本發(fā)明涉及包含非甾體類抗炎藥(nsaid)和孕激素化合物的藥物遞送系統(tǒng)，和在3d打印的條件下制備包含孕激素化合物和抗炎活性化合物的藥物遞送系統(tǒng)的方法，以及用該方法構(gòu)造的裝置。

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，已經(jīng)對(duì)避孕用可植入pbds進(jìn)行研究。避孕用可植入pbds已被制備成棒體(植入物)、子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)和陰道環(huán)(ivr)?？捎糜隗w內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)(例如ius或ivr)的聚合物的數(shù)量有限，這是因?yàn)樗鼈儽仨毷欠侨苊浀暮筒豢缮锝到獾幕蛘呓到馑俾时仨毞浅＞徛?。市售的ius和ivr由不可降解的聚合物如聚二甲基硅氧烷(pdms)或eva組成。市場(chǎng)上常見(jiàn)的ius中的裝置骨架由有藥物遞送筒包繞的聚乙烯制成。ivr(和)分別由硅橡膠/pdms和eva制成。這些裝置通過(guò)擠出和注射成型制備。

為進(jìn)一步改進(jìn)這些產(chǎn)品并減少副作用(例如初期出血和點(diǎn)狀出血)，正在進(jìn)行大量的研究，其中將避孕活性藥物與其他藥物如nsaid組合。組合的目的是通過(guò)使用單一產(chǎn)品來(lái)獲得多重效果，例如dds除了避孕效果外還預(yù)防性傳播感染。含有吲哚美辛的非激素銅ius是具有多用途應(yīng)用的dds的另一個(gè)實(shí)例。納入吲哚美辛以降低ius的副作用(cn1931113a、us2004/247674a1和wo2004/096151a2)

wo2010/000943a1和ep2905014a1中公開(kāi)了包含兩種活性化合物的子宮內(nèi)遞送系統(tǒng)。然而，在這些子宮內(nèi)系統(tǒng)中，兩種活性化合物位于被安裝在不含藥物的t形框架上的分開(kāi)的(硅)貯器(reservoir)中。貯器的尺寸限制了可以包含和遞送的藥物的量。特別在需要較高藥物量的情況下，這些子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)是不合適的。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能夠容納更大量的一種活性成分的藥物遞送系統(tǒng)。

還需要改進(jìn)制備這種裝置的方法，特別是制備這些藥物遞送系統(tǒng)的方法，在所述藥物遞送系統(tǒng)中，一種藥物包含在框架材料中，在ius中，其中包含在硅膠囊中的孕激素化合物是左炔諾孕酮，其中包含在框架材料中的抗炎活性化合物是吲哚美辛。

優(yōu)選地，藥物遞送系統(tǒng)是子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)，特別為具有t型框架(t-框架)的子宮內(nèi)系統(tǒng)。然而，制備方法同樣適用于其他藥物遞送系統(tǒng)，如含藥物的陰道環(huán)(ivr)或含藥物的植入物。

基于聚合物的藥物遞送系統(tǒng)(dds)已知數(shù)十年。所使用的聚合物可以分為兩個(gè)主要組，(i)可生物降解的聚合物和(ii)不可降解的聚合物。可生物降解的聚合dds通常為基體體系，而不可降解的聚合物可作為貯器或基體體系?？缮锝到獾木酆衔镩_(kāi)發(fā)用于生物醫(yī)藥和制藥領(lǐng)域，目的是其將在體內(nèi)以可控速率降解成無(wú)毒產(chǎn)品，所述無(wú)毒產(chǎn)品可通過(guò)自然方式消除。

用于dds的一種常見(jiàn)的可生物降解的聚合物為聚己內(nèi)酯(pcl)。pcl對(duì)許多藥物具有高的滲透性，這使其適合用于長(zhǎng)期dds，并且pcl具有優(yōu)異的生物相容性。

已在生物醫(yī)藥和制藥領(lǐng)域中使用數(shù)十年的一種最常見(jiàn)的不可降解的聚合物為聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(eva或peva)。eva是一種化學(xué)惰性、生物相容且不溶解的聚合物。

在本發(fā)明的上下文中，除了在t-框架中包含的藥物之外，不可降解的聚合物優(yōu)選作為被安裝在框架上的含有孕激素的硅膠囊。因此，如果框架材料是可生物降解的，則硅膠囊將失去其“錨(anchor)”。

在本發(fā)明的上下文中，使用以下縮寫：

·3d-三維

·abs-丙烯腈丁二烯苯乙烯

·api-活性藥物成分

·atr-ir-衰減全反射紅外光譜

·cad-計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)

·ddd-藥物遞送裝置

·dds-藥物遞送系統(tǒng)

·dsc-差示掃描量熱法

·eva-聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)

·fdm-熔融沉積成型

·fff-熔絲制造

·hme-熱熔擠出

·id-內(nèi)徑

·ind-吲哚美辛

·iud-子宮內(nèi)裝置

·ius-子宮內(nèi)系統(tǒng)

·ivr-陰道環(huán)

·ldpe-低密度聚乙烯

·mri-核磁共振成像

·nsaid-非甾體類抗炎藥

·pcl-聚己內(nèi)酯

·peva-聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)

