7.1Hz，2H)，3.86(dt，J＝12.8Hz，5.0Hz，1H)，3.74(ddd，J＝13.1Hz，10.1Hz，4.6Hz，1H)，2.69(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.57(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H).
步驟D 將得自步驟C的產(chǎn)物(1.34g，4.63mmol)在4M HCl/二噁烷(30ml)溶液中攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮，得到所需的HCl鹽(871mg，99.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(m，2H)，3.57(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.70-2.06(m，2H).
步驟E 向火焰干燥的燒瓶中，加入一塊LAH(1g)。緩慢加入乙醚(20ml)，以溶解LAH，然后加入得自步驟D的產(chǎn)物(870mg，4.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后冷卻到0℃。滴加水(1ml)，然后加入15％NaOH溶液(1ml)和水(3ml)。將混合物劇烈攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾并真空濃縮。產(chǎn)物重新溶于DCM中，加入4N HCl，生成3-E的HCl鹽(805mg，82.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(m，2H)，7.23(m，3H)，3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，2.79(t，J＝6.8Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，0.74(d，J＝6.4Hz，3H).
中間體5 用中間體4的合成方法中詳述的反應(yīng)方案，由4-氟-4-苯基哌啶合成中間體5。合成了甲基化合物和二甲基化合物的混合物。
中間體6
步驟A 將3-氟-5-三氟甲基芐胺(2g，10mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.4g，15mmol)和DMAP(皮重)的DCM(50ml)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后重新溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(15∶85，EtOAc∶己烷)，得到5-A(1.0g，33.3％)。
步驟B 在氮?dú)庀?，?0％NaH(205mg，5.12mmol)懸浮于DMF(25ml)中。將混合物冷卻至-78℃，然后加入得自步驟A的產(chǎn)物(1.0g，3.4mmol)和MeI(640μL，10.2mmol)。將溶液在-780C再攪拌30分鐘，然后升至室溫。反應(yīng)物用乙醚稀釋，用水(3x)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到產(chǎn)物(823mg，78.5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，4.47(s，2H)，2.88(d，J＝14.5Hz，3H)，1.49(d，J＝10.3Hz，9H).
步驟C 將得自步驟B的產(chǎn)物(823mg，2.68mmol)溶于4M HCl/二噁烷(10ml)溶液中。反應(yīng)一旦完成，就立即濃縮溶液，得到所需產(chǎn)物(614mg，94.3％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.60(t，J＝4.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，2.76(s，3H).
中間體7 步驟A 向4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(10g，47mmol)的二氯甲烷(150ml)懸浮液中，加入二異丙基乙胺(8.97ml，51.5mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(12.27g，56.2mmol)，然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入N，N-二甲基乙二胺(1ml，9mmol)，然后繼續(xù)再攪拌30min。反應(yīng)混合物用5％檸檬酸溶液(100ml)、水(2×100ml)、飽和NaCl(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到13.5g粗產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于步驟B。
步驟B 在氮?dú)夥障?，向冷卻(0℃)的硼烷-二甲基硫絡(luò)合物(5.9ml，59mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液中，用插管加入步驟A中制備的BOC四氫吡啶(13.5g，49mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。所得混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，以滴加方式加入氫氧化鈉(18ml3N溶液，53.8mmol)，然后加入過(guò)氧化氫(20ml的30％溶液)。所得混合物在45℃攪拌1小時(shí)，然后倒入水(500ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。合并的乙醚層用水(500ml)、飽和NaHCO3(200ml)、飽和NaCl(150ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到12.1g(84％)產(chǎn)物。該產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于步驟C。
HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.26(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.40(br m，1H)，4.20(br m，1H)，3.64(m，1H)，2.76(br m，1H)，2.63(br m，1H)，2.53(m，1H)，1.86-1.64(m，3H)，1.48(s，9H).
步驟C 將步驟B中制備的BOC哌啶(500mg，1.7mmol)的甲醇(20ml)溶液，用無(wú)水氯化氫氣體飽和，然后將所得混合物在室溫下放置7小時(shí)。真空濃縮混合物，然后使殘余物在飽和NaHCO3(30ml)和二氯甲烷(20ml)之間分配。分離有機(jī)層，水層再用幾份二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的二氯甲烷層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到260mg(78％)。ESI-MS對(duì)于C11H14FNO的計(jì)算值195；實(shí)測(cè)值196(M+H)。
中間體8 步驟A 向4-三氟甲基苯基乙腈(40g，215mmol)的2N NH3/MeOH(400ml)的溶液中，加入阮內(nèi)鎳(～4.0g)。將反應(yīng)混合物放置在帕爾裝置(ParrApparatus)上并在50lb壓力的H2下氫化過(guò)夜。溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后真空濃縮，得到所需胺(38g，95％)。ESI-MS對(duì)于C9H10F3N的計(jì)算值189；實(shí)測(cè)值190(M+H)。
步驟B 將上述胺(步驟A)(38g，200mmol)和DIEA(52ml，300mmol)溶于DCM(300ml)中。將溶液冷卻至0℃，然后緩慢加入TFAA(36ml，250mmol)。反應(yīng)混合物在冰浴中再攪拌10分鐘，然后升至室溫。反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成，然后倒入水中，并用DCM(2x)萃取。有機(jī)層用1N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需酰胺(56g，98％)。ESI-MS對(duì)于C11H9F6NO的計(jì)算值285；實(shí)測(cè)值286(M+H)。
步驟C 向酰胺(步驟B)(73g，256mmol)和低聚甲醛(11.5g，385mmol)的混合物中，加入200ml乙酸。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5min然后加入濃硫酸(200ml)。觀察到放熱反應(yīng)。30min后，TLC顯示完全轉(zhuǎn)化。將混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(2000ml)中，并用EtOAc(3×500ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(2x)、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)并真空干燥。得到所需酰胺(72.7g，96％)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(q，J＝11.67Hz，8.46Hz，1H)，7.11(t，J＝10.53Hz，1H)，7.03(d，J＝11.67Hz，1H)，4.79(d，J＝23.57Hz，2H)，3.91(t，J＝6.18Hz，1H)，3.87(t，J＝5.72Hz，1H)，2.97(m，2H).
ESI-MS對(duì)于C12H9F6NO的計(jì)算值297；實(shí)測(cè)值298(M+H)。
步驟D 將酰胺(步驟C)(50g，168mmol)溶于EtOH(200ml)中，然后加入固體K2CO3(50g，360mmol)和H2O(50ml)。反應(yīng)混合物回流15小時(shí)，然后真空濃縮。濃縮物用H2O(100ml)稀釋，并用DCM(5x)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并在FC上純化(10％[NH4OH/MeOH(1/9)水溶液]/DCM)，得到胺(步驟D)(30g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.03(s，2H)，3.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(s，1H).
