一種檢測注射用利培酮微球水分的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，將溶解溶劑與庫倫陽極液預(yù)滴定后，取出預(yù)滴定后混合溶液溶解注射用利培酮微球，然后測試其水分含量，樣品在相對密閉的環(huán)境下測試，極大的降低了外界環(huán)境、溶解溶劑的含水量的多少和含水均一性對測試結(jié)果的影響。測試過程簡便，測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠。本發(fā)明避免了直接加樣法在加樣過程中容易造成樣品粘附在進(jìn)樣口及將空氣中的水分引入滴定杯影響測試結(jié)果準(zhǔn)確性。同時(shí)避免了外部溶解加樣法(用已知含水量的溶劑完全溶解樣品后測試)溶劑含水量的測試，以及溶劑含水量的多少和含水均一性對測試結(jié)果的影響。
【專利說明】
一種檢測注射用利培酮微球水分的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種檢測水分含量的方法，特別涉及一種檢測注射用利培酮微球水分的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]含水量是藥物制備過程與成品質(zhì)量控制的重要質(zhì)量指標(biāo)。水分測定一般可分為兩大類，即物理分析方法和化學(xué)分析方法。目前藥物的水分測定方法有費(fèi)休氏法(容量法、庫侖法)、烘干法、減壓干燥法、甲苯法、氣相色譜法等(中國藥典2015版附錄0832)。針對含水低(0.001%_0.1%)及昂貴藥物的水分測定通常采用庫侖法。注射用利培酮微球主要由乙交酯丙交酯共聚物和利培酮原料藥組成。中國藥典(2015版)收載了乙交酯丙交酯共聚物(7525)水分測定方法，它以氯仿作為溶解溶劑，外部溶解后，采用費(fèi)休氏法進(jìn)行測定，該方法中以氯仿作為溶解溶劑，外部溶解后，采用費(fèi)休氏庫侖法法進(jìn)行測定;需要測試溶解溶劑的含水量，因溶解溶劑作為供試品水分測試的背景值需扣除后才能計(jì)算供試品的水分值，計(jì)算復(fù)雜。因供試品的含水量較低(約0.1%)，溶解溶劑的含水量的多少及均一性會影響供試品的測試結(jié)果準(zhǔn)確性。中國藥典(2015版)收載的利培酮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用干燥失重法(烘干法)測試水分，它不適用于注射用利培酮微球的測試。現(xiàn)有的注射用利培酮微球的進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)(JX2012058)中無水分檢查項(xiàng)。暫無文獻(xiàn)報(bào)道注射用利培酮微球的水分測定方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，測試過程簡便，測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
[0005]—種檢測注射用利培酮微球水分的方法，包括以下步驟:
[0006](I)開啟庫侖水分儀，設(shè)置測試參數(shù)；
[0007](2)預(yù)滴定:取庫侖法陽極液與預(yù)干燥的溶解溶劑，按1: 0.5-1:1.5的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液;預(yù)滴定就緒即庫侖水分儀檢測到滴定杯中液體的實(shí)際漂移值低于設(shè)置的最大起始漂移值時(shí)即顯示就緒。
[0008](3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi;
[0009](4)取樣:取樣品加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2;
[0010](5)樣品的溶解:用干燥密閉的注射器從滴定杯中取出步驟(2)的預(yù)滴定液4-6ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，然后用注射器取出預(yù)滴定液3-5ml注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3 ；
[0011](6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定就緒的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4，根據(jù)公式樣品重=W4*(ff2-ffi)/(ff3-ffi)，計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果。
[0012]作為優(yōu)選，步驟(I)中庫侖水分儀的參數(shù)設(shè)置為:
[0013]a、最大起始漂移值:8-20yg/min，混合時(shí)間:40-80s;
[0014]以電極:01143-3(:，極化電流:5.(^八；
[0015]c、轉(zhuǎn)速:30-55%;
[0016]d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動；
[0017]e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:0S，最大時(shí)間:3600S。
[0018]庫侖水分儀的參數(shù)設(shè)置非常關(guān)鍵，最大起始漂移值:使滴定杯中的混合溶液的水份降至較低，獲得較好的檢測基線，若該值設(shè)置過小，系統(tǒng)難以準(zhǔn)備就緒，若設(shè)置過大，會影響測試結(jié)果的準(zhǔn)確性與重復(fù)性，最大起始漂移值優(yōu)選1yg/min?；旌蠒r(shí)間優(yōu)選60s。轉(zhuǎn)速:保證溶液的均一性，保證能充分混勻，又不影響測定，轉(zhuǎn)速優(yōu)選45%。
[0019]作為優(yōu)選，預(yù)干燥的溶解溶劑的制備方法為:取溶解溶劑置于溶劑瓶內(nèi)，并加入分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。溶解溶劑要用時(shí)取上清液使用。
[0020]作為優(yōu)選，分子篩的用量為每10mL溶解溶劑加2g_10g的分子篩。
[0021]作為優(yōu)選，所述溶解溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
[0022]作為優(yōu)選，步驟(3)中樣品的取樣量在0.1-0.5g范圍內(nèi)。
