本發(fā)明涉及撲熱息痛的低劑量靜脈注射劑及其制備方法。
背景技術：
：撲熱息痛一種對氨基苯酚衍生物，具有鎮(zhèn)痛、解熱和弱的抗炎活性，廣泛應用于非處方鎮(zhèn)痛和解熱。它通常用于緩解頭痛和其他輕微的疼痛以及發(fā)燒。它還與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用于治療嚴重疼痛，如手術后疼痛，以及為晚期癌癥患者提供姑息治療。撲熱息痛或對乙酰氨基酚可以是能夠通過不同的給藥途徑給藥的各種劑型，例如片劑、膠囊、液體糖漿、懸浮液、栓劑等?？诜头悄c道途徑是最優(yōu)選的給藥途徑(jardeo.,boccarde.,parenteralversusoralrouteincreasesparacetamolefficacy.clinicaldruginvestigation,dec1997,14(6):474-481.)。因為口服給藥后藥物的快速降解和吸收差，所以非腸胃給藥途徑是優(yōu)選的。此外，當藥物的快速吸收對于更快的起效和對癥狀的更快緩解是必需時，非腸胃給藥途徑是有效管理患者臨床狀況的唯一途徑。在緊急情況下或患者無意識或不能接受口服藥物時，非腸道途徑是優(yōu)選途徑。非腸道給藥后藥物吸收是快速的，達到的血液水平比通過口服劑型達到的水平更好(aultonm.e.:pharmaceutics,thescienceofdosageformdesign.churchilllivingstone,secondedition,5)。撲熱息痛的非腸道制劑的其它優(yōu)點是它們可以在手術之前或期間給藥，從而在術后早期階段開始有效的鎮(zhèn)痛(paseroc,theroleofintravenousacetaminopheninacutepainmanagement.painmanagementnursing,jun2012,13(2):107-124.)。這些注射劑避免通過門脈循環(huán)的首過肝接觸和代謝，從而減少肝損傷的發(fā)生。這些注射劑很少引起肝毒性，并且已被證明對于潛在的肝病患者是安全的(viscusie.r.,ivacetaminophenimprovespainmanagementandreducesopioidrequirementsinsurgicalpatients:areviewoftheclinicaldataandcase-basedpresentations,april2012,38(4):1-8.)。盡管撲熱息痛的非腸道制劑具有優(yōu)點，但市場上可獲得的撲熱息痛的非腸道制劑的選擇很少。他們不可獲得性的主要原因是藥物的水溶性差和水存在時的不穩(wěn)定性。撲熱息痛的大多數(shù)制劑以非常稀的水溶液的形式提供，并且僅僅適合于通過靜脈內輸注途徑給藥。這些大劑量制劑具有與劑量超負荷相關的缺點，特別是在心臟和腎臟功能受損的患者中。除了長的給藥時間，還需要維持特定的輸注速度等，這些制劑的制造成本相對較高(swarbrickj.,encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,informahealthcareusa,thirdedition,1001-1003.)。wo2009098716和wo2009/047634公開了包含用于非腸道給藥的撲熱息痛的穩(wěn)定的水性藥物組合物，其中組合物中撲熱息痛的濃度為10mg/ml，因此所述組合物僅適用于通過靜脈內(iv)輸注給藥。wo2003033026公開了使用穩(wěn)定的可注射制劑，其中撲熱息痛的濃度高達40mg/ml，僅通過iv輸注途徑給藥。wo2001008662涉及包含至少10％w/v的撲熱息痛的無水peg200溶液的撲熱息痛的藥物組合物。這些組合物的粘度約為168cps，因此僅在稀釋時具有非腸道途徑的有限使用。in1746/mum/2008涉及在四甘醇和水的溶劑體系中制備的僅高達15％的撲熱息痛的可注射制劑。這些制劑在1ml中僅提供最高150mg的藥物。wo00/07588公開了使用乙醇和聚乙二醇的撲熱息痛的非水性可注射制劑。這些注射劑配制在非水溶劑中，不是即用型。在所述參考文獻中公開的非水性制劑不經水性液體稀釋不適于肌內(im)給藥。在美國專利6028222中，第3欄第47至53行提及撲熱息痛注射液的水性制劑，其中撲熱息痛在稀釋溶液中的濃度為2mg/ml至50mg/ml，在濃縮溶液中的濃度為60mg/ml至350mg/ml。然而，在同一參考文獻的第6欄中，所述美國專利還陳述下列內容：“使用由30％的丙二醇，40％的聚乙二醇400和30％的水構成的溶劑混合物組成的溶液(20號溶液)，在20℃可以溶解約200mg/ml的撲熱息痛。選擇濃度為160mg/ml可以確保不會發(fā)生再結晶”。因此，他們自己承認，所述美國專利的發(fā)明人因此教導160mg/ml的濃度產生不發(fā)生再結晶的注射劑。美國專利’222的發(fā)明人自己通過實例承認和說明含有撲熱息痛濃度高達160mg/ml的制劑是穩(wěn)定的。沒有有效的公開或教導，濃度高達350mg/ml是否會產生不發(fā)生再結晶的注射劑。根據(jù)美國專利’222的教導，濃度在160mg/ml至350mg/ml范圍內是否可行是不明顯的。當我們制備美國專利’222說明書中公開的具有高濃度撲熱息痛(>160mg/ml)的制劑時，并將其稀釋得到在不超過20ml中含有1gm的劑量(即提供濃度為至少50mg/ml)，藥物在3至5分鐘內從這些溶液中結晶出來。