ESI-MS對(duì)于C10H10F3N的計(jì)算值201；實(shí)測(cè)值202(M+H)。
中間體9 步驟A 向四氫-4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)和二苯甲基胺(8.41ml，50mmol)的DCM(250ml)溶液中，加入分子篩(4_，粉狀)，然后加入NaBH(OAc)3(32g，150mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用飽和NaHCO3(4x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物胺，將其直接用于下一步驟(13.25g，99.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(bd，J＝7.0Hz，4H)，7.32(bt，J＝7.2Hz，4H)，7.24(bt，J＝7.3Hz，2H)，5.07(s，1H)，3.96(dt，J＝11.1Hz，3.5Hz，2H)，3.33(td，J＝11.5Hz，2.1Hz，2H)，2.66(m，1H)，1.93(m，2H)，1.54(bs，1H)，1.44(m，2H).
步驟B 將胺(步驟A)(13.2g，49.4mmol)、4N HCl/二噁烷(12.5ml，49.4mmol)、10％Pd/C(1.1g)、二噁烷(30ml)和EtOH(120ml)的混合物放置在帕爾裝置上并在35lb壓力的H2下氫化過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮至干。濃縮物在DCM中攪拌。過(guò)濾并干燥沉淀，得到中間體3(4.91g，72.2％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.99(dd，J＝12.1Hz，5.1Hz，2H)，1.89(td，J＝11.9Hz，2.1Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.70-1.59(m，2H).
中間體10 按照描述于J.Am.Chem.Soc.，1991，113，2079-2089的方法，制備中間體10。
中間體11 步驟A 向5-三氟甲基-2-吡啶酚(51g，310mmol)和乙酸鈉(26.2g，319mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中，加入溴(16.7ml，325mmol)，然后將所得混合物在80℃加熱2.5小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，然后減壓蒸發(fā)。殘余物用飽和NaHCO3溶液中和，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到74.45g(98％)粗產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(m，1H)。
步驟B 在氮?dú)庀拢瑢⒉襟EA描述的取代吡啶(48.8g，202mmol)少量分次加入到NaH(8.9g，220mmol)的無(wú)水四氫呋喃(500ml)懸浮液中。中間體加入完成后，反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，然后通過(guò)注射器滴加叔丁基鋰(260ml，444mmol)來(lái)進(jìn)行處理。攪拌5min后，緩慢加入N，N-二甲基甲酰胺(50ml，707mmol)，以保持溫度在-50℃以下。然后，將所得混合物攪拌10小時(shí)，讓其升至室溫。混合物用2N HCl猝滅，然后用乙酸乙酯(1000ml)稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。所需產(chǎn)物從乙酸乙酯和己烷中沉淀出來(lái)，過(guò)濾，得到淺棕色固體(28.55g，74％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.13(s，1H)，8.21(s，2H)。
步驟C 將步驟B的中間體(18g，95mmol)、甲酸鈉(7.1g，110mmol)、羥胺鹽酸鹽(7.3g，110mmol)和甲酸(150ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱回流過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻并讓其在室溫下放置7天。反應(yīng)物倒入水中并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)層用水(2x)、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(17.84g，90％，棕色粉末)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(q，J＝0.7Hz，0.3Hz，1H)。
步驟D 向磷酰氯(13.4ml，144mmol)和喹啉(8.7ml，73mmol)的混合物中加入得自步驟C的產(chǎn)物(24.6g，131mmol)，然后將所得混合物加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至100℃后，緩慢加入水(70ml)。然后再將混合物冷卻至室溫，并小心用飽和NaHCO3溶液中和。水層用乙酸乙酯(3x)萃取并合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化，得到(23.5g，87％)所需化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)。
步驟E 在氮?dú)庀拢ㄟ^(guò)注射器向NaH(7.8g，200mmol)的四氫呋喃(100ml)的懸浮液中，滴加丙二酸叔丁酯·甲酯(20ml，120mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液。反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，然后通過(guò)注射器緩慢加入步驟D中制備的中間體(20.1g，97.6mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液。反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)層用水(3x)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。用快速色譜法進(jìn)行純化，得到31.76g(95％)純的所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，9H).
步驟F 將阮內(nèi)鎳(1g)和得自步驟E的產(chǎn)物(18.2g，52.9mmol)的乙醇(130ml)的懸浮液放置在帕爾裝置上并在40psi H2下氫化過(guò)夜。懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液，得到16.35g(98％)粗產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，4.83(d，J＝16Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.49(d，J＝16Hz，1H)，1.45(s，9H).
步驟G 向得自步驟F的產(chǎn)物(16g，51mmol)的二氯甲烷(60ml)的混合物中，加入TFA(30ml)，并將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶液，殘余物溶于二氯甲烷中?；旌衔锿ㄟ^(guò)緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，然后除去有機(jī)層。水層用二氯甲烷(4x)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到10.42g(95％)所需產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30(s，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，2H).
步驟H 向得自步驟G的產(chǎn)物(18.0g，83.3mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，加入1.0M硼烷的四氫呋喃(417ml，420mmol)，并將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。溶液經(jīng)減壓蒸發(fā)，殘余物用1％HCI/甲醇溶液處理。所得混合物在50℃加熱過(guò)夜，以分解該硼烷絡(luò)合物。用酸性甲醇重復(fù)處理2次，以確保除去硼烷絡(luò)合物。該粗產(chǎn)物(83.3mmol，假定100％轉(zhuǎn)化)和二異丙基乙胺(43ml，250mmol)的二氯甲烷溶液用二碳酸二叔丁酯(36.4g，167mmol)處理，并將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。合并水層，用二氯甲烷(2x)反洗滌。然后合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用快速色譜法和MPLC進(jìn)行純化，得到(11.89g，47％)，為黃色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，4.67(s，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝5.5Hz，2H)，1.51(s，9H).
