本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)，特別是前體藥物和藥物制劑。

背景技術(shù)：

泊沙康唑(Posaconazolc),分子式：C₃₇H₄₂F₂N₈O₄。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年上市的第二代三唑類抗真菌藥物?？咕V廣，對(duì)于念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強(qiáng)大的抑制活性；尤其是對(duì)比較罕見(jiàn)、但威脅生命的真菌疾?。ń雍暇?、鐮刀菌病和球孢子菌病等）也有效。本品適用于多種對(duì)兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性真菌感染的治療；對(duì)高?；颊哳A(yù)防用藥，用于13歲以上、免疫功能低下的患者，特別是患有移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）的造血干細(xì)胞移植者、白血病患者和由于化療而長(zhǎng)期白細(xì)胞減少的患者。本品比對(duì)照藥物氟康唑和伊曲康唑，能更有效預(yù)防侵襲性曲霉菌感染并可降低侵襲性真菌感染相關(guān)的病死率。

目前國(guó)外上市的劑型有口服混懸液、注射液、緩釋片，其中注射液采用了磺丁基-β-環(huán)糊精來(lái)提高泊沙康唑的水溶性，同時(shí)也增加了副反應(yīng)的發(fā)生率。環(huán)糊精類是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新型輔料，由于該輔料對(duì)多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國(guó)內(nèi)對(duì)這種輔料的使用有快速增加的趨勢(shì)。但到目前為止我們對(duì)它的安全性了解并不深入。文獻(xiàn)報(bào)道該輔料有一定的溶血性、腎毒性和致癌性，而且還可能存在更嚴(yán)重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用更宜慎重。

泊沙康唑的每日維持計(jì)量嚴(yán)重限制真菌感染的有效治療。這種服藥日程導(dǎo)致臨床人員較高的工作負(fù)荷，和更重要的是，差的患者依從性，因此增加了給予亞適量的可能性，最終導(dǎo)致出現(xiàn)抗性真菌株的出現(xiàn)。當(dāng)患者的依從性是問(wèn)題時(shí)，長(zhǎng)效劑量的劑型是一個(gè)可能的解決方案，其中單次給藥導(dǎo)致在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)持續(xù)釋放藥物。這種劑型簡(jiǎn)化了患者需要遵守的給藥方案，因此降低了使用更精確給藥方案時(shí)出現(xiàn)的不依從的可能性。這些劑型中的一種是貯庫(kù) (depot) 制劑，其能以各種途徑給藥，包括肌內(nèi)注射。制備出貯庫(kù)劑量注射劑，以提供從給藥部位緩慢吸收藥物，通常每次可在患者全身保持治療水平數(shù)日或數(shù)周。

貯庫(kù)劑量注射劑是有代價(jià)的。注射的體積越大，注射就越疼痛；因此，要求盡可能將注射的體積最小化。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供泊沙康唑衍生物和制劑，其在有效用于治療哺乳動(dòng)物 ( 包括人 ) 的濃度下在持續(xù)的時(shí)間期間內(nèi)遞送該藥物。這些泊沙康唑形式和制劑必須是安全的，即具有最小的副作用并具有適當(dāng)?shù)乃幬飫?dòng)力學(xué)分布。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供泊沙康唑衍生物和制劑，其相對(duì)于當(dāng)前可利用的制劑能改善一或多種下列的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：較長(zhǎng)的半衰期、增加分布容量、延長(zhǎng)藥物釋放、持久的血漿濃度或較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與當(dāng)前可利用的劑型相比時(shí)為高負(fù)荷劑量的泊沙康唑衍生物和制劑。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供泊沙康唑的化學(xué)穩(wěn)定的衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供泊沙康唑的化學(xué)穩(wěn)定制劑。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供泊沙康唑的可溶性衍生物。

本發(fā)明的一個(gè)目的是將要給予的泊沙康唑的劑數(shù)最小化。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供允許快速濃注的泊沙康唑衍生物或制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在患者中提供泊沙康唑的貯庫(kù)。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供避免疼痛給藥的適當(dāng)體積的泊沙康唑可注射制劑。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能降低抗性真菌株出現(xiàn)的泊沙康唑衍生物和制劑。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可增加細(xì)胞內(nèi)泊沙康唑濃度的泊沙康唑衍生物和制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些具有令人關(guān)注的溶解度分布的泊沙康唑衍生物在某些親脂性溶劑中呈現(xiàn)出有價(jià)值的高溶解度。特別是，本發(fā)明的某些泊沙康唑衍生物高度適合于脂類制劑和可注射貯庫(kù)制劑。這些制劑甚至在給藥后2個(gè)月內(nèi)都呈現(xiàn)出有效的血漿濃度。另外，本發(fā)明以對(duì)患者和臨床人員均方便給藥的方式達(dá)到這種最終所要求的增加藥物負(fù)荷和延長(zhǎng)遞送。