·pla-聚乳酸

·od-外徑

·sd-標(biāo)準(zhǔn)偏差

·sem-掃描電子顯微鏡

·va-乙酸乙烯酯

·xrd-x射線衍射

本發(fā)明的一個(gè)目的是探索3d打印在聚己內(nèi)酯(pcl)和乙烯-乙酸乙烯酯兩種聚合物的藥物遞送裝置(ddd)的制造中的潛力，其主要集中在含藥物的子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)的打印，且抗炎活性化合物包含在框架材料中。該目的包括通過(guò)使用3d打印技術(shù)，基于熔融沉積成型(fdm^tm)，制備含藥物的t-子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)，其中藥物納入到醫(yī)療裝置的整個(gè)骨架中。將吲哚美辛用于制備具有最高達(dá)40重量％的不同藥物含量、特別是具有5％、15％或30％重量％的吲哚美辛的載藥的基于聚-己內(nèi)酯(pcl)的細(xì)絲。作為另一聚合物，eva以及eva與va的混合物是合適的。

本發(fā)明證明可以用3d打印技術(shù)打印載藥型pcl和一定等級(jí)的eva。然而，打印方法是許多變量和參數(shù)之間的復(fù)雜相互作用，因此，該方法需要對(duì)每種新的原料進(jìn)行最優(yōu)化。從所打印的裝置中的藥物釋放取決于該裝置的幾何形狀、基體聚合物和所納入藥物的結(jié)晶度。還必須進(jìn)行所打印的t-框架關(guān)于機(jī)械強(qiáng)度、藥物在聚合物中的穩(wěn)定性以及對(duì)不同藥物負(fù)載和添加劑的效果的進(jìn)一步研究，以生產(chǎn)出本發(fā)明的產(chǎn)品。

在本發(fā)明的上下文中，已經(jīng)研究了pcl以及不同等級(jí)的乙烯乙酸乙烯酯(eva)共聚物(eva1至eva12)作為基于熔融沉積成型(fdm^tm)的3d打印技術(shù)的新原料在制備定制的t-型子宮內(nèi)系統(tǒng)(ius)和皮下棒體(sr)中的可打印性。

本發(fā)明的另一目的是選擇具有最佳特性(即乙酸乙烯酯含量、熔融指數(shù)、撓曲模量)的eva等級(jí)，用于含有納入到醫(yī)療裝置的整個(gè)基體中的藥物的t-框架的3d打印。結(jié)果表明，在本發(fā)明的上下文中，eva5(具有重量％的va)是優(yōu)選的。

通過(guò)熱熔擠出(hme)，在低于藥物熔點(diǎn)下制造原料細(xì)絲，并在高于藥物熔點(diǎn)的溫度下成功地打印ius和sr。

ius或ivr的制備方法和裝置特性的下列表征方法示于圖1中。

制備含藥物的ius或環(huán)的方法由以下步驟組成：(i)通過(guò)熱熔擠出制備細(xì)絲、(ii)cad設(shè)計(jì)t-框架和(iii)用3d打印機(jī)打印樣品。對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施例，使用了臺(tái)式3d打印機(jī)。然而，在工業(yè)生產(chǎn)中，其他3d打印機(jī)也是合適的。

實(shí)施例1(起始材料)

使用了吲哚美辛作為藥物。吲哚美辛可顯現(xiàn)為不同的多晶型物形式，它們具有不同的生物可用性。在本發(fā)明的實(shí)施例中，使用穩(wěn)定形式γ-吲哚美辛。如通過(guò)相應(yīng)分析方法(即x射線衍射)所證明的，多晶型物形式在細(xì)絲制備和打印過(guò)程中不發(fā)生變化。其他nsaid如美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、塞來(lái)昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、替諾昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、氯諾昔康(lornoxicam)和吲哚美辛也是合適的，其中特別優(yōu)選吲哚美辛。

此外，也使用了市售可得的聚合物(pcl和不同的eva聚合物)，其中優(yōu)選eva5。

實(shí)施例2(細(xì)絲制備)

熱熔擠出用haakeminictw微錐形雙螺桿擠出機(jī)(thermofisherscientific，karlsruhe，germany)進(jìn)行。該擠出機(jī)是具有共旋和反旋螺桿的小型錐形雙螺桿擠出機(jī)。該擠出機(jī)的負(fù)載量為7cm³。

為開(kāi)始熱熔擠出過(guò)程，必須首先調(diào)整擠出機(jī)溫度。取決于相應(yīng)聚合物的特性，所施加的擠出溫度比聚合物的熔點(diǎn)高約15-40℃(圖3)。所有所選的擠出溫度都低于吲哚美辛的熔點(diǎn)。在擠出機(jī)已達(dá)到目標(biāo)溫度后，打開(kāi)螺桿旋轉(zhuǎn)。將熔融和混合過(guò)程的轉(zhuǎn)速設(shè)定為30rpm。將api和聚合物分別稱重放入小塑料袋中。首先，將約1/5的聚合物進(jìn)料至擠出機(jī)中，并在其熔化時(shí)隨后將微粉化的吲哚美辛和聚合物加入擠出機(jī)料斗中。在進(jìn)料和混合時(shí)，使擠出機(jī)以循環(huán)模式運(yùn)行，因而可以分開(kāi)進(jìn)料。該擠出機(jī)具有手動(dòng)進(jìn)料機(jī)械結(jié)構(gòu)。當(dāng)在料斗中壓下活塞時(shí)，材料進(jìn)料至料筒中。擠壓中的扭矩為0.20-1.45nm。