步驟I 將步驟H所述產(chǎn)物(11.89g)用4N HCl/二噁烷溶液處理。所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，得到中間體10(10.85g，99％)，為黃色粉末。LC-MS對(duì)于C9H10F3N2的計(jì)算值為202.07，實(shí)測(cè)值[M+H]+203.0。
中間體12 步驟A 向4-羥基哌啶(60.8g)的二氯甲烷(500ml)的攪拌溶液中，非常緩慢地加入二碳酸二叔丁酯(19g，0.55mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。加入1小時(shí)后，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。然后混合物用飽和NaHCO3、3N HCl、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90g，粘稠油狀物)。
步驟B 在0℃，向4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.1g，100mmol)和三乙胺(22ml)的二氯甲烷(250ml)的攪拌溶液中，緩慢加入甲磺酰氯(9.0ml，1.1當(dāng)量)。所得混合物再攪拌1小時(shí)，其間有白色固體生成。然后混合物用3N HCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到4-[(甲基磺?；?氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.2g，白色固體)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92-4.87(m，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.05(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，2H).
步驟C 在環(huán)境溫度下，向4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g，21mmol)和1，2，4-三唑(1.8g，25mmol當(dāng)量)的DMF的攪拌溶液中，加入氫化鈉(60％的礦物油，1.0g，25mmol)。所得混合物在60℃攪拌5天，TLC顯示沒(méi)有剩下原料甲磺酸酯。混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x)萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥，蒸發(fā)并通過(guò)硅膠快速柱純化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，為白色固體。然后將所得固體用氯化氫的二噁烷(4N，10ml)溶液處理2小時(shí)。然后將所得混合物蒸發(fā)除去大部分二噁烷，得到白色固體，然后用乙酸乙酯洗滌，得到所需的4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(5.55g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.00(s，1H)，8.97(s，1H)，5.10-5.00(m，1H)，3.63-3.58(br.d，2H)，3.33-3.26(br.d，2H)，2.50-2.30(m，4H).
按照與中間體12類(lèi)似的方法，使用4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和合適的雜環(huán)，制備下列中間體13-17。
中間體13 按照用于中間體12的方法，由1，2，3-三唑而制得。
4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶鹽酸鹽
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，8.54(s，1H)，5.26-5.19(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.37-3.29(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.50-2.39(m，2H).
中間體14 按照用于中間體12的方法，由1，2，3-三唑而制得。
4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶鹽酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，2H)，4.94-4.87(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.46-2.32(m，4H).
中間體15 按照用于中間體12的方法，由四唑而制得。
4-(1H-四唑-1-基)哌啶鹽酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，5.30-5.23(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，335-3.29(m，2H)，2.58-2.2.52(m，2H)，2.48-2.38(m，2H).
中間體16 按照用于中間體12的方法，由四唑而制得。
4-(2H-四唑-2-基)哌啶鹽酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.32(s，1H)，5.08-5.00(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.42-2.32(m，2H).
中間體17 按照用于中間體12的方法，由5-甲基四唑而制得。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.08-5.00(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，1.68(s，3H).
實(shí)施例1
步驟A 將中間體1(200mg，1.75mmol)、雙(三氟甲基)芐胺(490mg，1.75mmol)、DIEA(306μL，1.75mmol)、HOAT(240mg，1.75mmol)、EDC(504mg，2.63mmol)和DCM(15ml)混合在一起并在在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用1N HCl、飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到產(chǎn)物(529mg，89％)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.74(s，2H)，6.13(s，1H)，4.62(d，J＝6.04Hz，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，3.07(m，1H).
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(100mg，0.295mmol)、中間體2(70mg，0.295mmol)、DIEA(103μL，0.590mmol)、分子篩、NaBH(OAc)3(313，1.474mmol)和DCE(10ml)混合在一起并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。也分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體(順式90mg，反式23mg，73.4％)。順式是極性較小而活性較大的異構(gòu)體。順式異構(gòu)體
NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.78(s，2H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(dt，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.96(s，1H)，6.81(d，J＝5.8Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.95-2.84(m，3H)，2.50(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25-2.13(m，5H)，1.90(m，1H)，1.33(m，1H)，0.32(d，J＝6.9Hz，3H).
LC-MS對(duì)于C28H28F6N2O的MW計(jì)算值為522.21，實(shí)測(cè)值為523.2。
采用實(shí)施例1所示的同樣的反應(yīng)方法，制備在環(huán)丁烷環(huán)R位上的各種胺取代物。下表概括了這些化合物。

實(shí)施例11
步驟A 將中間體3(100mg，0.49mmol)、中間體2(116mg，0.49mmol)、DIEA(171μL，0.98mmol)、分子篩、NaBH(OAc)3(520mg，2.45mmol)和DCM(10ml)混合在一起并在室溫下攪拌60小時(shí)。反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(2∶0.2∶97.8，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到產(chǎn)物(95mg，50％)。LC-MS對(duì)于C26H29NO2的MW計(jì)算值為387.22，實(shí)測(cè)值為388.15。
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(90mg，0.232mmol)、5N NaOH溶液(325μL，1.63mmol)、EtOH(3ml)和水(2.65ml)混合在一起并在室溫下攪拌。原料消失后，反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮并重新溶于水中。水層用2N HCl溶液中和至pH7.0，然后用DCM(7x)萃取。有機(jī)層含有大部分芐醇。濃縮水層并重新溶于DCM中。有機(jī)層經(jīng)過(guò)濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物(60mg，87.0％)。
步驟C 得自步驟B的產(chǎn)物(60mg，0.202mmol)、3-氟-5-三氟甲基芐胺(30μL，0.202mmol)、HOAT(28mg，0.202mmol)和EDC(60mg，0.303mmol)混合在一起并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體(順式12mg，反式1mg，13.7％)。LC-MS對(duì)于C27H28F4N2O的MW計(jì)算值為472.21，實(shí)測(cè)值為473.2。
實(shí)施例12 步驟A 將懸浮于DMF(100ml)中的60％NaH(10g，250mmol)溶液冷卻至0℃，然后緩慢加入芐基氰(11.7g，100mmol)。溶液在0℃再攪拌10分鐘，然后加入二甲氧基-二溴甲烷(13.1g，50mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫，倒入水中并用乙醚萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(20∶80，乙酸乙酯∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(6.4g，59％)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.32(m，5H)，3.23(d，J＝30.6Hz，6H)，3.11(dm，J＝13.6Hz，2H)，2.73(dm，J＝11.7Hz，2H).
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(4.4g，20mmol)、5M NaOH(20ml)、EtOH(50ml)和水(50ml)溶液加熱回流過(guò)夜，然后濃縮至干。將濃縮物重新溶于水(20ml)、二噁烷(30ml)和12M HCl(10ml)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。將反應(yīng)物重新溶于1N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到12-B白色固體。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，5H)，3.95(dm，J＝20.1Hz，2H)，3.62(dm，J＝20.4Hz，2H)。
步驟C 將得自步驟B的產(chǎn)物(500mg，2.63mmol)、3，5-雙(三氟甲基)芐胺(735mg，2.63mmol)、DIEA(686μL，3.94mmol)、HOAT(358mg，2.63mmol)、EDC(755mg，3.94mmol)和DCM(20ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用1M HCl(2x)、飽和NaHCO3和水(3x)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(630mg，57.8％，白色粉末)。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.53(s，2H)，7.50(m，2H)，7.42(m，3H)，5.75(s，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-3.96(dm，J＝19.2Hz，2H)，3.56-3.52(dm，J＝19.2Hz，2H).
