本申請涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種羅米地辛脂微球制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

羅米地辛，英文名為Romidepsin，其化學(xué)名稱為(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-乙叉基-4,21-二異丙基-2-氧雜-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮雜雙環(huán)[8,7,6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮，分子式為C₂₄H₃₆N₄O₆S₂，是一種雙環(huán)四肽，具有穩(wěn)定的疏水結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中特有的二硫鍵是發(fā)揮活性的關(guān)鍵基團(tuán)。羅米地辛是一種組蛋白脫乙?；?HDACs)抑制劑，作為孤兒藥于2009年11月5日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，是繼皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)治療藥伏立諾他(vorinostat)之后在美國獲準(zhǔn)上市的第2個HDACs抑制劑，主要用于至少接受過1種其他類型全身性治療的同時或之后的進(jìn)行性、持續(xù)性、復(fù)發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

羅米地辛能特異性地與HDACs結(jié)合，抑制HDAC1和HDAC2的活性，且對兩者的選擇性相似；催化組蛋白或非組蛋白中已被乙?；馁嚢彼釟埢撘阴；?；調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因的表達(dá)；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、阻滯腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。羅米地辛在體內(nèi)增加組蛋白H3和H4的乙?；?，抑制H-a ras激活的N H3T3的細(xì)胞生長水 平，并能有效誘導(dǎo)p21^WAF1/CIP1的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞周期。p21^WAF1/CIP1是細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)的天然抑制劑，能抑制CDKs的活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期G1/S期的停滯。羅米地辛還誘導(dǎo)H sp90乙?；?，降低腫瘤蛋白水平和突變異種的表達(dá)，抑制E rbB1和E rbB2以及類風(fēng)濕性因子(Raf1)，對多種血液腫瘤和實(shí)體瘤都具有明顯的殺傷作用。

現(xiàn)已上市的注射用羅米地辛凍干藥物組合物是粉針劑，商品名為Istodax，其以28天為一個療程，在第1、8和15天分別在4小時過程中靜脈輸注給藥，病人用藥的順應(yīng)性差；容易引起心室激動總時間(Q-T間期)比基線水平值延長的風(fēng)險。因此，降低羅米地辛副作用、改善病人順應(yīng)性且便于工業(yè)化生產(chǎn)對于羅米地辛藥物的研究和開發(fā)而言具有重要意義。

脂微球，也稱為亞微乳，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)并被磷脂膜包封的微粒分散體系，其平均粒徑為200nm左右。脂微球可以提高藥物的穩(wěn)定性、延長藥物作用時間和降低毒副作用，并具有良好的靶向性等特點(diǎn)。

據(jù)檢索，目前尚且沒有關(guān)于羅米地辛脂微球制劑的相關(guān)報道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明一方面提供一種羅米地辛脂微球(亞微乳)制劑。其可通過注射途徑給藥，例如靜脈注射、皮下注射或肌內(nèi)注射等途徑。此外，本發(fā)明的脂微球制劑可以是含水的液體制劑形式即脂微球液體制劑，例如脂微球注射液，也可以是臨用前復(fù)溶為液體制劑的干燥形式，例如脂微球凍干制劑。

在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種羅米地辛脂微球制劑，其包含羅米地辛、注射用油、乳化劑和注射用水。優(yōu)選，各組分的重量百分比為：羅米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化劑0.2～10％。更優(yōu)選，各組分的重量百分比為：羅米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化劑0.5～5％。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑中還包含穩(wěn)定劑。優(yōu)選穩(wěn)定劑的重量百分比為0.01～5％，更優(yōu)選0.05～1％。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑中還包含等滲 調(diào)節(jié)劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選等滲調(diào)節(jié)劑的重量百分比為0.05～20％，更優(yōu)選0.1～10％。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑，由以下重量百分比的物質(zhì)組成：羅米地辛0.05～6.0％，注射用油2～40％，乳化劑0.2～10％，穩(wěn)定劑0.01～5％，等滲調(diào)節(jié)劑0.05～20％，pH調(diào)節(jié)劑，余量為注射用水。

作為優(yōu)選，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑，由以下重量百分比的物質(zhì)組成：羅米地辛0.1～3.0％，注射用油5～25％，乳化劑0.5～5％，穩(wěn)定劑0.05～1％，等滲調(diào)節(jié)劑0.1～10％，pH調(diào)節(jié)劑，余量為注射用水。