停留時(shí)間為10分鐘。在料筒中的停留時(shí)間定義為從所有材料進(jìn)料至料筒中且扭矩已經(jīng)穩(wěn)定，直至料筒末端的模具(模板；基體)打開(kāi)的時(shí)間。在混合10分鐘后，將轉(zhuǎn)速設(shè)為10rmp，并通過(guò)位于料筒末端的模具將藥物-聚合物混合物擠出為細(xì)絲。取決于聚合物的溶脹特性，所使用的模具的直徑為1.5-2.5mm。細(xì)絲直徑根據(jù)打印機(jī)制造商的建議來(lái)選擇。如果使用其他打印機(jī)，必須對(duì)直徑進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在這里，用于打印的細(xì)絲直徑為1.75mm±0.05mm。

擠出的細(xì)絲的直徑通過(guò)配備有數(shù)據(jù)顯示器(zumbachusys，orpund，switzerland)的激光直徑測(cè)量裝置(haake，karlsruhe，germany)進(jìn)行在線控制。該裝置恰好放置在擠出機(jī)之后，以便直接監(jiān)測(cè)所擠出的細(xì)絲的直徑。在直徑監(jiān)測(cè)裝置之后放置輸送帶(thermoscientific，karlsruhe，germany)，以緩慢冷卻到來(lái)的細(xì)絲并通過(guò)改變帶的速度而將細(xì)絲直徑調(diào)整至所需的范圍。在所擠出的細(xì)絲已冷卻時(shí)，再次測(cè)量它們的直徑。

實(shí)施例3(打印)

3d打印是用makerbotreplicator2(usa)臺(tái)式打印機(jī)進(jìn)行，該打印機(jī)使用熔絲制造技術(shù)(fff)用于3d打印。一種典型的fdm/fff擠出機(jī)示于圖8中。fff為基于熔融沉積成型(fdm^tm)的固體自由形狀制造技術(shù)，由stratasys獲得專利。打印機(jī)的初始原料為pla和pcl。打印過(guò)程通常由將細(xì)絲載入打印機(jī)中并將3dcad模型導(dǎo)入打印機(jī)軟件而啟動(dòng)。當(dāng)載入細(xì)絲并導(dǎo)入文件時(shí)，打印過(guò)程開(kāi)始。

細(xì)絲加載過(guò)程開(kāi)始于將液化器(liquefier)和噴嘴加熱至遠(yuǎn)高于聚合物熔點(diǎn)的溫度，比熔點(diǎn)高約60-115℃，這取決于聚合物的特性。當(dāng)達(dá)到用于加載的設(shè)定溫度時(shí)，通過(guò)夾送輥將細(xì)絲進(jìn)料至液化器，直至從噴嘴擠出熔融的聚合物。擠出的目的是將先前的細(xì)絲殘余物從液化器和噴嘴中排空，并核對(duì)所擠出材料的流動(dòng)足夠好用于打印。makerbotreplicator2的默認(rèn)噴嘴尺寸為0.4mm。

當(dāng)細(xì)絲成功加載且流動(dòng)恰當(dāng)時(shí)，打印過(guò)程通過(guò)將3dcad模型導(dǎo)入makerware軟件中而繼續(xù)。makerware軟件支持的其他文件為“.stl”、“.obj”或“.thing”文件。該軟件具有切片工具(稱為makerbot切片器(makerbotslicer))，該切片工具通過(guò)將3dcad模型切成薄的水平層而將其轉(zhuǎn)譯成打印機(jī)的代碼。

為進(jìn)行成功的打印，選擇合適的打印材料起著重要的作用。用于fff過(guò)程的合適的材料必須是具有合適的直徑、撓曲模量和強(qiáng)度以及流動(dòng)特性的細(xì)絲形式(comb等人，1994)¹。

除了材料特性外，打印機(jī)硬件和軟件過(guò)程參數(shù)以及t-框架幾何形狀對(duì)于所創(chuàng)建的t-框架的成功打印和良好品質(zhì)是至關(guān)重要的。在上述實(shí)施例中，主要關(guān)注的是材料特性，例如細(xì)絲剛度、粘度和藥物負(fù)載。此外，討論了一些硬件特性，例如平臺(tái)板(buildplate)和加載系統(tǒng)；以及軟件特性，例如打印溫度和速度。

使用pcl和eva以及不含藥物的細(xì)絲和載藥的細(xì)絲，加載和打印過(guò)程的挑戰(zhàn)是(i)細(xì)絲直徑、(ii)平臺(tái)板粘附和(iii)藥物遞送系統(tǒng)的幾何形狀。