步驟D 將得自步驟C的產(chǎn)物(200mg，0.482mmol)、中間體2(115mg，0.482mmol)、DIEA(126μL，0.723mmol)、4_粉狀分子篩、NaBH(OAc)3(515mg，2.41mmol)和DCM(20ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。也分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體(極性較小的異構(gòu)體82.4mg，極性較大的異構(gòu)體128mg，74.9％)。極性較大的異構(gòu)體1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(s，2H)，7.46(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.27-7.2(m，2H)，6.80(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.08-2.77(m，7H)，2.31-2.18(m，3H)，1.93(t，J＝10.9Hz，1H)，1.34(d，J＝12.8Hz，1H)，0.33(d，J＝7.1Hz，3H).
LC-MS對(duì)于C34H32F6N2O的MW計(jì)算值為598.24，實(shí)測(cè)值為599.25。
采用實(shí)施例12中詳述的反應(yīng)方案，制備在R1位上具有苯基取代、在R2位上具有胺取代和在R3位上具有氟取代的各種化合物。采用步驟A中詳述的方法，由不同的取代苯腈合成苯基衍生物。3-氟-5-三氟甲基芐胺在步驟C中被取代。胺SAR按照步驟D中詳述的同樣方法。所有組分或者是市售的或者在中間體小節(jié)中有描述。下表概括了這些化合物。

實(shí)施例41 將實(shí)施例16(40mg，0.08mmol)、37％甲醛(20μL，0.24mmol)、DIEA(25μL，0.12mmol)、TFA(5μL)、NaCNBH(25mg，0.40mmol)和MeOH(0.15mg)的溶液在室溫下攪拌并用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。粗反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，其中極性較大的異構(gòu)體是順式并且是活性較大的異構(gòu)體。LC-MS對(duì)于C26H28F6N2O2的MW計(jì)算值為514.21，實(shí)測(cè)值為515.35。
實(shí)施例42 采用實(shí)施例41中詳述的方法，由實(shí)施例21合成實(shí)施例42。由實(shí)施例41的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體獨(dú)立合成順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，其中反式為極性較大、活性也較大的異構(gòu)體。LC-MS對(duì)于C25H28F4N2O2的MW計(jì)算值為464.21，實(shí)測(cè)值為465.25。
實(shí)施例43
步驟A 將得自實(shí)施例12步驟A的產(chǎn)物(2.0g，9.2mmol)、阮內(nèi)鎳(200mg)、NH4OH(10ml)和EtOH(50ml)的溶液在帕爾裝置上以40psi振搖24小時(shí)。經(jīng)HPLC監(jiān)測(cè)，一旦原料消失后，就將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟B 將得自步驟A的產(chǎn)物(2.0g，9.2mmol)溶于DCM中，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后真空濃縮，得到產(chǎn)物，所得產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟C 將得自步驟C的產(chǎn)物(2.96g，9.2mmol)溶于二噁烷(20ml)和水(20ml)中，然后加入1M HCl(2ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用EtOAc萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液洗滌并真空濃縮，得到產(chǎn)物。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟D
將得自步驟C的產(chǎn)物(500mg，1.82mmol)、中間體2(430mg，1.82mmol)、DIEA(475μL，2.73mmol)、4_分子篩、NaBH(OAc)3(1.90g，9.10mmol)和DCM(40ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾并用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到所需產(chǎn)物(696mg，83.6％)。LC-MS對(duì)于C30H38N2O2的MW計(jì)算值為458.29，實(shí)測(cè)值為459。
步驟E 將得自步驟D的產(chǎn)物(400mg，0.873mmol)在95％TFA的水(5ml)溶液中攪拌。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將混合物真空濃縮，重新溶于最小量的DCM中，然后用飽和NaHCO3(4x)洗滌，以除去TFA。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(208mg，66.5％)。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟F 將得自步驟E的產(chǎn)物(10mg，0.028mmol)、3，5-雙(三氟甲基)苯甲酸(7.2mg，0.028mmol)、HOAT(3.8mg，0.028mmol)、EDC(8.0mg，0.028mmol)和DCM(0.75ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗反應(yīng)混合物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到實(shí)施例43。分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，其中順式為極性較大、活性也較大的異構(gòu)體。LC-MS對(duì)于C33H32F6N2O1的MW計(jì)算值為598.24，實(shí)測(cè)值為599.35。
采用實(shí)施例43中詳述的反應(yīng)方案，使用不同的市售苯甲酸，制備具有不同苯甲酰胺的化合物。下表概述了這些化合物。
實(shí)施例54 步驟A 首先將中間體3(4.93g，24.2mmol)溶于DCM(50ml)和MeOH(50ml)中，其次加入TMOF(26.5ml，242mmol)。最后加入TsOH(460mg，2.42mmol)。反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，然后真空濃縮。濃縮物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3溶液猝滅，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(5.71g，94.5％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.16(s，2H)，3.17(d，J＝11.6Hz，6H)，2.95(m，1H)，2.44(m，4H).
步驟B 在氮?dú)庀?，?78℃，向火焰干燥的圓底燒瓶中加入得自步驟A的產(chǎn)物(300mg，1.20mmol)、MeI(150μL，2.40mmol)和THF(7ml)。最后加入0.5M KHMDS的THF(4.8ml，2.40mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌6小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl溶液中并用乙醚萃取(4x)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(228mg，71.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.16(s，2H)，3.15(d，J＝18.4Hz，6H)，2.68(dm，J＝13.3Hz，2H)，2.08(dm，J＝13.1Hz，2H)，147(s，3H).
步驟C 得自步驟B的產(chǎn)物(220mg，0.83mmol)在90％TFA的水(10ml)溶液中攪拌。反應(yīng)完成后，混合物濃縮至干并重新溶于乙醚中。有機(jī)層用飽和NaHCO3(4x)和水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(150mg，82.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.22(s，2H)，3.61(dm，J＝19.9Hz，2H)，2.93(dm，J＝19.9Hz，2H)，1.62(s，3H).