[0023]本發(fā)明將溶解溶劑與庫倫陽極液預(yù)滴定，兩者能反應(yīng)消耗掉水分，排除水分干擾，取出預(yù)滴定后混合溶液溶解注射用利培酮微球，然后測試其水分含量，樣品在相對密閉的環(huán)境下測試，極大的降低了外界環(huán)境、溶解溶劑的含水量的多少和含水均一性對測試結(jié)果的影響。測試過程簡便，測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠。本發(fā)明避免了直接加樣法在加樣過程中容易造成樣品粘附在進(jìn)樣口及將空氣中的水分引入滴定杯影響測試結(jié)果準(zhǔn)確性。同時(shí)避免了外部溶解加樣法(用已知含水量的溶劑完全溶解樣品后測試)溶劑含水量的測試，以及溶劑含水量的多少和含水均一性對測試結(jié)果的影響。
[0024]本發(fā)明的有益效果是:測試過程簡便，測試結(jié)果準(zhǔn)確可靠。本發(fā)明避免了直接加樣法在加樣過程中容易造成樣品粘附在進(jìn)樣口及將空氣中的水分引入滴定杯影響測試結(jié)果準(zhǔn)確性。同時(shí)避免了外部溶解加樣法(用已知含水量的溶劑完全溶解樣品后測試)溶劑含水量的測試，以及溶劑含水量的多少和含水均一性對測試結(jié)果的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下面通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。
[0026]本發(fā)明中，若非特指，所采用的原料和設(shè)備等均可從市場購得或是本領(lǐng)域常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。
[0027]材料與儀器
[0028]1、供試品:注射用利培酮微球(市售)。
[0029 ] 2、試劑:三氯甲烷(色譜純、ACS )，二氯甲烷(色譜純，ACS )，二甲基甲酰胺(色譜純、天地)，庫侖法陽極液(fluka，貨號:34820)，分子篩(德國默克，貨號:1.05704.0250)。
[0030]3、儀器:C20庫侖水分儀(瑞士梅特勒托利多公司)，XP205電子分析天平(感量
0.000018，瑞士梅特勒托利多公司)，1^204/02電子分析天平(感量0.00018，瑞士梅特勒托利多公司)，5ml注射器，注射針80*0.8mm。
[0031]總實(shí)施方案:
[0032]一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，包括以下步驟:
[0033](I)開啟庫侖水分儀，設(shè)置測試參數(shù)，參數(shù)設(shè)置為:
[0034]a、最大起始漂移值:8-20yg/min，混合時(shí)間:40-80s;
[0035]以電極:01143-3(:，極化電流:5.(^八；
[0036]c、轉(zhuǎn)速:30-55%;
[0037]d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動；
[0038]e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:OS，最大時(shí)間:3600S。
[0039](2)預(yù)滴定:取庫侖法陽極液與預(yù)干燥的溶解溶劑，按1: 0.5-1:1.5的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液;預(yù)干燥的溶解溶劑的制備方法為:取溶解溶劑置于溶劑瓶內(nèi)，并加入分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。分子篩的用量為每10mL溶解溶劑加2g-10g的分子篩。所述溶解溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
[0040](3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi。
[0041 ] (4)取樣:取0.1-0.5g樣品加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2。
[0042](5)樣品的溶解:用干燥密閉的注射器從滴定杯中取出步驟(2)的預(yù)滴定液4_6ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，然后用注射器取出預(yù)滴定液3-5ml注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3。
[0043](6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定就緒的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4，根據(jù)公式樣品重=W4*(ff2-ffl)/(ff3-ffl )，計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果。
[0044]下面以較佳的實(shí)施例來說明本發(fā)明的具體實(shí)施:
[0045]具體實(shí)施例1:
[0046]—種檢測注射用利培酮微球水分的方法，包括以下步驟:
[0047 ] (I)開啟庫侖水分儀，編輯儀器參數(shù)，參數(shù)設(shè)置為:
[0048]a、最大起始漂移值:10yg/min，混合時(shí)間:60s ；
[0049]以電極:01143-3(:，極化電流:5.(^八；
[0050](3、轉(zhuǎn)速:45%;
[0051 ] d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動；
[0052]e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:OS，最大時(shí)間:3600S。
[0053](2)預(yù)滴定:庫侖法水分儀準(zhǔn)備就緒，取庫侖法陽極液50mL與預(yù)干燥的氯仿50mL，按1:1的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液;預(yù)干燥的氯仿的制備方法為:取200mL氯仿置于溶劑瓶內(nèi)，并加入I Og分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。
[0054](3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的5mL西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi(7.89168g)。
[0055](4)取樣:取樣品(注射用利培酮微球)加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2(8.26061g)o
[0056](5)樣品的溶解:用干燥密閉的5ml帶長針頭注射器從滴定杯中取出步驟(2)預(yù)滴定液5ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，直至庫侖法水分儀的系統(tǒng)準(zhǔn)備就緒，然后用注射器取出約4mL預(yù)滴定液注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3(14.52882g)。