本發(fā)明涉及一種式(I)化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體：

（）

其中：

R¹是氫或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或選自下列的基團(tuán)

符號(hào) 代表C_2-6亞烷基；

R³、R⁴和R⁵各自獨(dú)立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁷各自獨(dú)立是C_1-6烷基。

本發(fā)明還涉及制備式 (I) 化合物、其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，并涉及這些制備方法中使用的中間體。

本發(fā)明還涉及用作藥物的式 (I) 化合物本身、其鹽、N-氧化物、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的本文特定的式(I) 化合物。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及以上提及的化合物、組合物和藥用組合用于預(yù)防十三歲以上及患者侵襲性曲霉菌和念珠菌感染；治療口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽部念珠菌病的藥物?；蛘邠Q句話表達(dá)，本發(fā)明涉及用于預(yù)防十三歲以上及患者侵襲性曲霉菌和念珠菌感染；治療口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽部念珠菌病的化合物、組合物和藥用組合物。類似地，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防十三歲以上及患者侵襲性曲霉菌和念珠菌感染；治療口咽部念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽部念珠菌病的方法，通過(guò)給予需要其的患者有效量的本文所述的化合物、組合物和藥用組合物。

本發(fā)明還涉及一種改善泊沙康唑親脂性或延長(zhǎng)泊沙康唑釋放或藥理學(xué)活性的方法，該方法包括將泊沙康唑轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及式 (VI) 化學(xué)基團(tuán)作為引入基團(tuán)的用途

(VI)

其中 R¹和 R²各自按以上定義；和波浪線 (表示)代表與藥物的氧原子的結(jié)合。

本發(fā)明涉及一種式 (I) 化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體：

（）

其中：

R¹是氫或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或選自下列的基團(tuán)

符號(hào) 代表C_2-6亞烷基；

R³、R⁴和R⁵各自獨(dú)立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁸各自獨(dú)立是C_1-6烷基。

除另有說(shuō)明，如上文和下文中所用時(shí)，采用下列定義。

本文所用的作為基團(tuán)或部分基團(tuán)的“C_1-4烷基”定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。

“C_1-6烷基”包括 C_1-4烷基基團(tuán)及其具有 5 或 6 個(gè)碳原子的更高級(jí)的同系物，例如 1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。C_1-6烷基中關(guān)注的是 C_1-4烷基。

作為基團(tuán)或部分基團(tuán)的“C_6-18烷基”定義為具有 6-18 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，例如庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、4，8- 二甲基十六烷基、4- 乙基 -11- 甲基十五烷基、5- 丁基十二烷基等。

C_3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的全稱。

術(shù)語(yǔ)“C_2-6亞烷基”定義與對(duì)應(yīng)的“C_2-6烷基”相同，但是是二價(jià)而非一價(jià)。這樣，二價(jià)C_2-6烷基定義為具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和二價(jià)烴基團(tuán)，如1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或 1，3-亞丙基、1，2- 丙二基或 1，2-亞丙基、1，4-丁二基或 1，4-亞丁基、1，3-丁二基或1，3-亞丁基、1，2-丁二基或1，2-亞丁基、1，5-戊二基或1，5-亞戊基、1，6-己二基或 1，6-亞己基等，還包括亞烷基基團(tuán)，如亞乙基、亞丙基等。

術(shù)語(yǔ)“甾烷基”指甾類和甾醇基團(tuán)二者，其與式 (I) 化合物的氧或碳原子結(jié)合，這種情況可能是，通過(guò) 4- 環(huán)甾烷結(jié)構(gòu)中的帶有羥基的特定碳原子結(jié)合，所述羥基不出現(xiàn)于式(I)化合物末端。

術(shù)語(yǔ)“甾類”指多環(huán)化合物，其具有共同的母核，其為稠合的、還原的 17-碳原子環(huán)系，式(VII)的環(huán)戊烷多氫菲。

（）

在一實(shí)施方案中，甾類基團(tuán)具有兩個(gè)甲基和與母核連接的脂族側(cè)鏈 。在一實(shí)施方案中，甾類基團(tuán)是式(VIII)基團(tuán)，其中波浪線代表連接到式 (I) 化合物中的鍵。