步驟D 將步驟C的產(chǎn)物(150mg，0.688mmol)、中間體2(165mg，0.688mmol)、DIEA(180μL，1.03mmol)、分子篩、NaBH(OAc)3(730mg，3.44mmol)的DCM(15ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空濃縮并用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到所需產(chǎn)物，為順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的混合物(267mg，96.7％)。LC-MS對(duì)于C27H31NO2的MW計(jì)算值為401.24，實(shí)測(cè)值為402.2。
步驟E 將得自步驟D的產(chǎn)物(260mg，0.648mmol)、5M NaOH溶液(650μL，324mmol)、EtOH(5ml)和水(1ml)混合在一起并在室溫下攪拌。原料消失后，反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮并重新溶于水中。水層先用乙醚洗滌，以除去芐醇，然后用2M HCl溶液中和至pH 7.0。水層用DCM(5x)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物(112mg，55.6％)。
步驟F 將得自步驟E的產(chǎn)物(30mg，0.096mmol)、雙(三氟甲基)芐胺鹽酸鹽(30mg，0.096mmol)、DIEA(25μL，0.15mmol)、HOAT(15mg，0.096mmol)和EDC(28g，0.15mmol)在DCM中混合并在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，其中順式異構(gòu)體為極性較小但活性較大的異構(gòu)體(順式43mg，反式3.5mg，89.0％)。LC-MS對(duì)于C29H30F6N2O的MW計(jì)算值為536.23，實(shí)測(cè)值為537.25。
采用實(shí)施例57中詳述的反應(yīng)方法，制備在R1位和R2位上具有不同烷基取代的各種化合物。使用的烷化劑是EtI、PrI和二甲二硫(MeS)。在手性O(shè)D柱上分離丙基化合物和硫代甲基化合物的立體異構(gòu)體。下表概述了這些化合物。
實(shí)施例64
將得自實(shí)施例54步驟E的產(chǎn)物(25mg，0.080mmol)、中間體6(20mg，0.080mmol)、DIEA(21μL，0.12mmol)、HOAT(12mg，0.080mmol)和EDC(25mg，0.12mmol)在DCM(2ml)中混合并在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用制備型TLC進(jìn)行純化(50∶50，EtOAc∶己烷)，得到實(shí)施例64(12.5mg，31.3％)。LC-MS對(duì)于C29H32F4N2O的MW計(jì)算值為500.25，實(shí)測(cè)值為501.25。
實(shí)施例65 在氫氣下，將實(shí)施例57(15mg，0.028mmol)和Pd/C(5mg)在EtOH(7ml)中攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮，得到實(shí)施例65(13.6mg，90.7％)。LC-MS對(duì)于C29H32F6N2O的MW計(jì)算值為538.24，實(shí)測(cè)值為539.2。
實(shí)施例66 在氫氣下，將實(shí)施例58(15mg，0.028mmol)和Pd/C(5mg)在EtOH(7ml)中攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮，得到實(shí)施例66(15mg，100％)。LC-MS對(duì)于C28H32F4N2O的MW計(jì)算值為488.25，實(shí)測(cè)值為489.25。
實(shí)施例67
步驟A 將中間體1(2.0g，18mmol)、MeOH(710μL，17.5mmol)、DMAP(215mg，1.75mmol)、EDC(5.04g，26.3mmol)和DCM(100ml)溶液混合在一起并在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水洗滌(3x)。合并的水層用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，3.48-3.25(m，5H)。
步驟B 首先，將得自步驟A的產(chǎn)物(2.25g，17.6mmol)溶于MeOH(25ml)和DCM(25ml)中，其次加入原甲酸三甲酯(19ml，180mmol)。最后加入TsOH(335mg，1.76mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。濃縮物重新溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3猝滅，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(1.72g，56.2％，對(duì)于最后兩步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，3.17(d，J＝8.2Hz，6H)，2.90(p，J＝8.7Hz，1H)，2.49-2.36(m，4H).
步驟C 在氮?dú)庀?，在火焰干燥的燒瓶中，將KHMDS(690mg，3.44mmol)溶于THF(10ml)中。混合物冷卻至-78℃，然后加入得自步驟B的產(chǎn)物(300mg，1.72mmol)和BnBr(615μL，5.17mmol)?；旌衔镌?78℃攪拌15分鐘，然后升至室溫。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將混合物溶于飽和NH4Cl溶液中并用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(261mg，57.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.2(m，3H)，7.10(d，2H)，3.67(s，3H)，3.17(d，J＝25.4Hz，6H)，2.60(app d，J＝13.3Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.26(app d，J＝13.5Hz，2H).
步驟D 將得自步驟C的產(chǎn)物(261mg，0.988mmol)、5M NaOH(1ml，5mmol)和EtOH(7ml)的溶液加熱回流30分鐘，然后濃縮至干。濃縮物重新溶于2M HCl和二噁烷中。溶液在室溫下攪拌并用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，真空濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物(157mg，77.7％)。粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，3H)，7.23(app d，J＝7.1，2H)，3.54(app d，J＝19.9Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.16(app d，J＝20.1Hz，2H).
步驟E 將得自步驟D的產(chǎn)物(150mg，0.735mmol)、3-氟-5-三氟甲基芐胺(110μL，0.735mmol)、HOAT(100mg，0.735mmol)、EDC(215mg，1.10mmol)和DCM(10ml)的溶液混合在一起并在室溫下攪拌過(guò)夜。粗反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(30∶70，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(177mg，63.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(app q，J＝3.4Hz，1.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.22(s，2H)，7.11(m，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(app d，J＝19.9Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.15(app d，J＝19.9Hz，2H).
步驟F 將得自步驟E的產(chǎn)物(40mg，0.11mmol)、中間體2(25mg，0.11mmol)、DIEA(28μL，0.16mmol)、4_分子篩、NaBH(OAc)3(115mg，0.530mmol)和DCM(5ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到最終產(chǎn)物(57mg，96.1％)。LC-MS對(duì)于C34H34F4N2O的MW計(jì)算值為562.26，實(shí)測(cè)值為563.35。
按照實(shí)施例67中詳述的方法，使用不同的胺和烷基鹵，制備具有不同胺取代和烷基取代的各種化合物。所有組分或者是市售的或者在中間體小節(jié)中有描述。通過(guò)制備型TLC，分離得到這些化合物中的一些的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體。下表概述了這些化合物。
實(shí)施例77
將實(shí)施例75(10mg，0.025mmol)、甲醛(6μL，0.08mmol)、DIEA(7μL，0.04mmol)、TFA(2.5μL)、NaCNBH(9mg，0.1mmol)和MeOH(1/2ml)的溶液在室溫下攪拌。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到實(shí)施例77(6.2mg，60.2％)。LC-MS對(duì)于C21H28F4N2O2的MW計(jì)算值為416.21，實(shí)測(cè)值為417.25。
實(shí)施例78 按照實(shí)施例77中詳述的方法，由實(shí)施例76合成實(shí)施例78。粗產(chǎn)物用制備型TLC進(jìn)行純化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。LC-MS對(duì)于C26H30F4N2O2的MW計(jì)算值為478.22，實(shí)測(cè)值為479.35。
實(shí)施例79 步驟A 按照實(shí)施例67步驟A-E中詳述的方法，合成該中間體。在步驟C中使用二異丙基化硫作為烷化劑。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，3.28(m，1H)，7.23(d，J＝9.7Hz，1H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，3.93(app d，J＝19.7Hz，2H)，3.1.9(app d，J＝19.7Hz，2H)，2.96(h J＝6.8Hz，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H).
