本發(fā)明涉及諸如丁丙諾啡的阿片樣物質(zhì)激動劑的可注射制劑。具體地，本發(fā)明涉及具有在注射時形成控釋組合物的能力的可注射的脂質(zhì)制劑。
背景技術(shù)：
：許多活性藥物成分和其他生物活性劑在體內(nèi)表現(xiàn)出功能濃度窗口，使得在特定范圍內(nèi)的活性劑血漿濃度提供期望的效果。功能窗口以下的濃度通常是無活性的或不太有效的，并且功能窗口以上的濃度有可能引起嚴(yán)重的副作用。阿片樣物質(zhì)激動劑是對有效功能窗口的依從性非常重要的藥劑中的一個主要實(shí)例，該有效功能窗口在患者之間明顯不同，并隨時間有很大改變。已表明阿片樣物質(zhì)用于治療很多病癥，包括治療疼痛和以多種形式用于治療和維持阿片樣物質(zhì)依賴性。劑量不足，特別是在習(xí)慣于阿片樣物質(zhì)的個體中，可導(dǎo)致衰弱和不愉快的戒斷癥狀，而過量的藥物會引起欣快，強(qiáng)化依賴性，并最終引起可能致命的呼吸抑制。已經(jīng)提出了可能應(yīng)用于阿片樣物質(zhì)的許多控釋制劑。從歷史上看，大多數(shù)控釋制劑依賴于可生物降解的聚合物，如聚乳酸、聚乙醇酸和這些部分的共聚物。最近，已經(jīng)提出了一些高效的基于脂質(zhì)的貯庫(depot)制劑，例如在wo2005/117830中公開的二?；视秃土字苿?。這種脂質(zhì)制劑是高效的。然而，仍然需要可以在長時間內(nèi)有效遞送阿片樣物質(zhì)活性劑的簡單的替代系統(tǒng)。如果這些可以以較少數(shù)量的單獨(dú)成分提供，特別是如果這些成分具有高生物相容性和生物可耐受性，那將是一個優(yōu)勢。本發(fā)明人已經(jīng)確定，某些阿片樣物質(zhì)，特別是丁丙諾啡及其鹽和衍生物，可以在簡單脂質(zhì)載體中作為緩釋注射劑遞送，這在使用中提供高濃度的活性劑。這種制劑在低濃度的丁丙諾啡的情況下可能是無效的或低效的，但當(dāng)丁丙諾啡濃度被保持在高于約16wt％時提供更為理想的釋放曲線。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在第一個方面，本發(fā)明因此提供了一種可注射液體制劑，其包含：a)包含至少50％三?；|(zhì)的脂質(zhì)控釋基質(zhì)；b)至少一種含氧有機(jī)溶劑；c)至少16wt％的選自丁丙諾啡及其鹽的至少一種活性劑，以丁丙諾啡游離堿計。在本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中優(yōu)選的三?；|(zhì)是三酰甘油(甘油三酯)。在本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中，如本文所述的這種可注射液體制劑通常在施用于個體的身體時形成控釋組合物。這樣的個體可以是人或動物個體，例如本文所述的個體中的任何一種。在本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中，本文所述的可注射液體制劑通常具有選自丁丙諾啡及其鹽中的至少一種活性劑，其以大于21wt％(例如大于30wt％，例如31-50wt％)的丁丙諾啡的水平存在。在本文中，除非另有說明，丁丙諾啡的所有百分比均按重量計算為丁丙諾啡游離堿在完整制劑中的百分比。本發(fā)明的可注射液體制劑可以施用于合適的個體，特別是哺乳動物個體，從而形成控釋制劑。在第二方面，本發(fā)明因此提供了通過向個體(優(yōu)選人)施用如本文公開的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴龅目勺⑸湟后w制劑而形成的控釋組合物。顯然，本發(fā)明的優(yōu)選制劑將形成優(yōu)選的控釋組合物。本發(fā)明的控釋組合物顯示出有利的釋放曲線，特別是較長時間內(nèi)將丁丙諾啡的血漿濃度維持在功能窗口內(nèi)。因此，在以每月一次的頻率向所述個體施用(如本文任一實(shí)施方案中所描述的)可注射液體至少6個月后，穩(wěn)態(tài)的cmin和cmax(特別是每個的平均值，通常在包含至少10名個體的群體中獲得)都在0.2-12ng/ml、優(yōu)選0.4-15ng/ml的范圍內(nèi)。在另一方面，本發(fā)明還提供了將丁丙諾啡持續(xù)遞送至人或非人動物體的方法，所述方法包括施用可注射液體制劑，該可注射液體制劑包含：a)包含至少50％三?；|(zhì)的脂質(zhì)控釋基質(zhì)；b)至少一種含氧有機(jī)溶劑；c)至少16wt％的選自丁丙諾啡及其鹽的至少一種活性劑，以丁丙諾啡游離堿計。本發(fā)明的這些制劑和組合物可用于治療適于慢性給藥丁丙諾啡的任何適應(yīng)癥。因此，在相應(yīng)的其他方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防人或非人動物個體的方法，所述方法包括施用如本發(fā)明的任何方面或?qū)嵤┓桨钢兴龅目勺⑸湟后w制劑。