（）

術(shù)語(yǔ)“甾醇”指在 C-3 上帶有羥基的甾類并且骨架大多為膽甾烷。另外的碳原子可存在于側(cè)鏈中。

特別是，術(shù)語(yǔ)“甾烷基”包括以下化合物的基團(tuán)形式 ：阿多甾醇；膽骨化醇類，如羥膽鈣化醇 ( 骨化二醇、二羥膽鈣化醇、24，25- 雙羥維生素 D3、骨化三醇 ) ；膽固醇類，如膽固醇本身、19-碘膽固醇、阿扎膽醇、膽甾烷醇、膽固醇酯、去氫膽甾醇(鏈甾醇)、羥基膽甾醇、酮膽甾醇 ；二氫速甾醇；麥角骨化醇，如 25- 羥基維生素 D2；夫西地酸；羊毛甾醇；植物甾醇如蛻皮甾體、麥角固醇 (whitanolide( 醉茄內(nèi)酯 ))、谷甾醇、豆甾醇；環(huán)阿喬醇；動(dòng)物甾醇；及其衍生物。作為一個(gè)本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)實(shí)例，膽固醇的基團(tuán)形式在此被稱為膽固醇基。膽甾烷醇的基團(tuán)形式在此被稱為膽甾烷基。

給出關(guān)注的甾醇類和甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如下所示

阿多甾醇

阿扎膽醇

骨化二醇

骨化三醇

油菜甾醇

膽骨化醇

膽甾烷醇

膽固醇

環(huán)阿喬醇

鏈甾醇

二氫速甾醇

二羥膽鈣化醇

24，25-雙羥維生素D₃

麥角骨化醇

麥角固醇

夫西地酸

羥膽鈣化醇

羥基膽甾醇

25-羥基維生素D₂

19-碘膽固醇

酮膽固醇

羊毛甾

谷甾醇

豆甾醇

應(yīng)注意的是定義中所用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可以是該部分上的任何地方，只要其化學(xué)上穩(wěn)定即可。當(dāng)任何變量在任何部分出現(xiàn)一次以上時(shí)，各自的定義是獨(dú)立的。變量的定義中所用的基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體，除非另有說(shuō)明。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

每當(dāng)下文中使用術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或“本發(fā)明化合物”或類似術(shù)語(yǔ)時(shí)，其意味著包括式(I)化合物、其鹽和其立體化學(xué)上的異構(gòu)形式。

式(I)化合物可具有數(shù)個(gè)手性中心，特別是當(dāng) R²或 R³是甾烷基時(shí)，并且以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。本文所用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可具有的、由通過(guò)相同順序的鍵結(jié)合相同的原子組成，但具有不同的不可互換的三維結(jié)構(gòu)的所有可能的化合物。對(duì)于其中用(R)或(S)命名取代基中手性原子的絕對(duì)構(gòu)型的情況下，該命名考慮到的是整個(gè)化合物而非孤立的取代基。

除另有提及或說(shuō)明外，化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可能具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式無(wú)論純的形式或彼此的混合物都意欲涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

本文提及的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本上不含所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對(duì)映體或非對(duì)映體形式的異構(gòu)體。特別地，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)純”涉及具有立體異構(gòu)過(guò)量至少 80％ (即一種異構(gòu)體最少為80％，而其它可能的異構(gòu)體最多為20％) 至至多立體異構(gòu)過(guò)量 100％ (即一種異構(gòu)體為100％且不含其它異構(gòu)體) 的化合物或中間體，更特別地，涉及具有立體異構(gòu)過(guò)量 90％至至多100％的化合物或中間體，甚至更特別是具有立體異構(gòu)過(guò)量 94％至至多100％，且最特別是具有立體異構(gòu)過(guò)量 97％至至多100％的化合物或中間體。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體純”和“非對(duì)映體純”應(yīng)以類似的方式理解，但其則是分別具有所討論的混合物的對(duì)映體過(guò)量和非對(duì)映體過(guò)量。

本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的程序獲得。例如，可通過(guò)用光學(xué)活性的酸或堿選擇性結(jié)晶它們的非對(duì)映體鹽將對(duì)映體彼此分離。其實(shí)例是酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯酰基酒石酸和樟腦磺酸?；蛘?，可通過(guò)采用手性固定相的色譜技術(shù)分離對(duì)映體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自適當(dāng)原料的對(duì)應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是該反應(yīng)立體特異性發(fā)生。優(yōu)選地，如果要求特異的立體異構(gòu)體，則所述化合物將通過(guò)立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對(duì)映體純的原料。