其中，所述注射用油選自礦物油、植物油、中性類脂、甾醇衍生物、動物油和合成油中的一種或多種的混合物；優(yōu)選玉米油、大豆油、紅花油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、茶油、薏苡仁油、麻油、魚油、鴉膽子油和中鏈脂肪酸甘油三酯中的一種或多種的混合物；更優(yōu)選大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酯或者二者的混合物。

所述乳化劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂和合成磷脂中的一種或者多種的混合物，優(yōu)選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或者二者的混合物。優(yōu)選大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂的混合比例為1:3到3:1，更優(yōu)選1:2-1:1。

所述穩(wěn)定劑選自油酸或其鹽如油酸鈉、乙醇、丙二醇、抗壞血酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽中的一種或多種的混合物。優(yōu)選乙醇、丙二醇或二者的混合物。

所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、葡萄糖、氯化鈉、山梨醇、甘露醇、木糖醇、蔗糖或海藻糖中的一種或多種的混合物。

所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、醋酸和醋酸鈉中的一種或多種的混合物，優(yōu)選氫氧化鈉。

本發(fā)明的羅米地辛脂微球，其粒徑范圍為100～300nm，pH值為5.0～8.0，Zeta電位絕對值為10～50mV。優(yōu)選粒徑范圍為150～250nm，pH值為6.5～7.5，Zeta電位絕對值為20～30mV。

本發(fā)明另一方面提供上述羅米地辛脂微球制劑的制備方法，包括 如下步驟：

(1)油相的制備：稱取處方量的羅米地辛、注射用油和乳化劑以及任選的穩(wěn)定劑置于容器中，高速剪切，加熱攪拌，使各組分完全溶解，制得油相；

(2)水相的制備：稱取處方量的注射用水作為水相；或者將處方量的等滲調(diào)節(jié)劑加入處方量的注射用水中，使其完全溶解，制成水相；

(3)初乳的制備：在高速攪拌下，將油相和水相混合，制得初乳；并任選采用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)初乳的pH值；

(4)亞微乳的制備：將初乳進(jìn)行高壓均質(zhì)，制得亞微乳；

(5)分裝和滅菌：充氮?dú)夥盅b，熱壓滅菌或過濾滅菌后，得羅米地辛脂微球液體制劑；以及任選地

(6)冷凍干燥：將步驟(5)所得羅米地辛脂微球制劑冷凍干燥，得到羅米地辛脂微球凍干制劑。

在一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(1)油相的制備具體為：稱取處方量的羅米地辛、注射用油和乳化劑以及任選的穩(wěn)定劑置于容器中，高速剪切1～10分鐘，在30～80℃下加熱攪拌，使其完全溶解，制得油相。

在一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(2)水相的制備具體為：稱取處方量的等滲調(diào)節(jié)劑，加入處方量的注射用水，在30～80℃下加熱攪拌，使其完全溶解，制得水相。

在一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(4)亞微乳的制備具體為：將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，采用300～800bar的壓力高壓均質(zhì)化制得亞微乳；

在一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(6)冷凍干燥具體為：勻速降溫至-30℃至-60℃，保持該溫度2-6小時，然后在15℃至30℃進(jìn)行干燥，得羅米地辛脂微球凍干制劑。

在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑的制備方法，包含以下步驟：

(1)油相的制備：稱取處方量的羅米地辛、注射用油、乳化劑和穩(wěn)定劑置于燒杯中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行高速剪切1～10分鐘，在磁力攪拌水浴鍋中在30～80℃下加熱攪拌，攪拌速度為300～1000rpm，使其完全溶解，制得油相；

(2)水相的制備：稱取處方量的等滲調(diào)節(jié)劑置于燒杯中，加入處 方量的注射用水，在磁力攪拌水浴鍋中在30～80℃下加熱攪拌，攪拌速度為300～800rpm，使其完全溶解，制得水相；

(3)初乳的制備：高速攪拌下，將油相和水相混合，采用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，制得初乳；

(4)亞微乳的制備：將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，采用300～800bar的壓力高壓均質(zhì)化制得亞微乳；

(5)分裝和滅菌：充氮?dú)夥盅b，熱壓滅菌或過濾滅菌后，得羅米地辛脂微球液體制劑；以及任選地

(6)冷凍干燥：在0℃條件下，以≦5℃/min勻速降溫至-45℃，保持該溫度4小時，超真空干燥，以≦5℃/min升溫至20℃進(jìn)行干燥，直至凍干結(jié)束，得羅米地辛脂微球凍干制劑。