這種方法可以用于治療或預(yù)防任何合適的病癥，包括用于治療疼痛，用于阿片樣物質(zhì)維持治療或用于通過戒毒(detoxification)和/或維持來治療阿片樣物質(zhì)依賴或用于治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)戒斷和/或可卡因戒斷的癥狀。相應(yīng)地，在另一方面，本發(fā)明提供了本文所述的用于治療的可注射液體制劑或控釋組合物。這種治療可用于治療或預(yù)防任何合適的病癥，包括用于治療疼痛，用于阿片樣物質(zhì)維持治療或用于通過戒毒和/或維持來治療阿片樣物質(zhì)依賴或治療或預(yù)防阿片樣物質(zhì)戒斷和/或可卡因戒斷的癥狀。具體實(shí)施方式在過去幾年中已經(jīng)公開了高效的基于脂質(zhì)的控釋制劑，包括諸如wo2005/117830中的那些制劑，其包含二酰基脂質(zhì)和磷脂的適當(dāng)?shù)幕旌衔?，以便產(chǎn)生在施用時改變物相(phase)的制劑。這允許注射低粘度制劑并且在體內(nèi)產(chǎn)生更高粘度的貯庫(depot)組合物，其捕獲(trap)活性劑并提供緩釋作用。這樣的組合物對于寬范圍的活性劑是有效的，并且主要依賴于脂質(zhì)基質(zhì)來控制活性劑釋放。本發(fā)明人在使用基于脂質(zhì)的控釋制劑的工作中通常發(fā)現(xiàn)如上所述的脂質(zhì)混合物和注射時的相變對于大多數(shù)活性劑的控制釋放通常是必需的。然而，存在一些生物活性劑，其取決于治療窗口(即實(shí)現(xiàn)治療效果并且副作用可接受的血漿濃度窗口)，可適用于使用更簡單的脂質(zhì)制劑。使用更簡單的系統(tǒng)在醫(yī)學(xué)中始終是一個優(yōu)勢，因?yàn)檫@減少了必須為其建立嚴(yán)格的采購和質(zhì)量控制程序的組分的數(shù)量。更簡單的系統(tǒng)還使得毒理學(xué)評估和監(jiān)管批準(zhǔn)的過程不那么復(fù)雜，特別是在剩余的賦形劑通常被認(rèn)為是安全的(gras)或已建立了藥物用途記錄的情況下，例如以前在注冊的注射產(chǎn)品中使用。本發(fā)明人已經(jīng)確定，某些阿片樣物質(zhì)活性劑，特別是丁丙諾啡和相關(guān)化合物(例如其鹽和結(jié)構(gòu)類似物)可以以受控制的方式從含有三?；|(zhì)的制劑中釋放，條件是丁丙諾啡化合物的濃度(本文使用的“丁丙諾啡”包括上下文所允許的所有適當(dāng)?shù)柠}和結(jié)構(gòu)類似物)高于某一閾值水平。因?yàn)榭蒯屩苿┲械乃幬镝尫磐ǔＳ奢d體基質(zhì)控制，要求丁丙諾啡處于高濃度實(shí)質(zhì)上是意想不到的?；钚詣⒃谏镄?yīng)中起積極作用，但通常在控制釋放中卻扮演消極的角色。此外，高濃度的活性劑通常會干擾控釋基質(zhì)的功能，因此活性劑的濃度通常受到這種藥劑對控釋的破壞作用的限制。本發(fā)明的情況與已建立的規(guī)范恰恰相反，發(fā)現(xiàn)具有至少16％丁丙諾啡的制劑比具有較低活性劑含量的類似制劑提供更有效的釋放。本發(fā)明提供一種可注射液體制劑，其包含：a)包含至少50％三?；|(zhì)的脂質(zhì)控釋基質(zhì)；b)至少一種含氧有機(jī)溶劑；c)至少16wt％的選自丁丙諾啡及其鹽的至少一種活性劑，以丁丙諾啡游離堿計。鑒于丁丙諾啡組分對該系統(tǒng)的控釋性能的積極作用，活性劑(通常選自丁丙諾啡，其結(jié)構(gòu)類似物和鹽)在本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中都以大于16％的水平存在。優(yōu)選大于21wt％(例如大于30wt％，例如31-50wt％)的丁丙諾啡(全部以丁丙諾啡游離堿計)?？梢允褂酶哌_(dá)60％丁丙諾啡的濃度，但優(yōu)選使用高達(dá)50％、例如高達(dá)45％的濃度。在附圖1中示出了高丁丙諾啡濃度的優(yōu)點(diǎn)。該圖顯示了在向大鼠施用33.8％制劑(a1)和1.06％制劑(c1)后，劑量歸一化的丁丙諾啡血漿濃度。從圖1可以明顯看出，制劑a1將丁丙諾啡更加持續(xù)和穩(wěn)定地釋放到血漿中并且具有提供更長的釋放持續(xù)時間的潛力，因?yàn)樵撍皆?4天的實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)沒有顯著變化。本發(fā)明的液體制劑和控釋組合物中的另一個關(guān)鍵組分是脂質(zhì)基質(zhì)組分a)。在本發(fā)明的所有實(shí)施方案的可注射液體制劑中，組分a)通常構(gòu)成全部前體制劑的10-70％。該比例可以是15-64wt％或20-50wt％。在脂質(zhì)組分a)中，至少50％的脂質(zhì)由三?