本發(fā)明涉及阿塞那平醫(yī)藥領域，具體涉及一種阿塞那平微球制劑及其制備方法。
背景技術：
：精神分裂癥是一種嚴重影響人類健康的疾病,目前患者約占世界總人口的1％。精神分裂癥具有幻覺、妄想、思維及行為障礙等陽性癥狀和感情淡漠、思維貧乏及意志減退等陰性癥狀。一旦罹患精神分裂癥，患者需要終身不間斷地服用抗精神分裂癥藥物。如何提高抗精神病藥的療效，降低錐體外系副作用等不良反應，減少給藥次數(shù)，提高患者順應性是當前抗精神分裂癥藥物開發(fā)的一個方向。阿塞那平(asenapine)是一種新型非典型抗精神病藥，用于成人急性精神分裂癥、急性狂躁或伴有雙相i型障礙混合發(fā)作的治療。本品馬來酸鹽的結構式如下：本品為白色或類白色粉末，微溶于水，能溶于甲醇、乙醇和丙酮。2009年馬來酸阿塞那平舌下片獲得美國fda和歐盟批準上市，商品名分別為和該舌下片的口服絕對生物利用度小于2％，舌下給藥阿塞那平5mg的絕對生物利用度只有35％。目前，上市的阿塞那平制劑多為舌下片(5mg和10mg)，其適應癥和用法用量根據(jù)上市產(chǎn)品說明書：適應癥和用法用量：(1)成年中精神分裂癥的急性治療；(2)急性治療伴隨雙極障礙i型的躁狂或混合發(fā)作；(3)成年疾患。精神分裂癥：推薦起始和目標劑量是5mg舌下給藥每天2次；雙相障礙：推薦起始劑量是10mg舌下給藥每天2次。如有不良效應劑量可減低至5mg每天2次。給藥：舌下片應放在舌下和讓它完全溶解.給藥后10分鐘應避免進食和飲用普通口服制劑。目前國內有企業(yè)在開發(fā)口腔黏膜貼，目前還在臨床試驗階段。根據(jù)市售舌下片的說明書可知，患者需每天定時服藥，對于多數(shù)精神病患者而言，能夠按時有規(guī)律的服藥較為困難，因此在治療過程中，較低的生物利用度所產(chǎn)生的副作用不容忽視，患者依從性不高，經(jīng)常漏服拒服藥物甚至中斷治療，導致病患者情惡化或再入院，加重患者和家人的精神負擔乃至經(jīng)濟負擔。因此開發(fā)一種相對生物利用度高的、可注射的長效緩釋制劑，減少給藥次數(shù)，減少毒副作用，提高患者依從性有著重大的臨床意義和經(jīng)濟學意義。cn201380039623公開了一種阿塞那平的貼附劑及其制造方法，但阿塞那平的透皮性相對較差，需要添加定量的促滲透劑以提高藥物的皮膚透過性，即便如此，藥物的最大有效利用率也只有60％左右。雖然使用方便，但藥物損失也較高。cn102596172a公開了一種含有阿塞那平的注射劑和使用期的治療方法，采用含半雙羥萘酸阿塞那平懸浮粒子的水性緩沖液制劑通過im注射劑提供儲庫給藥，能實現(xiàn)歷時2周、3周或4周的治療有效期，但根據(jù)相同劑型雙羥萘酸奧氮平混懸粒子注射劑導致給藥相關的極端鎮(zhèn)靜和可逆性昏迷事件的臨床表現(xiàn)看，本品混懸粒子注射劑仍然存在突釋和快速釋放的風險，fda只批準用于在嚴格的患者監(jiān)護條件下的儲庫注射。因此本設計的劑型使用仍然存在一定的局限性。注射用微球制劑是一種新型可控的注射用長效緩釋制劑，該技術目前在我國已應用在具體產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)上，并已實現(xiàn)產(chǎn)品上市，長效微球技術是近年來緩釋制劑技術的熱點和重要組成部分。目前我國市場上在銷售的可注射緩釋微球代表產(chǎn)品有4種：日本武田制藥的抑那通(醋酸亮丙瑞林微球)、益普生法國生物技術公司的達菲林(曲普瑞林微球)、瑞士諾華制藥的善龍(注射用醋酸奧曲肽微球)以及包括2002年由強生公司研發(fā)的利培酮注射緩釋微球并上市用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性和陰性癥狀，每兩周注射一次，成功將微球技術應用于小分子化學藥領域。阿塞那平具備開發(fā)注射用緩釋微球的條件，開發(fā)注射用阿塞那平微球制劑一方面將為本品的臨床應用提供更多樣、實際且有效的給藥方案，同時本品注射劑的開發(fā)能顯著提高本品的生物利用度，能有效減少患者的給藥劑量并降低藥物劑量產(chǎn)生的不良反應，另外開發(fā)本品的長效制劑可以避免每天重復給藥，減少漏服的風險，尤其是對維持劑量的患者的穩(wěn)定治療有很好的作用，同時也能提高患者的順應性，節(jié)省患者醫(yī)藥費用開支，因此具有良好的經(jīng)濟和社會效益。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術問題是：提供一種長效、低毒、載藥量高，包封率高的阿塞那平微球制劑及其制備方法，患者每日只需注射一次即可達到治療效果，治療血藥濃度可實現(xiàn)有效維持1周、2周、3周或4周的注射用阿塞那平微球。