在本文中，術(shù)語“重量百分比”為相對于注射用羅米地辛脂微球制劑的重量百分比。此外，如無特殊說明，本文中的各種操作以及下面的各種測定均在常溫、常壓下進(jìn)行。

本發(fā)明的羅米地辛脂微球與注射用羅米地辛(商品名為Istodax)比較，具有如下優(yōu)勢：

(1)提高羅米地辛的靶向性。本發(fā)明的羅米地辛脂微球可將羅米地辛靶向于T淋巴細(xì)胞的主要定居場所——胸腺和周圍淋巴結(jié)，而在其他組織分布很少。因此，一方面可以增強(qiáng)治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的效果，另一方可降低毒副作用，特別是對心臟的副作用，提高用藥安全性。

(2)實(shí)現(xiàn)羅米地辛的緩釋給藥。本發(fā)明的羅米地辛脂微球可緩慢持續(xù)地釋放羅米地辛，減少了給藥次數(shù)和給藥時間，提高患者的順應(yīng)性。

(3)制備工藝簡單、成本低，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：實(shí)施例1制備的羅米地辛脂微球的體外累積釋放曲線，縱坐標(biāo):累積釋放百分率(％)，橫坐標(biāo):時間(小時)；

圖2：實(shí)施例2制備的羅米地辛脂微球的體外累積釋放曲線，縱坐標(biāo):累積釋放百分率(％)，橫坐標(biāo):時間(小時)；

圖3：實(shí)施例3制備的羅米地辛脂微球的體外累積釋放曲線，縱坐標(biāo):累積釋放百分率(％)，橫坐標(biāo):時間(小時)；以及

圖4：實(shí)施例1制備的羅米地辛脂微球制劑的粒徑分布圖，粒徑分布曲線和累積分布曲線顯示制劑的粒度D90小于1.32μm。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例

下面的實(shí)施例僅僅是示例性的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍。在不背離本發(fā)明精神的前提下，可以作出多種修改。

實(shí)施例1

(1)稱取1.0g羅米地辛、5.0g大豆油和5.0g中鏈脂肪酸甘油三酯、1.5g大豆卵磷脂、0.4g丙二醇和0.05g乙醇置于燒杯中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行高速剪切3分鐘，在磁力攪拌水浴鍋中在60℃下加熱攪拌，攪拌速度為500rpm，使其完全溶解，制得油相；

(2)稱取0.9g氯化鈉置于燒杯中，加入86.2g注射用水，在磁力攪拌水浴鍋中在60℃下加熱攪拌，攪拌速度為500rpm，使其完全溶解，制得水相；

(3)高速攪拌下，將油相和水相混合，調(diào)節(jié)pH值至7.0，制得初乳；

(4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，采用500bar壓力高壓均質(zhì)化，制得亞微乳；

(5)充氮?dú)夥盅b，熱壓滅菌后，得羅米地辛脂微球注射液。

實(shí)施例2

(1)稱取1.5g羅米地辛、6.5g大豆油和10.5g中鏈脂肪酸甘油三酯、2.0g蛋黃卵磷脂、0.8g丙二醇和0.2g乙醇置于燒杯中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行高速剪切5分鐘，在磁力攪拌水浴鍋中在65℃下加熱攪拌，攪拌速度為500rpm，使其完全溶解，制得油相；

(2)稱取0.9g氯化鈉置于燒杯中，加入77.4g注射用水，在磁力攪拌水浴鍋中在65℃下加熱攪拌，攪拌速度為400rpm，使其完全溶解，制得水相；

(3)高速攪拌下，將油相和水相混合，調(diào)節(jié)pH值至7.2，制得初乳；

(4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，采用350bar壓力高壓均質(zhì)化，制得亞微乳；

(5)充氮?dú)夥盅b，熱壓滅菌后，得羅米地辛脂微球注射液。

實(shí)施例3

(1)稱取2.5g羅米地辛、4.5g紅花油和15.5g中鏈脂肪酸甘油三酯、2.0g氫化蛋黃卵磷脂、1.0g丙二醇置于燒杯中，采用高速剪切機(jī)進(jìn)行高速剪切8分鐘，在磁力攪拌水浴鍋中在45℃下加熱攪拌，攪拌速度為700rpm，使其完全溶解，制得油相；

(2)稱取4.5g甘露醇置于燒杯中，加入70g注射用水，在磁力攪拌水浴鍋中在45℃下加熱攪拌，攪拌速度為700rpm，使其完全溶解，制得水相；

(3)高速攪拌下，將油相和水相混合，調(diào)節(jié)pH值至6.7，制得初乳；

(4)將初乳轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，采用650bar壓力高壓均質(zhì)化，制得亞微乳；