由于hme過(guò)程的制備挑戰(zhàn)，所擠出的細(xì)絲的直徑是變化的。這導(dǎo)致在3d打印過(guò)程中細(xì)絲的加載問(wèn)題。簡(jiǎn)而言之，細(xì)絲是通過(guò)夾送輥進(jìn)料至3d打印機(jī)的液化器中，并且步進(jìn)電機(jī)連接至一個(gè)輥，該輥提供能量以使細(xì)絲向系統(tǒng)下方移動(dòng)。該研究中所使用的打印機(jī)具有直徑為約5和10mm的反向旋轉(zhuǎn)的鋼輥。較小的輥具有光滑的表面，而與電機(jī)相連的較大的輥具有帶凹槽紋理的表面。太粗的細(xì)絲不能進(jìn)料，因?yàn)橐夯髦睆絻H稍大于細(xì)絲的所需尺寸(1.75+0.05mm)。比1.70mm更細(xì)的細(xì)絲不能進(jìn)料，因?yàn)檩佒g的摩擦不足，導(dǎo)致作用在細(xì)絲上的壓力太低，結(jié)果發(fā)生滑動(dòng)。

通過(guò)改變輥的特性(它們的尺寸和材料)，細(xì)絲的所需直徑的極限可以更寬。comb等人(1993)²已研究了具有不同輥尺寸和表面材料的進(jìn)料系統(tǒng)將細(xì)絲不滑動(dòng)地載入液化器所需的驅(qū)動(dòng)牽引力。驅(qū)動(dòng)牽引力是由進(jìn)料系統(tǒng)提供的用于將細(xì)絲載入液化器中的力。據(jù)報(bào)道，較小的(1/2″)彈性輪由于其較高的摩擦系數(shù)而增加了牽引力，因此與較大的輪相比，其能夠更好地適應(yīng)細(xì)絲的變化。

打印機(jī)具有默認(rèn)設(shè)置的丙烯酸平臺(tái)板，但pcl與eva都沒(méi)有合適地粘附其上。因此，pcl框架是建立在kapton聚酰亞胺膠帶上。eva對(duì)聚酰亞胺膠帶不粘附，在測(cè)試了不同的材料(例如玻璃、涂漆膠帶、不同的塑料、鋁)之后，將eva框架打印在ldpe膜上，因?yàn)樗撬斜粶y(cè)試的表面中粘附性能最好的。

所有的ius框架均用筏墊(raft)進(jìn)行打印，這是因?yàn)闊o(wú)支撐的框架在打印的過(guò)程中會(huì)纏繞在平臺(tái)板上。筏墊因其比單獨(dú)框架具有更大的附著到板的區(qū)域而與平臺(tái)板粘附更好。此外，所打印的框架的粘附問(wèn)題部分地歸因于框架的幾何形狀，部分地歸因于平臺(tái)板的表面特征，以及環(huán)境條件如環(huán)境溫度。材料的熱容量和導(dǎo)熱率決定了可行的處理溫度。在低于所需溫度范圍的打印過(guò)程中，與平臺(tái)板、相鄰路線(road)和層的粘結(jié)或粘附是差的。具有可調(diào)節(jié)的包絡(luò)溫度(envelopetemperature)和加熱的或真空的打印平臺(tái)(buildplatform)的打印機(jī)可以減少對(duì)平臺(tái)板的粘附問(wèn)題。

打印了兩種不同的ius結(jié)構(gòu)(ius1和ius2)并且打印了環(huán)和棒體結(jié)構(gòu)。不同的結(jié)構(gòu)示于圖4中。

由于t-框架的幾何形狀，所打印的ius1需要支撐結(jié)構(gòu)才能被建立。由于打印機(jī)只有一個(gè)單一的擠出機(jī)，所以支撐結(jié)構(gòu)用相同的純的聚合物打印，內(nèi)部沒(méi)有任何藥物。然后在冷卻后將支撐結(jié)構(gòu)從t-框架中手動(dòng)切掉。支撐結(jié)構(gòu)的移除影響框架表面(agarwala等人1996)³。

無(wú)需任何支撐結(jié)構(gòu)就可建立的框架比用額外的支撐元件建立的框架

具有更好的表面光潔度(surfacefinish)。通過(guò)使用雙擠出機(jī)打印機(jī)可以減少支撐結(jié)構(gòu)對(duì)最終框架表面的一些影響。使用這樣的打印機(jī)，支撐結(jié)構(gòu)可由替代的構(gòu)建材料建立，其與實(shí)際構(gòu)建材料形成較弱的界面，因而可被更容易地移除?？蚣芴?framesleeve)不能用任何所測(cè)試的不含藥物的或載藥的聚合物來(lái)打印。該管的幾何形狀為：od2.9mm、id1.5mm和長(zhǎng)5mm。

pcl是打印機(jī)的原始進(jìn)料之一。pcl的默認(rèn)打印速度為45mm/s。材料的最大打印速度取決于過(guò)程參數(shù)，例如所打印的路線的寬度和高度、打印溫度、以及噴嘴尺寸和噴嘴幾何形狀，以及聚合物熔體粘度(comb等人，1993)³。更高的打印速度導(dǎo)致聚合物熔體從噴嘴下溢，從而導(dǎo)致打印質(zhì)量差。在上述實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于不含藥物的和載藥的細(xì)絲而言，過(guò)程參數(shù)和噴嘴的幾何形狀保持相同。在100℃的打印溫度下，純pcl細(xì)絲和載藥的細(xì)絲的粘度幾乎相同(圖22)。所有載藥的pcl細(xì)絲可以成功地進(jìn)料至液化器中并在所施加的打印溫度下沒(méi)有問(wèn)題地進(jìn)行打印。

xrd、dsc和atr-ir分析表明，在擠出處理后，在含有15％和30％吲哚美辛的細(xì)絲中存在未溶解的吲哚美辛，這是因?yàn)榇蛴囟冗h(yuǎn)低于原料吲哚美辛的熔點(diǎn)。