式(I)化合物的非對(duì)映體外消旋物可通過(guò)常規(guī)方法分離地得到?？捎欣褂玫倪m當(dāng)?shù)奈锢矸蛛x方法是例如選擇性結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜。

本發(fā)明還意在包括本發(fā)明化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。通過(guò)一般實(shí)例且并不受此限定，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括 C-13和 C-14。

對(duì)于治療用途，式(I)化合物的鹽是其中反荷離子是藥學(xué)上可接受的那些鹽，該鹽可被稱為藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽。但是非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可發(fā)現(xiàn)有用途，例如用于制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，無(wú)論藥學(xué)上可接受與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

以上提及的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽意在包含式(I)化合物能形成的治療活性的非毒性酸和堿加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地通過(guò)將所述堿形式用適當(dāng)?shù)年庪x子形式的酸處理獲得。適合的陰離子包含，例如乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸根、碳酸根、氯化物、檸檬酸根、二氫氯化物、依地酸根、乙二磺酸根、丙酸酯十二烷基硫酸根、乙磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、對(duì)羥乙酰氨基苯胂酸根、己基間苯二酚根、海巴明、氫溴酸根、鹽酸根、羥基萘甲酸根、碘化物、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來(lái)酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、撲酸根( 雙羥萘酸根)、泛酸根、磷酸根/磷酸氫根、聚半乳糖醛酸根、水楊酸根、硬脂酸根、堿式醋酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、8- 氯茶堿根、三乙基碘化物等。反之，所述鹽形式可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過(guò)用陽(yáng)離子形式的適合的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)化為其非毒性金屬或胺加成鹽形式。適合的堿性鹽包含與有機(jī)陽(yáng)離子如芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因等形成的那些鹽；和與金屬陽(yáng)離子如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等形成的那些鹽。反之，所述鹽形式可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚磙D(zhuǎn)化為游離形式。

本發(fā)明化合物的“N-氧化物”形式意在包括其中三唑環(huán)中的一或數(shù)個(gè)氮原子被氧化( 例如一-或二-氧化物) 的那些化合物。所述氮一氧化物可以以單一的位置異構(gòu)體或各位置異構(gòu)體混合物形式存在( 例如1-N-氧化物、2-N-氧化物和4-N-氧化物三唑的混合物)。

以上所用術(shù)語(yǔ)“季胺”定義為，通過(guò)式(I)化合物的堿性氮與適合的季銨化試劑(例如，任選取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，比如甲基碘化物或芐基碘化物) 之間的反應(yīng)，式(I)化合物能夠形成的季銨鹽。也可使用帶有好的離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對(duì)甲苯磺酸烷基酯。季胺帶有一個(gè)帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的反荷離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根和乙酸根。選擇的反荷離子可采用離子交換樹脂引入。式(I)化合物的季胺可通過(guò)將含氮雜環(huán)用乙酸溴乙酯烷基化得到季銨單或二鹽獲得。

某些式(I)化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。雖然未在以上結(jié)構(gòu)式明確闡明，但這些形式都意在包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中應(yīng)用一或多個(gè)以下條件：

a)R¹ 是氫或C_1-6 烷基；

b)R² 是甾烷基或選自下列的基團(tuán)：

c)R³、R⁴ 和R⁵ 各自獨(dú)立是C_6-18 烷基或甾烷基；

d)R⁶、R⁷ 和R⁸ 各自獨(dú)立是C_1-6 烷基。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式(I) 化合物，其中應(yīng)用一或多個(gè)以下條件：

a)R¹ 是C_1-6 烷基；

b)R² 是甾烷基或 該基團(tuán)中R³ 是甾烷基。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組(subgroup)，其中所述甾烷基是膽甾烷基。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組，其中R¹ 是乙基。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組的鹽，其中R¹ 是氫，所述鹽是一鈉鹽。

本發(fā)明一實(shí)施方案涉及下列化合物中的任一種：

4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-2-(三甲銨基)-乙基磷酸酯

2-(癸酰氧基)乙基-4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]磷酸酯鈉

4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯鈉

2，3-雙（癸酰氧基）丙基-4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-磷酸酯鈉

4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

2-((4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環(huán)戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包含將泊沙康唑磷酸化并且當(dāng)需要或必要時(shí)將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，或反之亦然。

所述磷酸化可以以不同方式進(jìn)行。一種磷酸化方法(a1)可通過(guò)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)中使泊沙康唑與式(II) 的亞磷酰胺反應(yīng)，由此得到式(III) 的亞磷酸酯，然后進(jìn)一步使所述式(III) 的亞磷酸酯與氧化劑反應(yīng)來(lái)完成，