；|(zhì)構(gòu)成。因此，一般50％-100％(如至少80％)、優(yōu)選60％-90％或60％-95％、更優(yōu)選70％-90％的所述脂質(zhì)控釋基質(zhì)(組分b))由三酰基脂質(zhì)構(gòu)成。組分a)可以基本上由三?；|(zhì)組成(例如，95％以上的三?；|(zhì))。構(gòu)成部分或全部組分a)的三?；究梢允侨魏魏线m的三?；|(zhì)，通常具有極性“頭部”基團(tuán)和三個非極性“尾部”基團(tuán)。盡管這些可以使用碳-碳鍵、醚、酰胺等連接，但通常通過酯部分連接。合適的極性頭部基團(tuán)(對于三酰基組分和存在的任何其他脂質(zhì)而言)通常是非離子的，并且包括多元醇，例如甘油、雙甘油(和寡聚/多聚甘油，例如2-10個甘油)和糖或碳水化合物部分(例如單糖、二糖和三糖，包括脫水山梨醇、山梨醇、海藻糖、肌醇、葡萄糖、麥芽糖和蔗糖部分及其衍生物)，以及多元醇的酯，例如乙酸酯或琥珀酸酯。優(yōu)選的極性基團(tuán)是甘油和二甘油，特別是甘油。合適的非極性“尾部”基團(tuán)(對于三?；M分和存在的任何其他脂質(zhì)而言)通常是在碳鏈中可以具有一個或多個不飽和度的c8-c20?；?。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，組分a)可以包含具有諸如c8-c12?；?特別是具有0或1或2個不飽和度)的“中鏈”脂肪酰基組分的脂質(zhì)(特別是三?；|(zhì))。這些組分可以包含一些或全部的三?；|(zhì)組分，例如1-100％的三?；|(zhì)組分(例如1-70％或10-50％)。優(yōu)選地，這些組分將包含少于50％的三?；|(zhì)。在另一個和更優(yōu)選的實(shí)施方案中，三?；|(zhì)和存在的任何其他脂質(zhì)將包含具有12-22個碳的脂肪酰基鏈，特別是c16-c20脂肪酰基鏈，特別是具有0、1或2個不飽和度的脂肪?；湣Ｔ谝粋€實(shí)施方案中，在本發(fā)明的任一方面的可注射液體制劑中，組分a)包含至少50wt％的三?；|(zhì)，其中所述三?；|(zhì)包含具有0、1或2個不飽和度的c16-c20?；?。其中特別優(yōu)選的基團(tuán)包括c16:0、c16:1、c18:0、c18:1、c18:2、c18:3和/或c20:1酰基。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組分a)的三酰基脂質(zhì)包含不超過25％的比c12短的?；Ｒ簿褪钦f，三?；煞值闹辽?5％的?；鶗莄12或更長的?；?通常具有0、1或2個不飽和度或其混合物)。該比例可以是至少85％的c12或更長的酰基或至少90％的c12或更長的?；?。在另一個實(shí)施方案中，組分a)的三?；|(zhì)可以包含?；?，其中至少25％的這樣的酰基是不飽和的(例如在?；溨芯哂?、2或3個不飽和度，優(yōu)選1或2個不飽和度)。該比例優(yōu)選為三?；M分(例如三?；视突虮疚乃龅钠渌；M分)中至少50％(例如50-100％或50-95％)的不飽和?；糠郑鼉?yōu)選至少75％的不飽和部分。在類似的實(shí)施方案中，組分a)中至少50wt％的三?；|(zhì)可以包含至少1個不飽和?；糠?例如在?；溨芯哂?2個或更多個碳且在該鏈中具有1或2個不飽和度的至少一個酰基部分)。適用于本發(fā)明的各實(shí)施方案的非極性基團(tuán)的一些實(shí)例包括己?；?c6:0)、辛?；?c8:0)、癸?；?c10:0)、月桂?；?c12:0)、肉豆蔻?；?c14:0)、棕櫚?；?c16:0)、植烷酰基(phytanoly)(c16:0)、棕櫚油?；?c16:l)、硬脂酰基(c18:0)、油?；?c18:l)、反油酸?；?elaidoyl)(c18:l)、蓖麻油?；?ricinoleoyl)(c18:l)、亞油?；?linoleoyl)(c18:2)、亞麻?；?linolenoyl)(c18:3)、花生四烯?；?c20:4)、山崳酸?；?behenoyl)(c22:0)和二十四?；?lignoceroyl)(c24:9)基團(tuán)。因此，典型的非極性鏈基于中性酯脂質(zhì)的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、蓖麻油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、山崳酸或二十四烷酸，或相應(yīng)的醇。優(yōu)選的非極性鏈包括棕櫚酸、硬脂酸、蓖麻油酸、油酸和亞油酸，尤其是油酸。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明任一方面的可注射液體制劑可包含至少60％的具有不飽和度為0、1或2的c16-c18酰基的三?；|(zhì)。也就是說，存在的三?