當(dāng)在較高的溫度下打印時(shí)，所打印的聚合物需要花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間冷卻。sun等人(2008)⁴已經(jīng)報(bào)道，材料的熱經(jīng)歷對(duì)在打印時(shí)所實(shí)現(xiàn)的相鄰層和相鄰路線之間的粘合強(qiáng)度具有影響。

在該研究中所使用的噴嘴為0.4mm，因此，剪切速率區(qū)間可與上述不同。噴嘴長(zhǎng)度和角度影響剪切速率。

綜上所述，兩種不同的打印溫度下打印材料之間的粘度分布差異是造成框架質(zhì)量不同的原因。一般而言，打印溫度應(yīng)比所選聚合物的熔點(diǎn)高至多10％且低于所包含藥物的熔點(diǎn)。在165℃溫度下，獲得了具有不可接受地差的質(zhì)量的框架，這是因?yàn)檫胚崦佬翞棣?吲哚美辛，其熔點(diǎn)為158℃，低于165℃值。藥物的熔化也對(duì)最終產(chǎn)品釋放動(dòng)力學(xué)具有負(fù)面影響。

另外，較高溫度下打印過(guò)程中材料后續(xù)層和后續(xù)路線之間的粘結(jié)問(wèn)題也加劇這一點(diǎn)。這與comb等人(1993)³報(bào)告的關(guān)于成型區(qū)域(modellingzone)的結(jié)果一致，而在閥溫以上打印，打印質(zhì)量比在較低溫度下打印更差。

因此，本發(fā)明的t-框架在100℃下打印，從中獲得了最好的結(jié)果。

所打印的載藥iust-框架的平均重量和重量偏差(sd)取決于藥物負(fù)載。在含5％吲哚美辛的t-框架中達(dá)到最小偏差。含30％藥物的t-框架具有最高的重量偏差和最低重量。這是由于在聚合物熔體中存在更大量的藥物顆粒(這使得打印更加困難)的事實(shí)，導(dǎo)致具有最高藥物負(fù)載的所打印的t-框架的質(zhì)量更差。

不含藥物的細(xì)絲和載藥eva細(xì)絲均存在細(xì)絲在打印機(jī)擠出機(jī)內(nèi)部的加載的問(wèn)題。盡管事實(shí)是細(xì)絲具有合適的直徑，但加載過(guò)程并非總是成功。多數(shù)彈性eva等級(jí)不能作為活塞作用，以將熔化的聚合物推出通過(guò)噴嘴，因此，在加載階段過(guò)程中它們?cè)谝夯魃戏角驈澢?。這是由于細(xì)絲的柱強(qiáng)度太低。柱強(qiáng)度是細(xì)絲直徑、撓曲模量和細(xì)絲強(qiáng)度的函數(shù)(comb等人，1994)²。所有細(xì)絲的直徑是相同的，等于1.75±0.05mm。細(xì)絲的撓曲強(qiáng)度或拉伸強(qiáng)度應(yīng)該不是問(wèn)題，因?yàn)樵诩虞d程序下沒(méi)有細(xì)絲發(fā)生變形或折斷。

撓曲模量表明材料屈曲的趨勢(shì)。eva等級(jí)和pcl的撓曲模量為7-123mpa和411mpa。eva細(xì)絲的撓曲模量遠(yuǎn)低于初始原料pcl的撓曲模量。該值隨eva聚合物的va含量增加而降低。

發(fā)現(xiàn)，撓曲模量值為42mpa至123mpa的大多數(shù)eva等級(jí)可以進(jìn)料至液化器中。然而，撓曲模量值為45的eva6沒(méi)有成功進(jìn)料，這是因?yàn)槠涓哒扯取?/p>