（） （）

其中

R¹ 和R² 各自定義同上；

R⁹ 和R¹⁰ 各自獨(dú)立是，任選被C_3-7 環(huán)烷基或苯基取代的C_1-6 烷基、任選取代的苯基或者C_3-7 環(huán)烷基；或者R⁹ 和R¹⁰ 與其相連的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元飽和雜環(huán)，其中所述取代基可選自C_1-4 烷基和苯基。

優(yōu)選R⁹ 和R¹⁰ 各自獨(dú)立是C_1-6 烷基、苯基，或者與其相連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)。 該反應(yīng)可在不會(huì)不利影響反應(yīng)的溶劑( 例如二氯甲烷或四氫呋喃)中，在弱酸( 如四唑、5-甲基-1H-四唑、1，2，4-1H-三唑、吡啶鎓氫溴酸鹽或咪唑鹽酸化物以及任選的催化的4-( 二甲氨基) 吡啶存在下，在室溫或更高溫度下進(jìn)行。然后使得到的式(III)的亞磷酸酯與氧化劑( 例如過(guò)酸，比如3- 氯過(guò)氧苯甲酸或H₂O₂，優(yōu)選30％過(guò)氧化氫水溶液) 反應(yīng)，得到最終的式(I)的磷酸酯。該反應(yīng)可在不會(huì)不利影響反應(yīng)的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在低于室溫，例如0-20℃下進(jìn)行。

一種備選的磷酸化方法(a2)可通過(guò)在適當(dāng)?shù)臒o(wú)水反應(yīng)介質(zhì)，如丙酮、二氯甲烷和碳酸鉀中，使泊沙康唑與式(IV) 的氯化磷酸酯反應(yīng)來(lái)完成。該反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行。

(IV)

另一種磷酸化方法(a3)可在堿存在下，使泊沙康唑與PCl₃ 反應(yīng)由此得到式(V) 的中間體化合物， R-O-PCl₂ (V)然后使式(V) 化合物與式R¹-OH 化合物和式R²-OH 化合物反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，其中 R1 和R2 各自定義同上；并且R 是

泊沙康唑與PCl₃ 的反應(yīng)可在不會(huì)不利影響反應(yīng)的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-20 至+20℃溫度范圍內(nèi)，例如0℃下進(jìn)行。適合的堿包括吡啶和N-甲基咪唑。

式(V)化合物與式R¹-OH 化合物和與式R²-OH化合物( 其中R¹和R² 定義同上) 得到如上定義的式(I) 化合物的順序反應(yīng)可在室溫左右的溫度下，不需要分離式(V)化合物下進(jìn)行。這些順序反應(yīng)可以以任何給定的次序完成，例如首先引入式R²-OH 化合物，然后再引入式R¹-OH 化合物。

為將式(I)終產(chǎn)物水解回泊沙康唑極小化，最終物質(zhì)，無(wú)論為什么形式，例如濾餅，可用丙酮洗滌以置換出水解該磷酸酯所需要的水。

根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將得到的化合物任選轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，或反之亦然。

進(jìn)一步地，可按照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，將式(I) 化合物彼此轉(zhuǎn)換。例如，可將氨基N-烷基化，將硝基還原為氨基，可將鹵素原子轉(zhuǎn)換為另一種鹵素。

式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。非對(duì)映體可通過(guò)物理方法( 例如選擇性結(jié)晶) 和色譜技術(shù)如逆流分布法、液相色譜法等分離。

式(I)化合物可以以對(duì)映體的外消旋混合物形式獲得，其可根據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。可將具有足夠堿性或酸性的外消旋的式(I) 化合物通過(guò)分別與適當(dāng)?shù)氖中运?、手性堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的非對(duì)映體的鹽形式。接著，將所述非對(duì)映體的鹽形式例如通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶分離，然后通過(guò)堿或酸由此釋放出所述對(duì)映體。一個(gè)備選的分離式(I) 化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的方法包括液相色譜法，特別是采用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可衍生自適當(dāng)原料的對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是所述反應(yīng)立體特異性進(jìn)行。優(yōu)選地，如果要求特異的立體異構(gòu)體，則所述化合物可通過(guò)立體特異性制備方法合成。這些方法可方便地利用對(duì)映體純的原料。

本發(fā)明還涉及中間體化合物，其可用于制備式(I) 化合物；其鹽、N- 氧化物、季胺和立體異構(gòu)體。由此，本發(fā)明涉及式(II) 的亞磷酰胺和其鹽、N-氧化物、季胺和其立體異構(gòu)體，