；|(zhì)中至少60％的非極性基團(tuán)為c16-c18，優(yōu)選具有0、1或2個不飽和度。存在的全部三?；|(zhì)(例如三?；视?組分將如本文的任何實(shí)施方案中所示。諸如三?；视偷娜；|(zhì)可以是合成的，但通常來自天然來源。天然產(chǎn)物的許多油的三酰基脂質(zhì)含量較高，并且它們可以以其提取形式或部分或全部純化的形式使用。動物或優(yōu)選植物油是非常合適的三?；|(zhì)(特別是三?；视?來源，其可以包括橄欖油、玉米油、葵花油、菜籽油(卡諾拉油(canolaoil))、棕櫚油、大豆油、芝麻油、蓖麻油及其混合物。芝麻油、大豆油、蓖麻油及其混合物是優(yōu)選的。在一個實(shí)施方案中，脂質(zhì)基質(zhì)組分a)含有多達(dá)50％的非三?；|(zhì)的脂質(zhì)。這樣的脂質(zhì)可以是任何適當(dāng)?shù)慕M分，包括單甘油酯、雙甘油酯、磷脂(二酰基和/或“溶血”單?；?“l(fā)yso”monoacyl))、膽固醇、生育酚等。一個優(yōu)選的實(shí)施方案提供的非三?；|(zhì)包括：i)至少一種中性二酰基脂質(zhì)ii)至少一種生育酚；和/或iii)至少一種磷脂。不是三酰基脂質(zhì)的脂質(zhì)顯然包含組分a)中三?；|(zhì)之外的部分，因此，非三?；|(zhì)的量可以是例如0-49％，例如為1-40％或3-30％。在一個實(shí)施方案中，少于10％的組分a)(例如0.5-10％)是非-三?；|(zhì)，例如上述i)至iii)或其混合物。上述組分i)可以是任何中性二?；|(zhì)，并且通常包含如上所述的被連接(例如通過酯、醚、c-c鍵或酰胺)至兩個非極性“尾部”基團(tuán)(例如本文所述的?；?的非離子極性“頭部”基團(tuán)。上文所述的優(yōu)選的極性頭部基團(tuán)和非極性尾部基團(tuán)適用于二?；|(zhì)組分(以及同樣適用于可能存在的任何單?；|(zhì))。上述組分ii)是“生育酚”，它們是可用作本文任何相容方面或?qū)嵤┓桨钢薪M分a)的一部分的一類化合物。如本文所用，術(shù)語“生育酚”用于表示非離子型脂質(zhì)生育酚，通常被稱為維生素e，和/或任何合適的其鹽和/或結(jié)構(gòu)類似物。合適的類似物將是那些提供與生育酚本身相當(dāng)或非常相似的物理性質(zhì)、無毒性和結(jié)構(gòu)的那些類似物。這種類似物作為純化合物通常不會在水中形成液晶相結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選的生育酚類是生育酚本身，其具有以下結(jié)構(gòu)。顯然，特別是在生育酚由天然來源純化而得到的情況下，可能存在一小部分的非生育酚“污染物”，但這不足以改變有利的物理性質(zhì)或無毒性的特征。通常，生育酚含有不超過10％的非生育酚類似物化合物，優(yōu)選不超過5wt％，最優(yōu)選不超過2wt％。上述組分iii)是至少一種磷脂。與三酰基脂質(zhì)和二?；|(zhì)一樣，該組分包含極性頭部基團(tuán)和非極性尾部基團(tuán)。磷脂的主要特征主要在于極性基團(tuán)。因此，非極性部分可以適當(dāng)?shù)匮苌陨鲜鋈；|(zhì)的脂肪酸或相應(yīng)的醇(例如獨(dú)立地選自具有0-2個不飽和度的c16-c22?；?。盡管該組分的一種或多種成分可以具有一個非極性部分，但通常情況下磷脂含有兩個非極性基團(tuán)。在存在多于一個非極性基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)可以相同或不同。優(yōu)選的磷脂極性“頭部”基團(tuán)包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。優(yōu)選的磷脂是磷脂酰膽堿(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)。最優(yōu)選的是磷脂酰膽堿(pc)。磷脂部分以及三酰基脂質(zhì)和任何二?；|(zhì)部分可以衍生自天然來源。磷脂的合適來源包括蛋、心臟(如牛的心臟)、腦、肝臟(如牛的肝臟)和植物來源，包括大豆、蓖麻籽和芝麻籽。這些來源可以提供組分iii)的一種或多種成分，組分iii)可以包含磷脂的任何混合物。如果在本發(fā)明的可注射制劑中存在一種或多種磷脂，則脂質(zhì)控釋基質(zhì)a)中三酰基脂質(zhì):磷脂(w/w)的比例優(yōu)選為50:50至100:0，優(yōu)選為80:20至100:0，特別是90:10至100:0，如93:7至100:0、95:5至100:0或97:3至100:0?？偟膩碚f，存在于可注射制劑中的磷脂的總量可以小于制劑的8wt％，為6wt％以下、4wt％以下或2wt％以下。特別地，制劑中磷脂的量可以小于總制劑重量(例如組分a)至組分c)的全部)的5wt％，例如小于4.5wt％(例如0％-4.4％)或小于4.2wt％。