首先，本發(fā)明提供一種阿塞那平微球制劑，具體技術方案如下：一種阿塞那平緩釋微球制劑，包括：阿塞那平或其鹽、及聚酯類，其中阿塞那平或其鹽的重量百分比以阿塞那平計為：5～50％，聚酯類重量百分比為50～95％。優(yōu)選地，阿塞那平重量百分比為35～45％，聚酯類為65％～55％。優(yōu)選地，所述聚酯類選自plga和/或pla。優(yōu)選地，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的plga的一種或多種的混合物，所述plga的重均分子量為4.0×103～1.7×105道爾頓。優(yōu)選地，所述plga中，丙交酯和乙交酯的摩爾百分比為(50～85):(15～50)。進一步地，所述plga中，丙交酯和乙交酯的摩爾百分比為(50～75):(25～50)。優(yōu)選地，所述plga的分子量為20000～100000。進一步地，所述plga的分子量為25000～80000。其次，本發(fā)明提供上述阿塞那平微球制劑的制備方法，包括以下步驟：一種阿塞那平微球制劑的制備方法，包括以下步驟：(1)、按比例稱取阿塞那平微球制劑的原料藥——阿塞那平、聚酯類；(2)、將聚酯類物質先加入到有機溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再將藥物阿塞那平或其鹽溶解或混懸于上述澄清溶液中作為油相；高速攪拌或剪切油相使形成均質的油相；阿塞那平在油相中可以以成鹽的形式存在，當阿塞那平以有機堿形式加入時，需再添加適量的酸劑使阿塞那平成鹽，其中，所述酸劑為無機酸或有機酸，所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一種或多種；所述有機酸選自乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸一種或多種；(3)經(jīng)以下任意一種方式處理，形成微球制劑：將步驟(2)中的均質的油相通過蠕動泵均速供入微滴發(fā)生裝置的高速旋轉儀中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑，其中蠕動泵泵速為2～25ml·min-1，高速旋轉儀轉速為2500～12000rpm；或將步驟(2)中的均質的油相采用噴霧干燥法制得微球制劑，通過采用流化床或類似流化床的裝置實現(xiàn)，其中熱風干燥溫度可以控制在30～55℃；或將步驟(2)中的均質的油相采用噴霧提取法制得微球制劑，將均質油相噴霧至有機非溶劑中或水中提取出有機溶劑后，制得微球；所述有機非溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、石油醚、烷烴、石蠟油等或他們的混合物。優(yōu)選地，所述酸劑為無機酸，所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一種或多種。優(yōu)選地，所述酸劑為有機酸，所述有機酸選自乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸中的一種或多種。優(yōu)選地，所述有機溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二甲基甲酰胺、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷中的一種或多種。優(yōu)選地，所述步驟(2)中得到的均相油溶液的粘度為0.45～1.85mpa·s。優(yōu)選地，步驟(3)中所制備得到的阿塞那平微球再通過去離子水洗滌，洗滌完收集微球，并進行真空干燥或冷凍干燥即得微球干粉，最后經(jīng)輻射滅菌。本發(fā)明提供的微球制劑生產(chǎn)效率比較高，可實現(xiàn)規(guī)?；可a(chǎn)。所制備的微球d50粒徑均在80μm以下可控，且分布集中，載藥量可高達45％，包封率均在85％以上，本品采用易揮發(fā)的溶劑，殘留較低，均符合中國藥典限度控制要求。另外，通過選用適當?shù)挠袡C溶劑以及合適分子量和規(guī)格的聚酯類基質材料，在備選的制備工藝中，可制備出不同緩釋周期的微球。本品注射用阿塞那平微球具有優(yōu)良的緩釋性能，突釋率低，緩釋期可實現(xiàn)治療濃度維持在1周至4周，且無釋放延滯期。