（）

其中R¹、R²、R⁹ 和R¹⁰各自按本文定義。

本發(fā)明還涉及如上定義的式(III) 的亞磷酸酯及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體，

（）

其中R¹ 和R²各自按本文定義。

本發(fā)明還涉及如上定義的式(IV) 的氯化磷酸酯及其鹽、N- 氧化物、季胺和立體異構(gòu)體，

(IV)

其中R¹ 和R² 各自按本文定義。

在進(jìn)一步一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(VI) 化學(xué)基團(tuán)作為引入基團(tuán)的用途

（）

其中R¹ 和R²各自按本文提出的實(shí)施方案中任一個(gè)的定義；和波浪線( 表示) 代表與藥物的氧原子的結(jié)合。

該引入基團(tuán)在設(shè)計(jì)其它藥用化合物( 不必與泊沙康唑有關(guān)) 的進(jìn)一步的前體藥物中是有價(jià)值的。

術(shù)語(yǔ)“引入基團(tuán)”是指通過(guò)可在特定使用條件下斷裂的鍵與藥物( 一般與藥物的官能團(tuán)) 結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)，即部分。藥物和引入基團(tuán)之間的鍵可通過(guò)酶或非酶途徑斷裂。在使用條件下，例如給予患者后，藥物和引入基團(tuán)之間的鍵可斷裂釋放出母體藥物。引入基團(tuán)的斷裂可自發(fā)進(jìn)行( 例如通過(guò)水解反應(yīng))，或者通過(guò)另一試劑催化或誘導(dǎo)，例如通過(guò)酶、通過(guò)光、通過(guò)酸或通過(guò)改變或暴露于物理或環(huán)境參數(shù)，比如溫度、pH等的變化。這些試劑對(duì)于所述使用的條件可以是內(nèi)源性的，例如給予該前體藥物的患者的體循環(huán)中存在的酶或者胃內(nèi)的酸性條件，或者該試劑可外源性提供。

本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效量的本文定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的藥用組合物是腸胃外的，即不通過(guò)經(jīng)口途徑給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesionally)、心室內(nèi)、經(jīng)脊椎注射、經(jīng)骨髓輸液或經(jīng)皮給予。本發(fā)明的藥用組合物也可在人或動(dòng)物的大腦內(nèi)部位、創(chuàng)傷部位、密閉關(guān)節(jié)間隙或體腔經(jīng)海綿竇內(nèi)、心肌內(nèi)、外膜或瘤內(nèi)(intraturnorally) 給予。

因此，可將本發(fā)明化合物制成供快速濃注或貯庫(kù)型注射的小容量注射劑(SVP)或者供靜脈輸注的大容量注射劑(LVP)。或者，通過(guò)使用皮膚貼劑，可將本發(fā)明化合物制成供經(jīng)皮給藥制劑。

所述腸胃外制劑可采用諸如油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液或乳液形式，并可包含配方劑，如pH調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑或分散劑。一般地，靜脈注射劑典型使用的那些賦形劑可用于本發(fā)明的制劑中，只要該制劑呈現(xiàn)出適當(dāng)?shù)恼扯?、降低的注射容量和可接受的pH 范圍即可。

制備帶有一定量活性成分的各種藥用組合物的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是已知的，或者按照本公開(kāi)將清楚了解。

單位劑型可通過(guò)將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和無(wú)菌介質(zhì)混合來(lái)制備。依據(jù)所用的介質(zhì)和濃度不同，可將所述化合物懸浮或溶解于介質(zhì)中。在制備溶液劑中，可將化合物溶解用于注射并過(guò)濾滅菌，然后充填人適當(dāng)?shù)墓芷炕虬碴硟?nèi)并密封。有利地，將諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的輔助劑溶解于介質(zhì)中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，可將所述組合物填充藥瓶后冷凍并真空除去水分。藥用組合物然后呈現(xiàn)為粉末形式，供以后用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)溶解，例如使用前用無(wú)菌無(wú)熱原水溶解?；鞈乙阂曰绢愃频姆绞街苽?，但將該化合物混懸于介質(zhì)中而非溶解于介質(zhì)中，并且滅菌不能通過(guò)過(guò)濾完成。組合物中可包括表面活性劑或濕潤(rùn)劑以促進(jìn)所述化合物的均勻分布。