在另一個實(shí)施方案中，制劑組分a)中的三酰基脂質(zhì)的量可以為至少90wt％。這可以是至少95％(例如96-100％)或至少95.5％。優(yōu)選的三?；|(zhì)包括本文所述的那些，包括三?；视秃腿；视?。在相應(yīng)的實(shí)施方案中，組分a)中磷脂的量可以是組分a)重量的小于5wt％，例如小于4.5wt％(例如0-4.4wt％)或小于4.2wt％。顯然，組分b)和c)通常不含任何磷脂組分。由于要將本發(fā)明的制劑施用于個體以控制活性劑的釋放，所以優(yōu)選地，組分a和b(如果存在，包括組分i)至組分iii))是生物相容的。在這方面，優(yōu)選使用例如二酰基磷脂而不是單?；?溶血)化合物。一個值得注意的例外是如上所述的生育酚。雖然只有一個烷基鏈，但這不是常規(guī)意義上的“溶血”脂質(zhì)。生育酚作為良好耐受的必需維生素，其性質(zhì)顯然使其具有高生物相容性。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑僅包含單一提取物或組分作為組分a)。也就是說，組分a)可以是單一天然存在的混合物或從單一天然產(chǎn)物分離的單一混合物。因此，組分a)可以由單一植物油組成或基本上由單一植物油組成。合適的實(shí)例包括蓖麻油或芝麻油。在這種實(shí)施方案中，組合物的制備和針對諸如質(zhì)量控制和監(jiān)管批準(zhǔn)等工作的驗(yàn)證相對簡單。這潛在地使得它們比含有脂質(zhì)組分混合物的類似組合物的制備更簡單和/或更經(jīng)濟(jì)。本發(fā)明各方面的組分b)是至少一種含氧有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑包含至少一個碳和通常至少一個碳-氫鍵，并且在組分b)的情況下，其結(jié)構(gòu)中將含有至少一個氧。這樣的溶劑也可以含有至少一個其他的“雜原子”，例如氮、硫或鹵素(氯、氟、溴、碘)。優(yōu)選組分b)包含至少80wt％的不含任何鹵素的溶劑組成，更優(yōu)選至少95wt％。相反，優(yōu)選組分b)包含至少50％的在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個氮原子和/或硫原子的溶劑。優(yōu)選的組分b)將包含至少75％，優(yōu)選至少90％的這樣的溶劑。優(yōu)選溶劑的摩爾質(zhì)量通常為約45-500g/mol，更典型地為約50-200g/mol。優(yōu)選的溶劑包括醇、包括內(nèi)酰胺在內(nèi)的酰胺和亞砜。因此，在一個實(shí)施方案中，組分b)可以包含酰胺、亞砜或其混合物，或基本上由酰胺、亞砜或其混合物組成，或由酰胺、亞砜或其混合物組成?？梢?單獨(dú)或作為混合物)包含在組分b)內(nèi)的的兩種非常優(yōu)選的溶劑是n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和二甲基亞砜(dmso)。在適用于本發(fā)明的任何方面或相容實(shí)施方案的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，組分b)包含至少50％的nmp和/或dmso。組分b)優(yōu)選包含至少70％，更優(yōu)選至少80％，最優(yōu)選至少90％的nmp、dmso或其混合物。在一個實(shí)施方案中，組分b)由nmp、dmso或其混合物組成或基本上由這些組分組成。如本文所使用的術(shù)語“基本上”與常用的一樣用于表示實(shí)質(zhì)上由所述限制定義的方面或組分，但允許對性質(zhì)或性能沒有任何實(shí)質(zhì)影響的非實(shí)質(zhì)性變化。這種變化可以是與所述的量、狀態(tài)或性能相比變化例如10％或優(yōu)選5％。類似地，“基本上由”所述成分組成的組分基本上由該成分組成，但可以包含小的、微不足道的或不可避免的其他成分，例如有意添加的添加劑(例如調(diào)味劑、防腐劑、示蹤劑等)，或不易分離或不能經(jīng)濟(jì)地分離的組分(例如具有鏈長分布的脂質(zhì)等)，包括不改變所述組分的本質(zhì)性能的污染物和/或雜質(zhì)。基本上由所述化合物或混合物組成的組分可以以控制基本性能的任何量包含所述成分，但該量通常大于90％(例如90％-100％)，更優(yōu)選大于95％，最優(yōu)選大于98％。術(shù)語“約”具有與“實(shí)質(zhì)上”或“基本上”等同的含義。組分b)可以以提供適于注射(例如皮下注射)的制劑的任何量存在。這樣的制劑具有可注射制劑所需的無菌性、生物相容性等，但另外還具有適于注射的粘度。本文討論了這種粘度，并且可以以提供任何這樣的粘度的水平來選擇和使用溶劑。還需要溶劑以幫助溶解活性劑并提供合適的控制釋放?？