除柱強(qiáng)度之外，熔體的粘度對(duì)于加載和打印過(guò)程的成功也是關(guān)鍵的。擠壓熔體通過(guò)噴嘴所需的力取決于噴嘴中的壓力降。壓力降取決于打印頭的幾何形狀和熔體的粘度。因?yàn)閷?duì)所有打印實(shí)驗(yàn)而言打印頭的幾何形狀是相同，所以壓力降變化取決于熔體的粘度。具有更高粘度的材料需要更多來(lái)自活塞的力量，使得細(xì)絲被擠出通過(guò)噴嘴。所用的eva等級(jí)具有在1.1-150g/10min至500g/10min之間變化的熔體指數(shù)(mi)。mi是在壓力下、在規(guī)定的溫度下熔體流動(dòng)容易性的量度。隨著eva聚合物的va含量增加且分子量降低，mi增加。如果mi太低，那么對(duì)于細(xì)絲推動(dòng)熔體通過(guò)噴嘴而言，壓力降太高。成功加載的eva等級(jí)的mi為2.8至500，但是由于低的撓曲模量值，并不是所有在該范圍的eva等級(jí)均可進(jìn)料。另外，在制造商材料表中報(bào)告的mi值是在190℃——其不同于所施加的打印溫度——測(cè)量的。在打印溫度下，沒(méi)有進(jìn)行流變?cè)囼?yàn)來(lái)確定m1，并因此，未揭示在打印溫度下的確切的mi值。不僅低的mi是使用eva的fff過(guò)程中的一個(gè)問(wèn)題。如果mi太高(其為使用mi為500g/10min的eva8的情況)，則聚合物易于進(jìn)料(盡管撓曲模量值低)，但其作為液滴——而不是作為連續(xù)的線——被擠出，結(jié)果打印失敗。在使用eva11的情況下也是這樣，但因其為與50％的eva8的混合物，所以未揭示確切的mi值。

除材料特性之外，硬件特性(例如夾送輥表面和凹槽深度)也影響加載過(guò)程。eva的細(xì)絲加載過(guò)程的一些問(wèn)題歸因于在夾送輥之間的滑動(dòng)。棍表面和凹槽深度必須與打印材料相匹配，以防止滑動(dòng)。

eva的打印速度在10-40mm/s之間變化。如在pcl的打印中所討論的，影響打印速度的參數(shù)為打印機(jī)擠出路線寬度和高度、打印溫度和噴嘴尺寸，以及噴嘴幾何形狀和聚合物熔體粘度。

在文獻(xiàn)中，已報(bào)道了pcl在液化器中的熱行為與其他通常使用的fff原料(如abs)不同(ramanath等人2008)⁵。pcl完全熔融所需的液化器長(zhǎng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于abs。沒(méi)有測(cè)定eva聚合物在液化器中的熱行為。eva聚合物的熔融行為可能與pcl不同，且液化器的所需長(zhǎng)度可比針對(duì)pcl優(yōu)化的原液化器更長(zhǎng)?？赡躤va在其熔融之前在液化器中需要更長(zhǎng)時(shí)間，而這反過(guò)來(lái)影響打印速度。在更高溫度下以更高速度完成打印實(shí)驗(yàn)，但因?qū)娱g粘合較弱，打印結(jié)果較差。

由于打印溫度高于藥物的熔點(diǎn)，所以對(duì)于負(fù)載15％吲哚美辛的細(xì)絲而言，在135℃下完成打印實(shí)驗(yàn)，以能夠?qū)腥廴?165℃)或結(jié)晶(135℃)藥物的t-框架的溶出曲線進(jìn)行比較。15％-吲哚美辛因在聚合物中存在結(jié)晶的吲哚美辛，導(dǎo)致在135℃下比在165℃下具有更高的粘度。更高的粘度由于細(xì)絲彎曲，導(dǎo)致在135℃下不能打印或甚至不能加載細(xì)絲。在

135℃下更高的粘度增加了液化器壓力(如，壓力降)，并超出了細(xì)絲的柱強(qiáng)度，結(jié)果導(dǎo)致彎曲。

未加載的pcl細(xì)絲為白色的，且在擠出后為不透明的。所制成的含ind的細(xì)絲呈現(xiàn)黃色。具有5％吲哚美辛的細(xì)絲為黃色且半透明的。具有15％吲哚美辛的細(xì)絲為微亮黃色且不透明的。具有30％吲哚美辛的細(xì)絲為不透明的，但比15％的細(xì)絲稍黃。已知溶解的無(wú)定形吲哚美辛為黃色。進(jìn)一步的研究(如xrd、dsc和atr-ir)證實(shí)，藥物已經(jīng)一定程度地溶于聚合物熔體中。不同色調(diào)的黃色要?dú)w因于在細(xì)絲中存在不同量的未溶解的藥物這一事實(shí)。

在約3個(gè)月過(guò)后的細(xì)絲上進(jìn)行sem分析，以進(jìn)一步了解樣品的形態(tài)。不含藥物的和負(fù)載至多15％藥物的細(xì)絲的表面是光滑的，但在負(fù)載30％藥物的細(xì)絲的表面上可以看到一些裂縫。負(fù)載藥物的細(xì)絲的橫截面表面不像不含藥物的細(xì)絲那樣光滑，這是由于小的藥物顆粒造成的。擠出的負(fù)載30％藥物的細(xì)絲的橫截面顯示出比其他的細(xì)絲更不平坦的表面。

取決于不同等級(jí)的熔點(diǎn)和粘度，在105-120℃下進(jìn)行eva等級(jí)的hme擠出過(guò)程。具有較低va含量的eva等級(jí)具有較高的分子量，這增加了聚合物熔體粘度(almeida等人，2011)⁶。