注射用制劑可以呈現(xiàn)為單位劑型例如在安瓿中或多劑量容器中。

對(duì)于經(jīng)皮( 例如局部) 給藥目的，制備稀無(wú)菌、水性或部分水性溶液( 通常約0.1％-5％濃度)，其他方面類似于上述腸胃外溶液。

預(yù)防或治療所述醫(yī)學(xué)癥狀所需要的本發(fā)明化合物的治療有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常見(jiàn)的臨床前和臨床方法迅速地確定。所要給予的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量取決于個(gè)體狀況，并且按照習(xí)慣，為達(dá)到最佳效果可使所述劑量適應(yīng)于所述個(gè)體狀況的癥狀。因此，其當(dāng)然取決于給藥的頻次和治療或預(yù)防各病例中所用的化合物的功效和作用持續(xù)時(shí)間，但是還取決于疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、和所治療對(duì)象的性別、年齡、體重、同時(shí)服用的藥物和個(gè)體的響應(yīng)性以及取決于所述治療是急性或是預(yù)防性的。制劑中存在的藥物的百分比也是一個(gè)因素。劑量可根據(jù)重量功能和兒科應(yīng)用進(jìn)行調(diào)整。

本發(fā)明化合物具有用途，原因是它們?cè)趧?dòng)物 ( 包括人 ) 中具有藥理學(xué)活性。特別是，所述化合物可用于治療或預(yù)防真菌感染，包括酵母菌感染。例如，它們可用于治療人體中由念珠菌屬、發(fā)癬菌屬、小孢子菌屬或表皮癬菌屬種類和其它生物體引起的局部真菌感染或者由白色念珠菌引起的粘膜感染 ( 例如鵝口瘡和陰道念珠菌病 )。它們還可用于治療由例如念珠菌屬 ( 如白色念珠菌 )、新型隱球菌、黃曲霉菌、煙曲霉菌、球孢子菌、副球孢子菌 (Paracoccidiode)、組織胞漿菌或芽生菌種類引起的全身性真菌感染。

另外，除需泊沙康唑治療的下列疾病，真菌血癥、呼吸道真菌病、消化道真菌病、尿道真菌病、真菌性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、甲癬、隱球菌病、球霉菌病 (coccidiomycosis) 等之外，本發(fā)明化合物可用于在深位真菌病藥劑中治療真菌性腹膜炎。

本發(fā)明化合物還可用作免疫妥協(xié)患者中念珠菌病的預(yù)防藥劑，例如那些患有血液性癌癥的患者、器官移植患者、AIDS 患者、或老年或兒科群體。

因此，本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組可用作藥物。所述作為藥物的用途或治療方法包含對(duì)于感染的受試者或易受真菌感染(包括酵母菌)的受試者全身給予有效對(duì)抗與真菌感染，特別是念珠菌屬感染有關(guān)的癥狀的量的所述藥物。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組用于制備預(yù)防或治療真菌感染的藥物的用途。換句話說(shuō)，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療真菌感染的式(I)本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組。

本發(fā)明還涉及一種改善泊沙康唑親脂性的方法，該方法包括將所述泊沙康唑轉(zhuǎn)化為式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組。

另外，本發(fā)明還涉及一種延長(zhǎng)泊沙康唑釋放的方法，該方法包括將泊沙康唑轉(zhuǎn)化為式(I) 化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組。

下列實(shí)施例旨在示例性說(shuō)明本發(fā)明，并且不限制其于此。

實(shí)施例 1 ：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-2-(三甲銨基)-乙基磷酸酯

流程1

如以上流程 1 中所示，在室溫下，在無(wú)水二氯甲烷中，N，N- 二異丙基乙胺存在下，氯化膽堿與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與泊沙康唑偶合，隨后用30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到粗品泊沙康唑衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過(guò)在甲醇中與氫氧化鈉水溶液(0.1M) 反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的磷酸銨兩性離子鹽。

實(shí)施例 2 ：制備 2-(癸酰氧基)乙基-4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]磷酸酯鈉

流程2

如以上流程2中所示，在室溫下，在無(wú)水二氯甲烷中，在三乙胺存在下1-癸酰氯和乙二醇之間的反應(yīng)得到羥基酯。在室溫下，在無(wú)水二氯甲烷中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與泊沙康唑偶合，隨后用 30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到泊沙康唑衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過(guò)在甲醇中與氫氧化鈉水溶液(0.1M)進(jìn)一步進(jìn)行皂化，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，與正壬酰氯和三乙胺?；?，得到三乙銨磷酸鹽。采用陽(yáng)離子交換，得到對(duì)應(yīng)的鈉鹽。