梢愿鶕?jù)本文的實(shí)施例和討論來優(yōu)化這些性質(zhì)。通常，在所有方面中，本發(fā)明的制劑包含組分b)，組分b)以前體制劑的10-60wt％、特別是15-50wt％的量存在。該量優(yōu)選為20-45wt％，最優(yōu)選為25-40wt％。本發(fā)明所有方面和實(shí)施方案的制劑和組合物的組分c)是選自丁丙諾啡及其鹽的至少一種活性劑，以丁丙諾啡游離堿計。這可以是對一種或多種阿片受體有作用(例如激動和/或拮抗作用)的任何丁丙諾啡化合物的任何具有適當(dāng)活性和生物可耐受性的形式。丁丙諾啡游離堿是最優(yōu)選的丁丙諾啡活性劑，在本文規(guī)定了重量百分比的情況下，除非另有說明，這些重量百分比是基于丁丙諾啡游離堿的等價量?？梢允褂煤线m的鹽，包括其混合物，這些鹽可以是任何生物相容性鹽。合適的鹽包括乙酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽或鹵化物(例如氯化物或溴化物)鹽，或本領(lǐng)域已知的許多生物相容性鹽中的任何一種。丁丙諾啡游離堿的結(jié)構(gòu)如下所示：丁丙諾啡是具有混合的激動劑-拮抗劑性質(zhì)(也稱為部分激動劑)的阿片樣物質(zhì)，在許多國家已被用于治療阿片樣物質(zhì)依賴。美國食品和藥物管理局(fda)批準(zhǔn)了將其用于治療阿片樣物質(zhì)依賴，臨床研究表明丁丙諾啡可有效減少阿片樣物質(zhì)陽性尿，并保持患者針對阿片樣物質(zhì)依賴進(jìn)行門診維持治療，以及使阿片樣物質(zhì)濫用者有效戒毒。丁丙諾啡具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征，與其他阿片樣物質(zhì)治療相比具有幾個潛在優(yōu)勢：1.其激動劑活動的上限可減少其濫用可能性，并有助于提高安全性。2.生理和主觀作用衰減，這可能有助于抑制自身服用阿片樣物質(zhì)。3.慢的受體解離提供延長的持續(xù)時間。重要的是，丁丙諾啡治療與停藥后相對低強(qiáng)度的戒斷綜合征相關(guān)，使其特別有希望用于戒毒治療。目前可商購丁丙諾啡的舌下劑型，其需要每隔1-2天進(jìn)行在診所用藥或“帶回家”(take-home)用藥。然而，由于濫用阿片樣物質(zhì)的可能性，將任何阿片樣物質(zhì)“帶回家”都造成潛在的后勤和立法問題?，F(xiàn)有的舌下制劑的低生物利用度使這一問題更加嚴(yán)重，這意味著“帶回家”的劑量可能非常大。本發(fā)明的控釋制劑在用于治療阿片樣物質(zhì)依賴性方面具有了幾個優(yōu)勢，包括快速起效以及隨著時間的推移實(shí)現(xiàn)相對穩(wěn)定的丁丙諾啡水平，從而在數(shù)周內(nèi)抑制戒斷癥狀并阻斷外部施用的阿片樣物質(zhì)的作用。貯庫丁丙諾啡的慢性衰減和消除也可以逐漸地戒斷阿片樣物質(zhì)成癮而且戒斷綜合征最輕。因此，控釋丁丙諾啡注射劑可以提供一種有前途的用于遞送有效的阿片樣物質(zhì)以進(jìn)行維持或戒毒治療的方法。此外，以至少1個月的間隔給藥的控釋制劑可以將患者依從性負(fù)擔(dān)降至最低，因?yàn)檫@需要頻率更低的給藥方案，從而也減少臨床訪視的頻率和所需的臨床支持的量。最后，以控釋形式進(jìn)行的周期性丁丙諾啡注射可能通過消除或減少對帶回家用藥的需求來降低藥物濫用和藥物轉(zhuǎn)用的風(fēng)險。治療任何特定個體所需的丁丙諾啡的量將在很大程度上取決于具體個體的適應(yīng)癥和耐受性以及給藥頻率和給藥后的釋放速率。一般來說，疼痛治療比阿片樣物質(zhì)依賴相關(guān)療法需要更低的劑量。丁丙諾啡以本文所討論的16wt％以上的量存在于本發(fā)明的制劑中。本發(fā)明的任何方面和實(shí)施方案中的可注射液體制劑在釋放持續(xù)期間每月的劑量通常為20-240mg丁丙諾啡(以游離堿計)。本文使用的術(shù)語“釋放持續(xù)時間”是對完全依從的個體進(jìn)行兩次注射之間的周期(通常為平均或推薦周期)。下面討論合適的周期。因此，丁丙諾啡的含量取決于給藥的頻率，并且可以是例如每月20-200mg，優(yōu)選每月20-1140mg的丁丙諾啡(以游離堿的等價量計)。如上所述，存在的丁丙諾啡或丁丙諾啡鹽的總劑量將取決于釋放速率和施用頻率。通常，本發(fā)明的任一方面或?qū)嵤┓桨钢械闹苿┟縿┚哂?0-800mg、例如50-600mg的丁丙諾啡(以游離堿計)，特別是60-300mg，更優(yōu)選90-200mg。在本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中，定期進(jìn)行給藥。與目前舌下產(chǎn)品所用的每1-2天給藥相比，這種給藥的頻率要低一些。一般來說，給藥頻率不會超過每28天一次。約每1-4個月給藥一次是可取的，例如每28-136天或28-96天一次。