所有的擠出的不含藥物的eva等級(jí)的細(xì)絲均是半透明的。當(dāng)將eva等級(jí)(eva3和eva5)與吲哚美辛一起擠出時(shí)，所擠出的載藥細(xì)絲為不透明且白色的。含15％吲哚美辛的細(xì)絲比含5％吲哚美辛的細(xì)絲略白(圖7，左側(cè))。由于擠出溫度低于藥物的熔點(diǎn)溫度，所以藥物尚未熔化。顏色也表明吲哚美辛尚未溶于熔融聚合物中，因?yàn)榧?xì)絲尚未變黃。由文獻(xiàn)可以得出，va含量為16％的eva5的溶解度參數(shù)為16.33-17.4mpa^1/2。其他等級(jí)的eva的溶解度參數(shù)為16.33-18.38mpa^1/2。

由于所納入的藥物的結(jié)晶度的不同以及其它產(chǎn)品的幾何形狀的不同，與相應(yīng)細(xì)絲的藥物釋放相比，本發(fā)明的所打印的裝置的藥物釋放特性更快。

實(shí)施例4(體外藥物釋放)

釋放實(shí)驗(yàn)通過(guò)選擇將在其中進(jìn)行釋放測(cè)試的介質(zhì)，并制作吲哚美辛在這些介質(zhì)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線而開(kāi)始。可能的釋放介質(zhì)為純水、0.9％nacl和1％(2-羥丙基)-3-環(huán)糊精。

實(shí)施例4a)

pcl細(xì)絲和3d打印的t-框架(在下文中也稱為原型(prototype))的體外藥物釋放

在表(圖10和11)和圖9(左側(cè))中示出了經(jīng)過(guò)在漏槽條件下30天的體外釋放測(cè)試，pcl細(xì)絲(1-3周過(guò)后的pcl細(xì)絲)的ind的累積釋放百分比和日平均釋放數(shù)據(jù)。含5％吲哚美辛的細(xì)絲顯示出初始突釋階段。在初始快速釋放后，藥物釋放速率逐漸下降，隨后進(jìn)入持續(xù)釋放階段。含15％和30％吲哚美辛的細(xì)絲顯示出較低的初始突釋。初始快速釋放是由于位于細(xì)絲表面上或表面附近的藥物的立即溶解造成的。在初始階段后，通過(guò)藥物分子從聚合物基體內(nèi)部擴(kuò)散，藥物緩慢釋放。在30天的釋放后，含5％吲哚美辛的細(xì)絲的總藥物釋放百分比最高，而含30％吲哚美辛的細(xì)絲的總藥物釋放百分比最低。基于xrd、dsc和atr-ir分析，僅在含5％的細(xì)絲中，藥物在擠出時(shí)完全或幾乎完全溶解。在含15％和30％吲哚美辛的細(xì)絲中，藥物至少部分地處于其結(jié)晶狀態(tài)。無(wú)定形的吲哚美辛或溶解的吲哚美辛的溶解速率比結(jié)晶對(duì)應(yīng)物更快，因此，含有幾乎或接近幾乎溶解的吲哚美辛(5％)的細(xì)絲中，藥物釋放百分比更高。

如所預(yù)期的，含5％吲哚美辛的細(xì)絲比其他兩種細(xì)絲的藥物的總的每日釋放量下降得更快。在頭幾天期間，含15％吲哚美辛的細(xì)絲比含30％的細(xì)絲釋放出更大量的藥物。顯然，在含有15％吲哚美辛的細(xì)絲的表面上存在最大量的分子擴(kuò)散的藥物。在幾天后，對(duì)具有最高藥物負(fù)載的細(xì)絲觀察到最慢的藥物量降低，因?yàn)閺乃屑?xì)絲的內(nèi)部向外部的緩慢擴(kuò)散成為了主要的釋放機(jī)制。

在表(圖12和13)和圖9(右側(cè))中，示出了經(jīng)過(guò)30天時(shí)間，3d打印的pclius1植入物(1-2周齡)的ind的累積釋放數(shù)據(jù)和日平均釋放數(shù)據(jù)。所有三個(gè)原型都顯示出初始突釋階段。第一次突釋階段后，藥物經(jīng)在已釋放的藥物分子/晶體后保留的空隙從內(nèi)部向外部緩慢擴(kuò)散。對(duì)于具有最高藥物負(fù)載的原型，初始突釋更低。在初始快速釋放后，監(jiān)測(cè)到持續(xù)藥物釋放階段。含5％吲哚美辛的原型的藥物釋放最快，而具有30％吲哚美辛的原型的藥物釋放最慢。與相應(yīng)的細(xì)絲的情況相比，具有5％和15％吲哚美辛的原型的釋放曲線彼此更為接近。這可以由以下事實(shí)來(lái)解釋：在那些原型中藥物主要以分子分散的狀態(tài)存在，而在負(fù)載15％藥物的細(xì)絲中含有主要為結(jié)晶形式的藥物。所擠出的細(xì)絲和所打印的原型的幾何形狀不同，因此不能直接比較釋放速率。在圖7中，示出了所有載藥的ius1在藥物釋放后的照片。