實(shí)施例3:制備4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯鈉

流程3

如以上流程 3 中所示，在回流甲苯中，在對(duì)甲苯磺酸存在下，1-壬醇和乙二醇之間的反應(yīng)得到的羥基醚。在室溫下，在無(wú)水二氯甲烷中，在 N，N-二異丙基乙胺存在下，得到的羥基醚與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著在與泊沙康唑偶合，隨后用 30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到泊沙康唑衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂，將得到的磷酸二酯通過(guò)在甲醇中與氫氧化鈉水溶液 (0.1M) 反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鈉鹽。

實(shí)施例4:制備 2，3-雙（癸酰氧基）丙基-4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-磷酸酯鈉

流程4

如以上流程4中所示，在室溫下，在無(wú)水二氯甲烷中，在吡啶存在下，2-苯基-1，3-二氧己環(huán)-5-醇和1-癸酰氯之間的反應(yīng)得到的酯。然后，采用碳載的氫氧化鈀和大氣壓力下的氫氣，將化合物進(jìn)行氫化，定量得到二醇。接著得到的二醇與 1-癸酰氯進(jìn)行單?；玫讲肌Ｔ谑覝叵?，在無(wú)水二氯甲烷中，在N，N-二異丙基乙胺存在下，與磷酸化試劑氰乙基N，N-二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與泊沙康唑偶合，隨后用30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到泊沙康唑衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過(guò)在甲醇中由氫氧化鈉水溶液 (0.1M)進(jìn)一步反應(yīng)，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，由正壬酰氯和三乙胺?；?，得到三乙銨磷酸鹽。采用陽(yáng)離子交換，得到對(duì)應(yīng)的鈉鹽。

實(shí)施例5:制備4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

流程5

如以上流程5中所示，在室溫下，在無(wú)水四氫呋喃中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，膽固醇與新制的磷酸化試劑乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與泊沙康唑偶合，隨后用 30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到所要求的泊沙康唑衍生物。

實(shí)施例6: 制備 2-((4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-1,2,4-三唑-3-酮-2-[(2S,3S)戊-3-基-2-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環(huán)戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

流程6

如以上流程6中所示，在回流二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，使膽固醇與琥珀酸酐反應(yīng)得到羧酸，將其在甲苯中用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化為其酰氯，并在室溫下，在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，進(jìn)一步與乙二醇反應(yīng)，得到衍生物。在室溫下，在無(wú)水四氫呋喃中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，與新制的磷酸化試劑乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與泊沙康唑偶合，隨后用 30％過(guò)氧化氫水溶液氧化，以一步法得到所要求的泊沙康唑衍生物。

實(shí)施例7: 試驗(yàn)資料

天竺鼠中的彌漫性曲霉病及假絲酵母病

所有實(shí)驗(yàn)中皆使用不含特定病原的（SPF）天竺鼠（體重為400-500g）。將導(dǎo)管置入有待接受靜脈灌注處理之動(dòng)物的左頸靜脈中，將靜脈結(jié)合，并將導(dǎo)管連接至微量控制灌注泵上。將動(dòng)物經(jīng)由陰莖之側(cè)靜脈或經(jīng)由所植入之導(dǎo)管，以煙曲霉（4,000CFU/g體重）或以白假絲酵母（4,000CFU/g體重）感染。于感染后1小時(shí)開(kāi)始，進(jìn)行靜脈內(nèi)治療（5mg/kg/天）。對(duì)每組試驗(yàn)動(dòng)物（每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)目列示于“N”欄中），記錄于各天數(shù)內(nèi)之平均存活時(shí)間（MST），以及存活百分率（%surv）。對(duì)各組于試驗(yàn)期間死亡之動(dòng)物以及于試驗(yàn)中存活但后來(lái)被殺死之動(dòng)物，研究計(jì)數(shù)其深層組織（肝、脾、腎、肺于腦）中，煙曲霉及白假絲酵母數(shù)量。測(cè)量于培養(yǎng)物陽(yáng)性肝臟中殘余之CFU/g，并列示于表3（靜脈內(nèi)處理后），以平均log10CFU/g表示。表1中的“%neg”表示于處理后呈培養(yǎng)物-陰性之深層組織百分率。因此，較有效之試驗(yàn)化合物的“MST”、“%surv”及“%neg”各欄中具有高的值，而“CFU/g”欄中具有低的值。

通過(guò)數(shù)據(jù)可知，泊沙康唑衍生物有較強(qiáng)的抗真菌感染的能力。

表1 藥理藥效學(xué)結(jié)果