步驟B
將得自步驟A的產(chǎn)物(120mg，0.331mmol)、iPrOH(5ml)、過(guò)硫酸氫鉀制劑(406mg，0.662mmol)和水(5ml)的溶液在室溫下攪拌。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮。將濃縮物重新溶于乙醚中，用水洗滌(3x)，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物(100mg，76.3％)。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟C 按照實(shí)施例67步驟F中詳述的方法，合成實(shí)施例79。LC-MS對(duì)于C30H34F4N2O3的MW計(jì)算值為578.22，實(shí)測(cè)值為579.25。
實(shí)施例80 步驟A 將濃硫酸(5ml，90mmol)加入到劇烈攪拌的無(wú)水MgSO4(42g，350mmol)的DCM(250ml)懸浮液中。將混合物攪拌15分鐘后，加入中間體1(10g，88mmol)，然后加入叔丁醇(42.5ml，438mmol)。反應(yīng)燒瓶塞緊瓶口并在室溫下攪拌60小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液并將所得混合物攪拌至反應(yīng)混合物變?yōu)槌吻?、所有MgSO4溶解為止。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟B 首先將得自步驟A的產(chǎn)物(15g，88mmol)溶于DCM(100ml)和MeOH(100ml)中，其次加入原甲酸三甲酯(96ml，880mmol)。最后加入TsOH(1.7g，8.8mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。濃縮物用乙醚稀釋，用飽和NaHCO3猝滅，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(12.21g，64.3％，對(duì)于最后兩步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(d，J＝6.4Hz，6H)，2.80(p，J＝8.8Hz，1H)，2.43-2.31(m，4H)，1.47(s，9H).
步驟C 在氮?dú)庀?，?78℃，在火焰干燥的燒瓶中，將iPr2N(5.2ml，37mmol)加入到THF(100ml)中，然后加入nBuLi(14.9ml，37.2mmol)和得自步驟B的產(chǎn)物(7.0g，32mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加入2-碘丙烷(9.7ml，97mmol)。反應(yīng)物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后放置在冰箱(-15℃)中達(dá)18小時(shí)。溶液用10％檸檬酸(50ml)猝滅并用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用MPLC進(jìn)行純化(7.5∶92.5，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(5.16g，61.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.13(s，6H)，2.57(app d，J＝13.5Hz，2H)，2.01(app d，J＝13.3Hz，2H)，1.90(h，J＝6.9Hz，1H)，1.47(s，9H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H).
步驟D 將得自步驟C的產(chǎn)物(5.2g，20mmol)溶于20％HCl(30mL)中。反應(yīng)混合物加熱回流60小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入乙醚并將溶液劇烈攪拌24小時(shí)。分離乙醚層，水層再用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到所需的白色固體產(chǎn)物(2.46g，78.8％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.52(app d，J＝20.9Hz，2H)，3.15(app d，J＝20.8Hz，2H)，2.29(p，J＝6.9Hz，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，6H).
步驟E 將得自步驟D的產(chǎn)物(300mg，1.92mmol)、3-氟-5-三氟甲基芐胺(280μL，1.92mmol)、HOAT(260mg，1.92mmol)、EDC(550mg，2.89mmol)和DCM(20ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用DCM稀釋，用1M HCl溶液、飽和NaHCO3、水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC進(jìn)行純化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需產(chǎn)物(444mg，69.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.29-7.22(m，2H)，5.99(s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.44(app d，J＝20.1Hz，2H)，3.05(app d，J＝20.3Hz，2H)，2.14(h，J＝6.8Hz，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H).
步驟F 將得自步驟E的產(chǎn)物(50mg，0.13mmol)、中間體2(32mg，0.13mmol)、DIEA(25μL，0.13mmol)、4_分子篩、NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)和DCM(7ml)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到實(shí)施例80(36mg，46.4％)。LC-MS對(duì)于C30H34F4N2O的MW計(jì)算值為514，實(shí)測(cè)值為515。
按照實(shí)施例80中詳述的方法，合成各種化合物。通過(guò)在步驟C中使用2-碘丙烷或丙酮作為烷化劑，衍生R2。通過(guò)在步驟E中使用不同的芐胺，衍生R1。加入1.5當(dāng)量DIEA作為鹽酸芐胺。通過(guò)在步驟F中摻入不同胺，衍生R3。所有成分或者是市售的或者在中間體小節(jié)中有描述。通過(guò)制備型TLC分離這些化合物中的一些的異構(gòu)體。用手性色譜拆分向個(gè)活性最大的化合物。下表中列舉了這些化合物的概述。

實(shí)施例117
將實(shí)施例83(40mg，0.10mmol)、37％甲醛(25μL，0.30mmol)、DIEA(234μL，0.15mmol)、TFA(10μL)、NaCNBH(28mg，0.50mmol)和MeOH(3ml)的溶液在室溫下攪拌和通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。粗反應(yīng)物用制備型TLC進(jìn)行純化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。LC-MS對(duì)于C22H30F4N2O2的MW計(jì)算值為430，實(shí)測(cè)值為431。
實(shí)施例118 采用實(shí)施例117中詳述的方法，由實(shí)施例91合成實(shí)施例118。LC-MS對(duì)于C23H30F4N2O2的MW計(jì)算值為480，實(shí)測(cè)值為481。
實(shí)施例119 將實(shí)施例85(15mg，0.029mmol)在4M HCl/二噁烷(5ml)溶液中攪拌。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)真空濃縮，得到實(shí)施例119。LC-MS對(duì)于C21H29F4N3O2的MW計(jì)算值為415，實(shí)測(cè)值為416。
實(shí)施例120 采用實(shí)施例119中詳述的方法，由實(shí)施例92合成實(shí)施例120。LC-MS對(duì)于C22H29F6N3O的MW計(jì)算值為465，實(shí)測(cè)值為466。
實(shí)施例121 將濃硫酸(2ml)冷卻至0℃，然后加入實(shí)施例98(55mg，0.098mmol)的乙腈(700μL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)物緩慢倒入冰中，用5M NaOH堿化，然后用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC進(jìn)行純化(1∶0.1∶98.9，MeOH∶NH4OH∶EtOAc)，得到實(shí)施例121。也分離得到順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體(總收率30mg，54.2％)。LC-MS對(duì)于C30H34F7N3O2的MW計(jì)算值為601.25，實(shí)測(cè)值為602。
實(shí)施例122 步驟A 在-15℃，向二異丙胺(1.1ml，7.7mmol)的THF(20ml)溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，4.2ml)。15分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至-78℃，然后滴加得自實(shí)施例80步驟B的產(chǎn)物。將溶液在-78℃再攪拌30分鐘，然后加入乙醛(437μL，7.74mmol)的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)物在-78℃再攪拌10分鐘，然后通過(guò)倒入飽和NaHCO3水溶液(120ml)中進(jìn)行猝滅。水層用乙醚萃取3次并合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮并用快速色譜法進(jìn)行純化(20％EtOAc/己烷)，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.92-3.87(m，1H)，3.15(s，6H，OMe)，2.79(d，J＝8.0Hz，1H)，2.62(d，J＝9.0Hz，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.50(s，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，LC-MS對(duì)于C13H24O5Na[M+Na+]的計(jì)算值為283.16，實(shí)測(cè)值為283.1。
步驟B 在室溫下，向得自步驟A的產(chǎn)物中加入20％TFA/CH2Cl2(15ml)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，然后加入丙酮(1ml)和水(500μL)。反應(yīng)物再攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮，得到所需的酮酸(457mg，94％)，為泡沫狀固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.25(q，J＝6.4Hz，1H)，3.60-3.42(m，2H)，335-3.25(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H).