實(shí)施例4b)

eva5細(xì)絲和3d打印的t-框架(在下文中也稱為原型)的體外藥物釋放

在表(圖15和16)和圖17(a細(xì)絲)中，示出了eva5細(xì)絲的吲哚美辛的累積釋放和每日釋放。在30天后，含5％的細(xì)絲的累積百分比藥物釋放比含15％的細(xì)絲更高。這與在文獻(xiàn)(andersson等人，2011)⁷中用以依托孕烯作為模型藥物的va含量為18％的eva等級(jí)所顯示的結(jié)果一致。在用具有自由結(jié)晶水溶性藥物的含40％va的eva進(jìn)行的研究中，由具有更高藥物負(fù)載的裝置的釋放速率更快(almeida等人，2011)⁸。almeida等人(2011)報(bào)道，由eva的釋放速率是不同參數(shù)如藥物結(jié)晶度、聚合物結(jié)晶度、藥物負(fù)載和擠出溫度的組合。此外，在釋放介質(zhì)中的藥物溶解度起重要作用，并在一定程度上影響藥物從聚合物中的釋放速率。已經(jīng)測(cè)量了在溶解前后負(fù)載5％藥物的細(xì)絲的表面的sem圖像。在藥物釋放后，由于藥物顆粒消失，表面更加多孔。

含5％吲哚美辛的3d打印的棒體和ius2原型的藥物釋放比含15％吲哚美辛的相應(yīng)物的藥物釋放更快[圖17b3d棒體；和圖17cius2和表(圖18-21)]。在頭幾天期間，二者均顯示出突釋。釋放速率高于所擠出的細(xì)絲的釋放速率，這是由于打印溫度高于藥物熔點(diǎn)這一事實(shí)。根據(jù)xrd、dsc和atr-ir分析，在打印期間大多數(shù)藥物已經(jīng)熔化和/或溶解，這使得所打印的棒體的藥物釋放比所擠出的相應(yīng)物更快。

總之，所打印的裝置的藥物釋放取決于裝置的幾何形狀、基體聚合物和所納入的藥物的結(jié)晶度。具有更大裝置直徑的裝置的藥物釋放速率更慢。eva聚合物的藥物釋放速率比pcl聚合物的藥物釋放速率更慢。具有更高藥物負(fù)載的裝置的累積百分比藥物釋放比具有更低藥物負(fù)載的那些更慢，這是由于在具有更高藥物負(fù)載的裝置中比具有更低藥物負(fù)載的那些中存在更多的結(jié)晶藥物。

附圖說(shuō)明

圖1.示意性地示出了ius和ivr裝置的制備方法和在該研究中使用的表征方法。僅對(duì)細(xì)絲進(jìn)行藥物含量分析和粘度測(cè)量

圖2.(a)貯器系統(tǒng)和(b)基體或整體藥物遞送系統(tǒng)(solorio等人，2014)⁹的圖示

圖3示出了具有不同va含量的eva聚合物和pcl(capa^tm6500；perstorp)的聚合物特性對(duì)熱熔擠出方法中方法參數(shù)的依賴性。pcl、聚合物混合物中的eva/va比例以重量百分比給出。已發(fā)現(xiàn)，用eva5(16重量％va)和eva7(18重量％va)獲得了最好的結(jié)果和最好的可打印性。還對(duì)載藥(吲哚美辛)聚合物測(cè)試了pcl、eva3和eva5的材料性質(zhì)

圖4：在rhinoceros5.0軟件中的t-框架的屏幕截圖

圖5：pcl的打印的t-框架和細(xì)絲：(a)純pcl、(b)5％吲哚美辛、(c)15％吲哚美辛和(d)30％吲哚美辛

圖6：eva5的細(xì)絲和打印的t-框架：(a)不含藥物、(b)含5％吲哚美辛以及(c)含15％吲哚美辛的細(xì)絲和ius2t-框架

圖7：在釋放測(cè)試后的具有(a)5％、(b)15％和(c)30％吲哚美辛負(fù)載的3d打印的ius1t-框架

圖8：典型的fdm^tm/fff擠出機(jī)(turner等人，2014)¹⁰的示意圖

圖9：pcl細(xì)絲和3d原型的吲哚美辛的累積百分比釋放(頂部)和

每日釋放(底部)

圖10：具有不同藥物負(fù)載含量的pcl細(xì)絲的藥物累積百分比釋放(n＝3)

圖11：pcl細(xì)絲的吲哚美辛每日釋放

圖12：pclius1原型的累積百分比吲哚美辛釋放(n＝3)

圖13：pclius1原型的每日藥物釋放(n＝3)

圖14：ius2原型的累積百分比釋放和每日釋放(n＝1)

圖15：eva5細(xì)絲的累積百分比釋放(n＝3)

圖16：eva5細(xì)絲的每日釋放(n＝3)

圖17：(a)eva5細(xì)絲、(b)eva53d打印的棒體和(c)eva53d打印的ius2原型的累積釋放和每日釋放

圖18：3d打印的eva5棒體的累積百分比釋放(n＝3)

圖19：3d打印的eva5棒體的每日釋放(n＝3)

圖20：evaius2原型的累積百分比釋放(n＝3)

圖21：eva5ius2原型的每日釋放(n＝3)

圖22：pcl細(xì)絲的粘度對(duì)剪切速率，(^■■■^■■)在100℃下的純dpcl細(xì)絲、(◆)在100℃下的5％ind的pcl、(■)在100℃下的15％ind的pcl、(a)在100℃下的30％ind的pcl和(·)在165℃下的30％ind的pcl。