附圖說明圖1為實施例1制備得到的阿塞那平-plga長效微球掃描電鏡圖；圖2為實施例2阿塞那平-plga長效微球的粉末外觀圖；圖3為實施例1-4阿塞那平-plga微球的體外釋放度圖。具體實施方式以下結合附圖和具體實施例，對發(fā)明進行詳細說明。本發(fā)明實施例中所使用的plga可購置于贏創(chuàng)(evonik)公司。實施例1緩釋1周的阿塞那平微球的制備表1實施例1處方組成原輔料處方一馬來酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平計)plga(約為20000)7.00g(型號5050)二氯甲烷120ml制備方法分別稱取處方量的馬來酸阿塞那平和plga(型號為5050，分子量為20000)，量取處方量的二氯甲烷，將plga溶解于二氯甲烷中，再將馬來酸阿塞那平緩緩加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌并剪切10～15min，超聲1～2min，得到均質油相。將均質油相在攪拌狀態(tài)下進行噴霧干燥，調整噴霧霧化裝置，控制噴霧的液滴大小，同時控制干燥溫度在35～40℃，控制所制得的微球粒徑d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去離子水進行洗滌2遍，離心、凍干，凍干干燥控制水分在3％以內。所制得最終微球粒徑d50低于60μm，d90低于80μm。載藥量為44.8％，包封率為89.7％。每西林瓶灌裝阿塞那平微球規(guī)格折合阿塞那平為45mg。實施例2緩釋2周的阿塞那平微球的制備表2實施例2處方組成原輔料處方二馬來酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平計)plga(約為55000)7.50g(型號5050)二氯甲烷125ml制備方法：分別稱取處方量的馬來酸阿塞那平和plga(型號為5050，分子量為55000)，量取處方量的二氯甲烷，將plga溶解于二氯甲烷中，再將馬來酸阿塞那平緩緩加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌并剪切10～15min，超聲1～2min，得到均質油相。將均質油相在攪拌狀態(tài)下進行噴霧干燥，調節(jié)噴霧霧化裝置，控制噴霧的液滴大小，同時控制干燥溫度在35～40℃，控制所制得的微球粒徑d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去離子水進行洗滌2遍，離心、凍干干燥，凍干干燥控制水分在3％以內。所制得最終微球粒徑d50低于60μm，d90低于80μm。載藥量為41.5％，包封率為91.8％。每西林瓶灌裝阿塞那平微球規(guī)格折合阿塞那平為90mg。實施例3緩釋3周的阿塞那平微球的制備表3實施例3處方組成原輔料處方三馬來酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平計)plga(約為25000)3.50g(型號5050)plga(約為55000)4.50g(型號7525)二氯甲烷130ml制備方法：分別稱取處方量的馬來酸阿塞那平、不同型號和分子量的plga(型號分別為5050和7525；分子量分別為25000和55000)，量取處方量的二氯甲烷，將plga溶解于二氯甲烷中，再將馬來酸阿塞那平緩緩加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌并剪切10～15min，超聲1～2min，得到均質油相。將均質油相在攪拌狀態(tài)下進行噴霧干燥，調整噴霧霧化裝置，控制噴霧的液滴大小，同時控制干燥溫度在35～40℃，控制所制得的微球粒徑d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去離子水進行洗滌2遍，離心、凍干干燥，凍干干燥控制水分在3％以內。所制得最終微球粒徑d50低于60μm，d90低于80μm。載藥量為39.4％，包封率為92.1％。每西林瓶灌裝阿塞那平微球規(guī)格折合含阿塞那平為135mg。實施例4緩釋4周的阿塞那平微球的制備表4實施例4處方組成原輔料處方四馬來酸阿塞那平2.25g(以阿塞那平計)plga(約為25000)2.50g(型號5050)plga(約為50000)2.50g(型號7525)plga(約為80000)3.00g(型號7525)二氯甲烷130ml制備方法：分別稱取處方量的馬來酸阿塞那平、不同型號和分子量的plga(型號分別為5050、7525、7525；分子量分別為25000、50000和80000)，量取處方量的二氯甲烷，將plga溶解于二氯甲烷中，再將馬來酸阿塞那平緩緩加入溶有plga的二氯甲烷溶液中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌并剪切10～15min，超聲1～2min，得到均質油相。