因此，這些制劑稀釋后不適用于慢速iv推注給藥，因為在稀釋5分鐘內出現(xiàn)晶體。我們的研究結果總結如下：表1：us6028222說明書第7列中公開的實施例樣品的稀釋結果從上述可以清楚知道，這些制劑不適合通過注射途徑給藥。我們的研究明確地確定并證實了美國專利公開發(fā)明人的承認，即由于藥物的再結晶，所述美國專利的濃縮制劑確實是不穩(wěn)定的。wo2012001494公開了高濃度的撲熱息痛的水性制劑，其以低至2ml至3ml的注射劑量時遞送500mg的藥物，在25℃，用ostwald粘度計測量，其粘度保持在7至28cps范圍內。這些制劑具有諸如靜脈炎的副作用，使得它們不適合于iv推注途徑，因此，在沒有稀釋的情況下，肌內途徑是這些制劑的唯一給藥途徑。我們對wo2012001494中公開的制劑進行了詳細的臨床前毒性研究。在48只瑞士白化病小鼠和24只新西蘭白兔中連續(xù)14天進行重復劑量靜脈內毒性研究。制備wo2012001494中公開的撲熱息痛注射液的測試溶液，不進行任何稀釋，以5(低)、15(中)和25(高)μl/20gm瑞士白化病小鼠體重的劑量水平通過靜脈內途徑(尾靜脈)給藥。這些制劑在注射部位引起嚴重的不良反應，與高劑量撲熱息痛治療組相比，對低劑量和中劑量撲熱息痛治療組的動物的影響較小。此外，當這些制劑以500、1500和3000μl/2kg體重/天劑量水平通過新西蘭白兔的邊緣耳靜脈給藥時，它們在注射部位引起不良反應。我們在小鼠和兔的研究結果表明，當不進行任何稀釋通過iv推注途徑給藥時，即使在最低劑量下，也不能耐受wo2012001494中公開的撲熱息痛的制劑。它們引起嚴重的靜脈炎，不適合在人體內靜脈推注給藥。當將這些制劑稀釋到在20ml制劑中含有1gm藥物時，藥物組的沉淀從而使其不適合通過慢速iv推注途徑給藥?，F(xiàn)有技術中公開的一些撲熱息痛注射劑是非水性的，因此不是即用型。此外，現(xiàn)有技術制劑的嚴重限制是粘度>45cps，這可能導致注射部位的組織損傷和疼痛。直到目前為止可用的撲熱息痛的可注射水性制劑或者含有非常低濃度的藥物，其僅通過靜脈內輸注途徑給藥，或者它們是含有相當高濃度的藥物但具有嚴重限制的制劑，例如：a)不進行稀釋只能通過肌肉內途徑給藥；b)在任何可用的大劑量的兼容非腸道稀釋時，僅適用于靜脈內輸注途徑給藥。將本領域已知的濃縮制劑稀釋到可以通過緩慢靜脈內推注途徑給藥的約20ml的體積是不可能的，因為需要將全部劑量的藥物(例如，20ml中的1gm)在5分鐘，最好在2分鐘內注射給病人。這種限制是因為現(xiàn)有技術制劑稀釋后數(shù)分鐘內藥物出現(xiàn)晶體。尚不能提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的水性注射劑，其不僅穩(wěn)定并且適合于通過im和iv輸注途徑給藥，而且還適合于通過慢速靜脈內推注注射途徑給藥，并表現(xiàn)出最小或無影響。除了提供穩(wěn)定的高濃度溶液外，這些即用型制劑在室溫下必須具有<35cps，優(yōu)選<25cps的粘度。需要提供穩(wěn)定的制劑，其能夠以不超過20ml體積中含有1gm藥物的治療劑量給藥，并在室溫下粘度<35cps，優(yōu)選<25cps，從而使其在用水性液體稀釋后，除了可以適合于肌肉內和靜脈內輸注途徑給藥，還適用于慢速靜脈內推注途徑給藥。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度可注射制劑，當用水性液體稀釋時，其能夠在不超過20ml的情況下提供1gm劑量的藥物，而在稀釋后至少5分鐘沒有任何藥物結晶。本發(fā)明的另一個目的是提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度穩(wěn)定水性注射劑，當用水性液體稀釋到在不超過20ml制劑中遞送1gm藥物時，它們適合于通過慢速靜脈推注途徑給藥。本發(fā)明的另一個目的是提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的高濃度穩(wěn)定水性注射劑，其能夠以未稀釋形式通過肌內途徑給藥，并且也適用于慢速iv推注給藥，并具有最小的副作用如靜脈炎，疼痛等。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的穩(wěn)定的高濃度水性注射劑，當用水性液體稀釋至不超過20ml時，它們保持穩(wěn)定并且適合于慢速靜脈內途徑給藥。本發(fā)明的可注射制劑包含250mg/ml撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，包含四甘醇和/或另一種溶劑、低級鏈醇、穩(wěn)定劑和水的溶劑體系。所述另一種溶劑選自表面活性劑、環(huán)糊精、二甲基乙酰胺衍生物、卡必醇、n-甲基吡咯烷酮或多元醇，例如可以使用丙二醇、甘油、山梨糖醇和聚乙二醇。所述另一種溶劑優(yōu)選選自n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、卡必醇、環(huán)糊精或其混合物。制劑中的四甘醇的量為制劑的0至40％w/v，優(yōu)選0至35％w/v。低級鏈醇的量為制劑的0至30％w/v，優(yōu)選0至25％w/v。制劑中另一種溶劑的量為制劑的0至55％v/v。