步驟C 向得自步驟B的產(chǎn)物(171mg，1.08mmol)、2-三氟-4-氨基甲基-吡啶(230mg，1.08mmol)、EDC(311mg，1.62mmol)和HOBT(220mg，1.62mmol)的混合物中，加入無(wú)水CH2Cl2(5ml)，然后加入DIEA(377μL，2.16mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空濃縮。所得油狀物用快速色譜法進(jìn)行純化(85％EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物(195mg，57％)，為白色固體。LC-MS對(duì)于C14H16F3N2O3[M+H+]計(jì)算值為317.10，實(shí)測(cè)值為317.1。
步驟D 向得自步驟C的產(chǎn)物(23mg，0.072mmol)和中間體2(25mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中，加入DIEA(14μL，0.080mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮成粗油狀物。該油狀物通過(guò)反相HPLC進(jìn)行純化(MetaChemPolaris C18-A5微米，15％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)，得到順式外消旋體(20mg)和反式外消旋體(15mg)。順式異構(gòu)體是極性較小但活性較大的異構(gòu)體。通過(guò)手性HPLC進(jìn)一步分離順式異構(gòu)體(AD，10％EtOH/庚烷)，得到兩種對(duì)映體。LC-MS對(duì)于C28H33F3N3O2[M+Na+]計(jì)算值為500.24，實(shí)測(cè)值為500.25。
按照實(shí)施例122詳述的方法，合成各種化合物。通過(guò)在步驟A中使用2-碘丙烷或丙酮作為烷化劑，衍生R1。通過(guò)在步驟C中使用不同胺，衍生R2。通過(guò)摻入不同胺，衍生R3。所有成分或者是市售的或者在中間體小節(jié)中有描述。通過(guò)反相HPLC分離這些化合物中的一些的異構(gòu)體。通過(guò)手性色譜，將這些化合物中的一些拆分成它們的單一立體異構(gòu)體。下表中列舉了這些化合物的概述。
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物或下式II化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體， 其中X為O、N、S、SO2或C；Y選自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；R11選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，并且其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R12選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，并且其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基和C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，并且其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中所述烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，并且其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；每個(gè)Z獨(dú)立選自C或N，其中至多2個(gè)Z為N；R1選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)-C0-6烷基-O-C1-6烷基，(d)-C0-6烷基-S-C1-6烷基，(e)-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，(f)羥基，(g)雜環(huán)基，(h)-CN，(i)-NR12R12，(j)-NR12COR13，(k)-NR12SO2R14，(l)-COR11，(m)-CONR12R12，和(n)苯基；其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，并且其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-雜環(huán)、＝O、-CN，并且其中所述苯基和雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(i)雜環(huán)基，和(j)不存在或O，當(dāng)鍵合到R2的Z為N時(shí)；R3選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(i)雜環(huán)基，和(j)不存在或O，當(dāng)鍵合到R3的Z為N時(shí)；R4選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(i)雜環(huán)基，和(j)不存在或O，當(dāng)鍵合到R4的Z為N時(shí)；R5選自(a)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代并且任選被羥基取代，(b)-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(d)-S-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(e)-吡啶基，所述吡啶基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環(huán)烷基，(j)-O-C4-6環(huán)烷基，(k)苯基，所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(l)-O-苯基，所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，(m)-C3-6環(huán)烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(n)-O-C3-6環(huán)烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(o)-雜環(huán)，(p)-CN，和(q)-COR11；R6選自(a)氫，(b)任選被1-3個(gè)氟取代的C1-3烷基，(c)任選被1-3個(gè)氟取代的-O-C1-3烷基，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，(h)苯基，(g)雜環(huán)基，和(h)不存在，當(dāng)鍵合到R6的Z為N時(shí)；R7選自(a)氫，(b)(C0-6烷基)-苯基，(c)(C0-6烷基)-雜環(huán)，(d)(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基，(e)(C0-6烷基)-COR11，(f)(C0-6烷基)-(烯烴)-COR11，(g)(C0-6烷基)-SO3H，(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(j)(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11，和(k)不存在，當(dāng)X為O、S或SO2時(shí)，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V選自C1-6烷基或苯基，其中R20為氫、C1-4烷基，或者通過(guò)1-5個(gè)碳原子的鏈連接V的一個(gè)碳構(gòu)成環(huán)，其中C0-6烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，其中所述苯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-雜環(huán)，或者其中所述苯基和雜環(huán)與另一雜環(huán)稠合，所述另一雜環(huán)本身是未取代的或者被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、-COR11和-C1-3烷基，并且其中烯烴是未取代的或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和雜環(huán)；R3選自(a)氫，(b)不存在，當(dāng)X為O、S、SO2或N時(shí)或者當(dāng)雙鍵連接到R7和R10所連接的碳上時(shí)，(c)羥基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，和(i)-CN；或者其中R7和R3結(jié)合在一起構(gòu)成選自以下的環(huán)(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并噻吩，(f)1，3-二氫-異苯并噻吩，(g)6H-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-3-醇(h)環(huán)戊烷，和(i)環(huán)己烷，其中所構(gòu)成的環(huán)是未取代的或者被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3雜環(huán)，或者其中R7和R9或者R3和R10結(jié)合在一起構(gòu)成苯環(huán)或雜環(huán)，其中所述環(huán)是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、羥基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)＝O，當(dāng)R9或R10通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上時(shí)，(h)鹵素；R15為氫或C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；R16選自(a)氫，(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，(c)氟，(d)-O-C1-3烷基，其中烷基是未取代的或者被1-3個(gè)氟取代，和(e)C3-6環(huán)烷基，(f)-O-C3-6環(huán)烷基，(g)羥基，(h)-COR11，(i)-OCOR13，或者R15和R16通過(guò)C2-4烷基鏈或C0-2烷基-O-C1-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成5-7元環(huán)；R17選自(a)氫，(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，(c)COR11，(d)羥基，和(e)-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自氟、C1-3烷氧基、羥基、-COR11，或者R16和R17通過(guò)C1-4烷基鏈或C0-3烷基-O-C0-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成3-6元環(huán)；R18選自(a)氫，和(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)氟，(d)-O-C3-6環(huán)烷基，和(e)-O-C1-3烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，或者R16和R18通過(guò)C2-3烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