周期可能為大約1個月、大約2個月或大約3個月。因此，可以每28-32天、每56-62天或者每82-95天給藥一次。這樣的周期可以是推薦的給藥周期，可以是完全依從的個體兩次給藥之間的周期(一般為平均周期)。本發(fā)明的所有方面和實(shí)施方案中的制劑都是“可注射的”。因此，這樣的制劑具有注射制劑所需的無菌性和生物相容性。本文使用注射給藥來表示例如通過針頭、導(dǎo)管或無針注射器使制劑通過皮膚或其他身體表面的任何方法。因此，通過任何合適的方法進(jìn)行皮下、腔內(nèi)、玻璃體內(nèi)或肌內(nèi)注射都是合適的，優(yōu)選皮下或肌內(nèi)注射，特別是皮下注射。此外，這種制劑必須能夠使用常規(guī)設(shè)備(例如一次性注射器和常規(guī)量規(guī)(例如18-28號)的皮下注射針)進(jìn)行注射，優(yōu)選手動注射。這要求制劑具有低粘度。在本發(fā)明的所有方面，制劑優(yōu)選低粘度混合物。本文中，術(shù)語“低粘度混合物”用于表示可立即施用于個體的混合物。這可以例如由能夠通過手動壓力從1ml的一次性注射器經(jīng)由22號針分配的能力來指示，優(yōu)選在小于1分鐘的時間內(nèi)分配。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，低粘度混合物應(yīng)該是能夠通過標(biāo)準(zhǔn)無菌過濾膜(如0.22μm注射器過濾器)的混合物。合適粘度的通常范圍為例如在20℃下為20-600mpas，優(yōu)選在20℃下為50-400mpas，最優(yōu)選在20℃下為80-300mpas。除了是簡單和高效的控釋制劑外，本發(fā)明的制劑在以下方面有優(yōu)勢：它們可以以在給藥前不需要混合或長時間制備的形式提供。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可以是立即給藥的形式。這種形式可以在密封的小瓶或類似的容器中，或者在預(yù)填充的給藥裝置中，例如預(yù)填充的注射器或灌流器。通常，這樣的裝置包含單一劑量和任選地根據(jù)個體的需要改變給藥劑量的工具(例如體積標(biāo)記)。這種預(yù)填充裝置顯然構(gòu)成了本發(fā)明的另外一個方面。本發(fā)明的可注射制劑可以以立即給藥的形式提供，因?yàn)樵谝粋€實(shí)施方案中，它們可以以這種立即給藥的形式穩(wěn)定地儲存。儲存穩(wěn)定性通常是指本發(fā)明的制劑在儲存至少1個月、優(yōu)選至少6個月、更優(yōu)選至少12個月之后其丁丙諾啡含量將損失小于20％，優(yōu)選小于10％，更優(yōu)選小于5％。這樣的儲存優(yōu)選在2-8℃、更優(yōu)選在25℃進(jìn)行。當(dāng)施用于個體時，本發(fā)明的制劑將優(yōu)選形成本發(fā)明的控釋組合物。通常一旦與體液接觸就形成控釋組合物。這些個體為動物個體，通常為哺乳動物，最優(yōu)選人類個體。盡管本發(fā)明的制劑簡單并且在施用時缺乏對相變的基本需要，但已令人吃驚地確定，本發(fā)明的控釋組合物在至少16％的丁丙諾啡存在的條件下以非常受控的方式釋放丁丙諾啡。對此，如下圖1所示。在向個體以每月一次的頻率施用可注射液體制劑(如本文任何適當(dāng)?shù)膶?shí)施方案中所述)至少6個月之后，穩(wěn)態(tài)cmin和cmax(優(yōu)選在至少10個個體的群體中)的平均值均落入0.3ng/ml-12ng/ml、優(yōu)選0.4ng/ml-5ng/ml的范圍內(nèi)。這樣可以非常有效地維持丁丙諾啡的治療窗口，并為個體提供顯著改善的體驗(yàn)。本發(fā)明的制劑在給藥時將失去溶劑組分b)，并且吸收至少一點(diǎn)水。因此注射后的這些組合物可以包含：a)包含至少50％三?；|(zhì)的脂質(zhì)控釋基質(zhì)；b)任選地至少含氧有機(jī)溶劑；c)至少16wt％的選自丁丙諾啡及其鹽的至少一種活性劑，以丁丙諾啡游離堿計；d)任選地至少一種含水流體。顯然，所有組分a)至c)均對應(yīng)于在本發(fā)明的任何方面或?qū)嵤┓桨钢斜疚乃龅哪切┙M分中的任何一種。如果存在含水組分d)，其通常是含水體液。本文所述的所有可注射制劑可用于治療。這種治療適用于可使用丁丙諾啡治療的任何適應(yīng)癥，特別是在長時間內(nèi)。這種適應(yīng)癥包括疼痛，特別是慢性疼痛，包括術(shù)后疼痛、癌痛以及由諸如關(guān)節(jié)炎的退行性疾病引起的疼痛。最重要的是，這種適應(yīng)癥包括阿片樣物質(zhì)依賴或戒斷中的治療或維持。阿片樣物質(zhì)依賴的治療通常包括幾個治療階段，包括“誘導(dǎo)”、“穩(wěn)定化”和“維持”。如果需要，本發(fā)明的制劑可以用于任何這樣的階段，和/或逐漸減少劑量。由于控釋效果持續(xù)時間長，本發(fā)明的制劑和組合物非常適用于維持階段。