將均質油相在攪拌狀態(tài)下進行噴霧干燥，調整噴霧霧化裝置，控制噴霧的液滴大小，同時控制干燥溫度在35～40℃，控制所制得的微球粒徑d50在60μm以下。收集所制得的微球，用去離子水進行洗滌2遍，離心、凍干干燥，凍干干燥控制水分在3％以內。所制得最終微球粒徑d50低于60μm，d90低于80μm。載藥量為40.7％，包封率為90.6％。每西林瓶灌裝阿塞那平微球規(guī)格折合含阿塞那平為180mg。測試及結果：(1)、粒徑分布分析對實施例1-4的微球樣品進行粒徑分布分析，儀器為ls-pop(6)(珠海歐美克)。均采用濕法測定，介質為水。粒徑檢測結果見表5，結果顯示，采用本發(fā)明提供的實施方法，以連續(xù)的方式制備的阿塞那平微球d50粒徑大小均在60μm以下，且大小分布集中，一致性良好。表5實施例1-4制備的微球樣品粒徑測試結果類別d50(μm)d90(μm)實施例155.8675.69實施例253.5670.78實施例352.8969.58實施例453.9575.49(2)、微球載藥量和包封率的測定對實施例1-4的阿塞那平微球進行載藥量和包封率的測定。測定方法為：含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴd)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(100×4.6mm3.5μm，rp-18或等同)；以磷酸二氫鉀緩沖液(取磷酸二氫鉀2.72g，加水900ml使溶解，用三乙胺調節(jié)ph值至6.6，加水稀釋至1000ml)為流動相a，以乙腈為流動相b，按下表進行線性梯度洗脫；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為225nm，帶寬為10nm，參考波長為550nm，帶寬為100nm；柱溫為40℃。取對照品溶液5μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，阿塞那平峰的拖尾因子應為0.8～1.5；計算數(shù)次進樣結果，其相對標準偏差不得過0.73％。表6實施例1-4阿塞那平-plga載藥量及包封率測定測定法取本品適量，精密稱定，加入1ml乙腈超聲溶解微球，充分破壞微球骨架結構后，加入0.1nhcl萃取，加溶劑[流動相a-流動相b(1:1)]溶解并定量稀釋制成每1ml含0.2mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取5μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取馬來酸阿塞那平對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。結果見表6，其中微球載藥量(％)＝測定微球中藥物的含量/微球質量×100％藥物包封率(％)＝測定微球中藥物的含量/藥物投入質量×100％結果顯示，采用本發(fā)明提供的制備方式制備的微球載藥量在35％以上，包封率均可達85％以上。表7微球載藥量和包封率的測定結果類別載藥量包封率實施例144.8％89.7％實施例241.5％91.8％實施例339.4％92.1％實施例440.7％90.6％(3)、對實施例1-4四種微球制劑進行體外釋放度測定分別精密稱取各微球按折合阿塞那平約10mg置于離心管中，加ph7.4pbs(磷酸鹽緩沖液)10ml，置于37℃、100rpm恒溫水浴振蕩器中，在預設時間點取出離心管，4000rpm離心5min，取盡釋放液，補充等量新鮮介質并渦旋使微球重新分散后置于恒溫水浴振蕩器中繼續(xù)釋放度試驗，取出液按照含量的測定方法檢測藥物釋放量，測試結果見圖3。圖3測試結果表明，采用不同型號和不同分子量的plga或組合按實施例1-4制備的阿塞那平微球制劑可以實現(xiàn)體外不同的釋藥速度，且釋藥速度可實現(xiàn)1-4周的緩釋效果。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術領域：
的技術人員在本發(fā)明披露的技術范圍內，根據(jù)本發(fā)明的技術方案及其發(fā)明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。當前第1頁12