成5-6元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或者R16和R18通過(guò)C1-2烷基-O-C1-2烷基鏈結(jié)合在一起構(gòu)成6-8元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或者R16和R18通過(guò)-O-C1-2烷基-O-鏈結(jié)合在一起構(gòu)成6-7元環(huán)，其中所述烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自鹵素、羥基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)以下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；或者R2和R19與接頭結(jié)合在一起構(gòu)成雜環(huán)，其中所述接頭選自(a)-CH2(CR28R28)1-3-(b)-CH2NR29-(c)-NR29CR28R28-，(d)-CH2O-，(e)-CH2SO2-，(f)-CH2SO-，(g)-CH2S-，(h)-CR28R28，其中R28選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，(e)-NR12R12(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)-NR12COR12，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，(k)-雜環(huán)，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，(o)-SO2-NR12R12，和(p)＝O，其中R28通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上并且在同一位置上的另一個(gè)R28不存在，并且其中R29選自氫、C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟、羥基、COR13、SO2R14和SO2NR12R12；R25和R26獨(dú)立選自(a)＝O，其中R25和/或R26為氧并且通過(guò)雙鍵連接，(b)氫，(c)苯基，(d)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)以下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；m選自0、1或2；n選自1或2；虛線表示單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式Ia化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R16、R17、Y和Z如權(quán)利要求1所限定。
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IIa化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z如權(quán)利要求1所限定。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IIb化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z如權(quán)利要求1所限定。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IIc化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R10和Z如權(quán)利要求1所限定，和R23和R24獨(dú)立選自(a)氫，(b)鹵素，(c)三氟甲基，(d)羥基，(e)C1-3烷基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-C0-3-CO2H，(h)-C0-3-CO2C1-3烷基，(i)-CN，和(j)-C0-3-雜環(huán)，或者其中R23和R24結(jié)合在一起構(gòu)成與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，并且所述雜環(huán)本身是未取代的或者被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、-COR11和-C1-3烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IId化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R9、R23、R24和Z如權(quán)利要求1所限定，虛線表示單鍵或雙鍵。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IIe化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R10、R23和R24如權(quán)利要求1所限定。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下式IIf化合物及其藥物可接受的鹽和單一非對(duì)映體 其中R1、R3、R5、R9、R23和R24如權(quán)利要求1所限定。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1選自氫、苯基、雜環(huán)基、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基，和-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，其中所述烷基、苯基、雜環(huán)基和環(huán)烷基是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(f)C1-3烷基，(g)-O-C1-3烷基，(h)-COR11，(i)-CN，(j)-NR12R12，和(k)-CONR12R12。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1選自(1)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和(e)-COR11，(2)-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，所述基團(tuán)是未取代的或者被1-6個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，和(c)-COR11，(3)-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，所述基團(tuán)是未取代的或者被1-7個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和(e)-COR11，(4)苯基或雜環(huán)基，所述苯基或雜環(huán)基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，和(e)-COR11。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1選自(a)氫，(b)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，(c)苯基，和(d)吡啶基。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中Z為C，R3選自(a)氫，(b)鹵素，(c)羥基，(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氟和羥基，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)-雜環(huán)，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14(j)-SO2-NR12R12，(k)-硝基，和(1)-NR12R12。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Z為C，R3選自(a)氟，(b)三氟甲基，(c)氫。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中R5選自(a)被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，和(e)苯基。
15.權(quán)利要求4的化合物，其中R7為苯基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，并且其中所述苯基、雜環(huán)基、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環(huán)，和(i)-CONR12R12。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中當(dāng)X不為O時(shí)，R7為苯基、雜環(huán)基、C1-4烷基、-COR11或-CONH-V-COR11；V選自C1-6烷基或苯基；和所述苯基、雜環(huán)基和C1-4烷基是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，和(f)-雜環(huán)。
17.權(quán)利要求7的化合物，其中R10選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，和(e)＝O，其中R9通過(guò)雙鍵連接到環(huán)上。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中R16選自(a)氫，(b)C1-3烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，(d)氟，和(e)羥基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R16選自(a)氫，(d)三氟甲基，(c)甲基，(d)甲氧基，(e)乙氧基，(f)乙基，(g)氟，和(h)羥基。
20.一種藥物組合物，所述組合物包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物。
21.一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)趨化因子受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種治療、緩解、控制或減輕炎性疾病和免疫調(diào)節(jié)疾病危險(xiǎn)的方法，所述方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種治療、緩解、控制或減輕類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎危險(xiǎn)的方法，所述方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物和式II化合物，這些化合物可用作趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑，具體地講，這些化合物可用作趨化因子受體CCR－2的調(diào)節(jié)劑。其中R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1787818SQ200480013143
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月18日
發(fā)明者R·焦, 楊立虎 申請(qǐng)人:麥克公司