因此，接受頻繁注射(例如每日注射)或舌下丁丙諾啡用于治療阿片樣物質(zhì)依賴的個體可換用本發(fā)明的制劑以用于治療的穩(wěn)定和/或維持階段。除了用于阿片樣物質(zhì)依賴之外，本發(fā)明的丁丙諾啡制劑可用于與對其他物質(zhì)(包括可卡因)的依賴有關(guān)的治療。鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明還提供治療人或動物個體(例如本文所述的個體)的方法，其包括施用本文所述的任何制劑。這種方法通常用于治療可使用丁丙諾啡治療的任何適應(yīng)癥。該適應(yīng)癥包括在本發(fā)明的任何方面或?qū)嵤┓桨钢斜疚挠懻摰乃胁“Y和治療?，F(xiàn)在通過參考以下非限制性實(shí)施例和附圖來進(jìn)一步說明本發(fā)明。附圖說明圖1.顯示了將制劑a1和c1(分別來自實(shí)施例1和3)向大鼠皮下給藥后的劑量歸一化的丁丙諾啡(bup)血漿濃度。數(shù)據(jù)點(diǎn)表示平均值和誤差條表示標(biāo)準(zhǔn)差(n＝6)。實(shí)施例實(shí)施例1.包含丁丙諾啡堿、芝麻油和n-甲基吡咯烷酮(nmp)的組合物通過在10ml注射玻璃小瓶中稱量2.03g丁丙諾啡堿、1.80gnmp和2.17g芝麻油來制備表1的組合物。用涂覆的橡膠塞和鋁卷邊蓋封閉小瓶，然后在環(huán)境室溫下進(jìn)行上下顛倒混合直到獲得液態(tài)、透明且均勻的制劑。最后在氮?dú)鈮毫ο?，將制劑通過無菌的0.22μm膜(millipore)過濾。表1.丁丙諾啡、甘油三酯和溶劑的組合物(wt％)制劑丁丙諾啡芝麻油nmpa133.836.230.0nmp＝n-甲基吡咯烷酮實(shí)施例2.包含丁丙諾啡堿、甘油三酯和溶劑的組合物通過在4ml注射玻璃小瓶中稱量所需量的丁丙諾啡堿、甘油三酯和溶劑來制備表2的組合物。用涂覆的橡膠塞和鋁卷邊蓋封閉小瓶，然后在環(huán)境室溫下進(jìn)行上下顛倒混合。表2.丁丙諾啡、甘油三酯和溶劑的組合物(wt％)制劑丁丙諾啡芝麻油蓖麻油mctnmpdmsob133.8-36.2--30.0b225.4-44.6--30.0b316.9-63.1--20.0b440.0-20.0--40.0b525.444.6--30.0-b616.963.1--20.0-b740.020.0--40.0-b833.8--36.230.0-b925.4--44.630.0-b1016.9--63.120.0-b1140.0--20.040.0-dmso＝二甲基亞砜nmp＝n-甲基吡咯烷酮mct＝中鏈甘油三酯(例如labrafaclipophilewl1349，gattefossé，法國)實(shí)施例3.包含低載藥量丁丙諾啡堿、甘油三酯和溶劑的組合物通過在10ml注射玻璃小瓶中稱量0.0424g丁丙諾啡堿、0.400g乙醇和3.558g蓖麻油來制備表3的組合物。用涂覆的橡膠塞和鋁卷邊蓋封閉小瓶，然后在環(huán)境室溫下進(jìn)行上下顛倒混合直到獲得液態(tài)、透明且均勻的制劑。最后在氮?dú)鈮毫ο?，將制劑通過無菌的0.22μmmillex-gp膜(millipore)過濾。表3.丁丙諾啡、甘油三酯和溶劑的組合物(wt％)制劑丁丙諾啡蓖麻油etohc11.0688.9410.00etoh＝乙醇實(shí)施例4.包含丁丙諾啡堿、甘油三酯和溶劑的制劑在大鼠中的藥代動力學(xué)分別以30mg/kg和2mg/kg的劑量(每組n＝6)對大鼠皮下給藥制劑a1(參見實(shí)施例1)和c1(參見實(shí)施例3)。在給藥后長達(dá)14天收集血樣。如下所述測定血漿濃度，并且各自的劑量歸一化的藥代動力學(xué)曲線示于圖1中?？梢钥闯?，制劑a1迅速開始釋放丁丙諾啡，此后提供穩(wěn)定的丁丙諾啡血漿水平。相比之下，低丁丙諾啡負(fù)載制劑c1在初始峰值后，血漿丁丙諾啡水平下降更快。總之，觀察到制劑a1在整個研究期間都能提供穩(wěn)定的血漿水平，然而制劑c1的丁丙諾啡水平在相同時間內(nèi)下降約一個數(shù)量級。實(shí)驗(yàn)方案：分別以30mg/kg和2mg/kg的劑量對大鼠(雄性mpf斯?jié)娎鄹瘛ざ嗬?sprague-dawley)大鼠)皮下給藥制劑a1和c1，并在給藥前以及給藥后1小時、6小時、1天、2天、5天、8天、14天采集血液樣品。通過舌下出血收集0.25ml體積的血液至edta處理的試管(3t-mqk，terumomedicalcorporation)中。收集血液后立即將血液樣品置于冰上，并在30-60分鐘內(nèi)離心(約1500×g，5℃，10分鐘)。將血漿轉(zhuǎn)移到0.5ml丙烯試管(eppendorfsafelocktube，fisherscientific)中并儲存在-70℃以下的溫度下直到進(jìn)行生物分析。借助適用于大鼠血漿中分析丁丙諾啡的商業(yè)elisa試劑盒測定血漿濃度。當(dāng)前第1頁12