(5)充氮?dú)夥盅b，熱壓滅菌后，得羅米地辛脂微球注射液。

實(shí)施例4

將實(shí)施例1所制得羅米地辛脂微球注射液分裝到西林瓶中，在0℃條件下，以2℃/min勻速降溫至-30℃，保持溫度5小時，超真空干燥，以2℃/min升溫至20℃進(jìn)行干燥，直至凍干結(jié)束，得羅米地辛脂微球凍干制劑。

實(shí)施例5

將實(shí)施例1所制得羅米地辛脂微球注射液分裝到西林瓶中，在0℃條件下，以3℃/min勻速降溫至-45℃，保持溫度4小時，超真空干燥，以2℃/min升溫至25℃進(jìn)行干燥，直至凍干結(jié)束，得羅米地辛脂微球凍干制劑。

實(shí)施例6

將實(shí)施例2所制得羅米地辛脂微球注射液分裝到西林瓶中，在0℃條件下，以4℃/min勻速降溫至-55℃，保持溫度3小時，超真空干燥，以5℃/min升溫至20℃進(jìn)行干燥，直至凍干結(jié)束，得羅米地辛脂微球凍干制劑。

實(shí)施例7

理化檢測

(1)平均粒徑

采用英國馬爾文公司的Nano 90激光粒度分析儀來測定粒度和粒度分布。實(shí)施例1、2和3所得脂微球的平均粒徑分別為180±20nm、191±21nm和177±13nm。

(2)Zeta電位

采用英國貝馬爾文司的Nano 90激光粒度分析儀的測定Zeta電位。實(shí)施例1、2和3所得脂微球的Zeta電位分別為：-25.10mV、-26.90mV和-24.60mV。結(jié)果表明，三批樣品的平均Zeta電位為-25.53mV，滿足穩(wěn)定的微粒液體體系對Zeta電位控制-20～-50mV范圍內(nèi)的要求，也表明本發(fā)明的制劑具有很好的穩(wěn)定性。

(3)pH值

使用METTLE TOLEDO SK20pH計(jì)測定pH值，實(shí)施例1、2和3所得脂微球的pH值分別為7.00、7.28和6.79。

(4)包封率

精密量取實(shí)施例1制備的羅米地辛脂微球1ml于離心管中，以20000rpm超高速離心，取上清液0.1ml于50ml容量瓶中，加入甲醇破乳并稀釋定容至刻度，混合均勻，精密量取20μL，注入高效液相色譜儀，記錄圖譜。精密量取實(shí)施例1制備的羅米地辛脂微球0.1ml于50ml容量瓶中，加入甲醇破乳并稀釋定容至刻度，混合均勻，作為供試品，精密量取20μL，注入高效液相色譜儀，記錄圖譜。另取對照品對照瓶溶液，同法測定；外標(biāo)法以峰面積計(jì)算羅米地辛脂微球含量。

根據(jù)以下公式計(jì)算羅米地辛脂微球制劑的包封率：

EN％＝(1-C_f/C_t)×100％

其中，C_f為游離藥物的量，C_t為脂微球懸液中藥物的總量。

實(shí)施例1的羅米地辛脂微球制劑的包封率為約84％；

實(shí)施例2的羅米地辛脂微球制劑的包封率為約82％。

(5)粒徑分布

按馬爾文Nano 90的設(shè)備操作規(guī)程測定樣品粒徑分布。

實(shí)施例8

穩(wěn)定性考察

(1)離心穩(wěn)定性

取羅米地辛脂微球樣品，以4,000rpm離心15min后，實(shí)施例1、2和3所得脂微球仍為乳白色均勻乳狀液體，未出現(xiàn)絮凝、分層、破乳等現(xiàn)象；以15,000rpm離心10min后，上述三批樣品仍為乳白色均勻乳狀液體，均未出現(xiàn)絮凝、分層、破乳等現(xiàn)象?？梢姳景l(fā)明的羅米地辛脂微球具有良好的離心穩(wěn)定性。

(2)凍融穩(wěn)定性

凍融試驗(yàn)用于考察分散體系對溫度變化的耐受性，其基本原理是通過改變分散體系所處環(huán)境的溫度，引起自身能量的變化，觀察由此產(chǎn)生的粒徑等形態(tài)變化，以嚴(yán)格控制藥物的儲存條件。