穩(wěn)定劑選自聚合物化合物，例如聚乙烯吡啶咯烷酮，例如聚乙烯吡啶咯烷酮c17、聚乙烯吡啶咯烷酮c30等或其任何組合。穩(wěn)定劑為制劑的0％w/v至5％w/v，優(yōu)選2％w/v至4％w/v。在一個實施方案中，1ml的注射劑含有250mg撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，在2ml的體積中遞送500mg劑量的藥物。在另一個實施方案中，在4ml的體積中遞送1gm劑量。這些實施方案適合通過肌內途徑給藥。在一個實施方案中，當使用小劑量的水性液體稀釋時，在20ml的這些制劑中可以遞送1g治療劑量的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽，并在稀釋后至少直至5分鐘不會再結晶。在另一個實施方案中，這種制劑在稀釋后至少8至20分鐘內不出現(xiàn)再結晶。用于稀釋的水性液體選自注射用水或適用于緩慢iv推注給藥的任何其它藥物/非藥物水性液體。這些制劑還提供了用大劑量水性液體稀釋的選擇，以便通過靜脈輸注途徑遞送藥物。這些制劑使得撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的完全溶解。當用水性液體稀釋至20ml時，含有1gm藥物的制劑在稀釋后不會或至少直到5分鐘，更優(yōu)選在稀釋后至少直到8分鐘，出現(xiàn)再結晶。本發(fā)明含有指定范圍的穩(wěn)定劑的溶劑體系使得可注射制劑用水性液體稀釋直到20ml制劑，包含250mg/ml撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽的可注射制劑適用于慢速推注給藥途徑，并具有顯著降低的副作用，如靜脈炎。本發(fā)明的制劑在整個制劑的保質期內是穩(wěn)定的。在本發(fā)明中，水的用量足以達到制劑的最終體積。達到這些制劑的最終體積的水小于或等于制劑的50％w/v，優(yōu)選小于或等于45％w/v。本發(fā)明的所述制劑可以進一步借助于注射用水或常規(guī)水性iv液體如生理鹽水、葡萄糖溶液或本領域已知的任何其它非腸道載體進行稀釋，使得在20ml體積的最終制劑中遞送劑量為1gm的撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明制劑的另一個實施方案中，可以使用合適的助劑成分，例如一種或多種抗氧化劑、ph調節(jié)劑、緩沖液、螯合劑或它們的混合物。制劑的抗氧化劑可以選自單硫代甘油、偏亞硫酸氫鈉或它們的類似物。制劑的ph調節(jié)劑可以選自氫氧化鈉、鹽酸或類似物。制劑的緩沖液可以選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。所述助劑以本領域已知的藥學上可接受的比例使用。在25℃，用ostwald粘度計測量，本發(fā)明的未稀釋形式制劑的粘度在5至35cps的范圍內。本發(fā)明未稀釋形式制劑的優(yōu)選實施方案的粘度在25℃下為8至32cps。本發(fā)明制劑的這一特征不僅具有在以未稀釋形式肌內給藥時在注射部位較少或沒有疼痛，也沒有組織損傷的優(yōu)點，而且當稀釋至20ml通過2至5分鐘的慢速iv推注途徑給藥時，也會導致較少或無疼痛。申請人進行臨床前(動物)毒性研究以確定本發(fā)明制劑的上述優(yōu)勢特征。上述研究及其結果總結如下。未稀釋撲熱息痛注射液(1000mg/4ml)在大鼠和小鼠中的亞急性毒性研究該研究的目的是評價在重復給藥28天后撲熱息痛注射液1000mg/4ml(250mg/ml)對大鼠和小鼠的毒性。選擇動物，調理并以三種劑量水平(15、25、35mg/kg)通過靜脈內未稀釋推注劑給藥受試化合物，并觀察28天。所有動物均觀察到異常的臨床體征和行為變化；發(fā)病率和死亡率；整個研究期間體重和食物消耗的變化。在研究結束時(即28天)，還評估動物的血液學和生物化學估計以及不同器官的組織病理學以確定毒性。結果表明，在受試化合物處理的動物中沒有觀察到死亡。食物攝入，體重增加和臨床癥狀，行為活動等方面均無顯著療效。此外，與對照載體組相比，用三種劑量水平的撲熱息痛治療的小鼠和大鼠的血液學和生物化學參數(shù)沒有發(fā)現(xiàn)顯著變化。結果得出結論，出乎意料的是，當未稀釋的撲熱息痛制劑(1000mg/4ml)通過靜脈內推注給藥途徑注射時，在大鼠和小鼠中沒有觀察到毒性。這與wo2012001494中的制劑進行的研究結果(即使以低劑量通過iv推注途徑給藥也不能耐受)是相反的。撲熱息痛注射劑(1000mg/4ml)在兔中的重復劑量毒性研究本研究的目的是評價重復給藥14天后根據(jù)本發(fā)明制備的撲熱息痛注射液(1000mg/4ml)對兔的局部和全身毒性，特別強調鑒定靶器官的毒性。在這項研究中，動物被隨機分配到四個治療組。每組由兩只雌性兔組成。兩組(01和02)給予用注射用水稀釋至20ml的撲熱息痛注射液(1000mg/4ml)的載體(安慰劑)。其他兩組(03和04)給予用注射用水稀釋至20毫升的撲熱息痛注射液(1000mg/4ml)。01和03組用各自的治療方法每天治療一次，劑量為2.52ml/2kg兔子。02和04組用各自的治療方式，每天給藥四次，(每次給藥0.63ml/2kg)。稀釋的注射液在2至5分鐘內以65mg/kg劑量水平慢速靜脈輸注給藥。