將實(shí)施例1的羅米地辛脂微球注射液放入-20℃冰箱中冷凍12h，取出放置于室溫中融化，放置12h，此為一個凍融循環(huán)。如此反復(fù)進(jìn)行三次凍融循環(huán)，觀察其外觀并測定其粒徑和粒徑分布。

表1 羅米地辛脂微球注射液的凍融實(shí)驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)過冷凍的脂微球制劑顏色變黃，但是，融化后顏色恢復(fù)，未出現(xiàn)破乳、出油或絮凝的現(xiàn)象。由表1結(jié)果可以看出，凍融后脂微球制劑的粒徑變化不大，仍然處于注射用脂微球制劑的安全范圍內(nèi)，而且隨著凍融次數(shù)的增加，粒徑基本不再變大，粒徑分布也不再變寬。這說明凍融次數(shù)對羅米地辛脂微球的粒徑并無顯著影響，表明該制劑能經(jīng)受劇烈的環(huán)境溫度變化，反映了根據(jù)本發(fā)明的配方和制備方法所制備的羅米地辛脂微球具有良好的穩(wěn)定性。

實(shí)施例9

釋放性能

測試方法和條件

采用CE7smart全自動流池法，溶劑體積1000ml，溫度范圍：37.5±0.5℃，泵流速：8ml/min，閉環(huán)，取樣時間1、2、3、4、5和6小時各取樣1ml。

測試結(jié)果：根據(jù)圖1～3的累計(jì)釋放曲線可以看出，本發(fā)明的羅米地辛脂微球可基本上均勻地釋放羅米地辛。

實(shí)施例10

羅米地辛體內(nèi)組織分布研究

胸腺T細(xì)胞淋巴瘤動物模型的建立

實(shí)驗(yàn)組小鼠根據(jù)體重腹膜腔內(nèi)注射N-甲基-N-亞硝基脲誘導(dǎo)液(50mg/kg體重)；對照組腹膜腔內(nèi)注射等量生理鹽水，共注射2次(分別于第0、8周)。注射開始后繼續(xù)基礎(chǔ)飲食，并觀察動物體重、飲食、毛色、活動度等一般情況變化。對自由活動明顯減少的瀕死小鼠及自行死亡小鼠進(jìn)行解剖觀察。注射N-甲基-N-亞硝基脲誘導(dǎo)液開始后第20周，建立實(shí)驗(yàn)動物模型。模型小鼠尾靜脈實(shí)施例2的羅米地辛脂微球，4周后將所有小鼠頸椎脫位法處死，解剖檢測胸腺腫瘤及其他臟器的藥 物分布。

標(biāo)本采集

將胸腺、心、肺、肝、脾、腎、周圍淋巴結(jié)(包括頸部、腋下、腹股溝、主動脈旁等淋巴結(jié))組織分離，勻漿，提取羅米地辛，離心，取離心液，采用高效液相色譜法測定組織分布濃度。

血漿樣品處理

精密量取血漿樣品100μL，置于2ml聚乙烯離心管中，渦旋混勻10s，加入乙腈500μL，渦旋10s，高速離心(10000r·m-1)10min，吸取上清液200μL置于干凈的聚乙烯管內(nèi)，30℃氮?dú)獯蹈桑译?水(25：75，v/v)200μL復(fù)溶，高速離心(10000r·m-1)5min，取上清液20μL進(jìn)行高效液相色譜法分析。

羅米地辛在小鼠體內(nèi)的組織分布結(jié)果在表1中給出。

表2羅米地辛的體內(nèi)組織分布濃度圖

由以上結(jié)果可以看出，經(jīng)由本發(fā)明的羅米地辛脂微球給藥后，

(1)羅米地辛主要分布于胸腺和周圍淋巴結(jié)中，而這兩種組織是T淋巴細(xì)胞的主要定居場所，表明本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑具有很好的靶向作用，有利于提高羅米地辛治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的作用；

(2)羅米地辛在心臟中幾乎沒有分布，因此，可大大降低其引起心室激動總時間(Q-T間期)比基線水平延長的風(fēng)險，大大降低對心臟的副作用，而這是現(xiàn)有技術(shù)中的注射用羅米地辛粉針劑無法比擬的；以及

(3)羅米地辛在肺、肝、脾和腎幾乎沒有分布或分布濃度較低，這可大大降低羅米地辛全身給藥引起對各臟器的毒副作用。

一方面提高療效，另一方面降低毒副作用，因此，本發(fā)明的羅米地辛脂微球制劑可大大提高用藥安全性和患者的順應(yīng)性。