在實驗期間，對所有動物每天觀察一次毒性跡象，每天觀察兩次死亡和發(fā)病情況。在第1、8和14天記錄體重。每周計算飼料消耗量。在實驗結束時(第14天)，處死所有存活的動物，并記錄大體病理數(shù)據(jù)。在研究結束時(即14天)，評估動物對不同器官的大體病理學和組織病理學，包括用于測定毒性的注射部位。結果顯示，對兔子靜脈內輸注給藥注射用水稀釋形式的撲熱息痛注射1000mg/4ml14天，沒有局部或全身毒性。申請人進行的臨床前研究的結果證實，本發(fā)明的制劑能夠通過iv推注給藥途徑以其未稀釋的形式以及用注射用水稀釋至最終劑量高達20毫升時通過慢速iv推注給藥途徑在2至5分鐘內給藥。下面提供本發(fā)明制劑的非限制性實施例。實施例1組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v乙醇24024％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為18cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后8分鐘觀察不到藥物的再結晶，在20℃，直到稀釋后5分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例2組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇30030.0％w/v乙醇30030％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c30252.5％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為15cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后8分鐘觀察不到藥物的再結晶，在20℃，直到稀釋后5分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例3在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為19.46cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后9分鐘觀察不到藥物的再結晶，在20℃，直到稀釋后8分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例4組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v乙醇24024％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17404％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為20.94cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后11分鐘觀察不到藥物的再結晶，在20℃，直到稀釋后8分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例5在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為16.73cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例6組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v乙醇16016％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮10310.3％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為16.46cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例7組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v乙醇808％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮20620.6％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為22.94cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例8在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為15.1cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例9組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇244.924.49％w/v乙醇24024％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮10310.3％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為11.76cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例10在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為13.2cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后8分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例11組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮30930.9％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為30.22cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直到稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例12在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為8.41cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例13組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v乙醇16016％w/vn-甲基吡咯烷酮439.643.96％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為9.29cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例14在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為11.12cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例15組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v乙醇808％w/vn-甲基吡咯烷酮542.654.26％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為10.61cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例16在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為10.24cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例17組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇15015％w/v乙醇25025％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮24824.8％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為12.6cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例18組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇20020％w/v乙醇30030％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮15615.6％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為14.5cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例19組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇35335.3％w/v乙醇20020％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17505％w/vn-甲基吡咯烷酮32.53.25％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為21.1cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。實施例20組分量(mg/ml)百分比％撲熱息痛25025％w/v四甘醇40040％w/v乙醇909％w/v聚乙烯吡啶咯烷酮c17202％w/vn-甲基吡咯烷酮16416.4％w/v注射用水補足到1ml補足到100％在25℃，用ostwald粘度計測量，上述制劑(未稀釋)的粘度為20.2cps。當4ml(體積當量1gm)上述制劑用注射用水稀釋至最終體積為20ml時，在25℃，直至稀釋后20分鐘觀察不到藥物的再結晶。本發(fā)明出乎意料地發(fā)現(xiàn)，含有250mg/ml撲熱息痛或其藥學上可接受的鹽以及包含四甘醇、低級鏈醇、穩(wěn)定劑和水的溶劑體系的可注射制劑，當用水性液體稀釋至不超過20ml時，保持穩(wěn)定。在本制劑的另一個實施方案中，可以使用其他溶劑組分。這些制劑也適用于慢速靜脈推注給藥，并具有最小的副作用，如靜脈炎。當前第1頁12