[0057](6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定就緒的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4(6.54410g)，根據(jù)公式樣品重= Wd(W2-W1)AW3-W1)，計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重(0.36376g)，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果:水分:0.16%。
[0058]具體實(shí)施例2:
[0059]一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，包括以下步驟:
[0060](I)開啟庫侖水分儀，編輯儀器參數(shù)，庫侖水分儀測試水分時(shí)的參數(shù)設(shè)置為:
[0061 ] a、最大起始漂移值:10yg/min，混合時(shí)間:60s ；
[0062]以電極:01143-3(:，極化電流:5.(^八；
[0063]C、轉(zhuǎn)速:45%;
[0064]d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動；
[0065]e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:OS，最大時(shí)間:3600S。
[0066](2)預(yù)滴定:庫侖法水分滴定儀準(zhǔn)備就緒，取庫侖法陽極液50mL與預(yù)干燥的二氯甲烷40mL，按1:0.8的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液;預(yù)干燥的二氯甲烷的制備方法為:取200mL 二氯甲烷置于溶劑瓶內(nèi)，并加入1g分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。
[0067](3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的5mL西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi (7.9 291 g)。
[0068](4)取樣:取樣品(注射用利培酮微球)加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2(8.2237g)0
[0069](5)樣品的溶解:用干燥密閉的5ml帶長針頭注射器從滴定杯中取出步驟(2)的預(yù)滴定液5ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，直至庫侖法水分儀的系統(tǒng)準(zhǔn)備就緒。然后用注射器取出約4mL預(yù)滴定液注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3(14.4577g)。
[0070](6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定完成的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4(6.3302g)，根據(jù)公式樣品重=W4*(W2-W1) /(W3-Wi)，計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重(0.2856g)，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果:水分:0.37%。
[0071]具體實(shí)施例3:
[0072]—種檢測注射用利培酮微球水分的方法，包括以下步驟:
[0073](I)開啟庫侖水分儀，編輯儀器參數(shù)，庫侖水分儀測試水分時(shí)的參數(shù)設(shè)置為:
[0074]a、最大起始漂移值:10yg/min，混合時(shí)間:60s ；
[0075]以電極:01143-3(:，極化電流:5.(^八；
[0076](3、轉(zhuǎn)速:45%;
[0077]d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動；
[0078]e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:OS，最大時(shí)間:3600S。
[0079](2)預(yù)滴定:庫侖法水分滴定儀準(zhǔn)備就緒，取庫侖法陽極液50mL與預(yù)干燥的二甲基甲酰胺60mL，按1:1.2的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液;預(yù)干燥的二甲基甲酰胺的制備方法為:取200mL二甲基甲酰胺置于溶劑瓶內(nèi)，并加入1g分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。
[0080](3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的5mL西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi (7.9185 g)。
[0081](4)取樣:取樣品(注射用利培酮微球)加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2(8.3950g)o
[0082](5)樣品的溶解:用干燥密閉的5ml帶長針頭注射器從滴定杯中取出步驟(2)的預(yù)滴定液5ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，直至庫侖法水分儀的系統(tǒng)準(zhǔn)備就緒。然后用注射器取出約4mL預(yù)滴定液注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3(14.3696g)。
[0083](6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定完成的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4(6.0287g)，根據(jù)公式樣品重=W4*(W2-W1) /(W3-Wi)，計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重(0.4453g)，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果:水分:0.22%。
[0084]以上所述的實(shí)施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)開啟庫侖水分儀，設(shè)置測試參數(shù)； (2)預(yù)滴定:取庫侖法陽極液與預(yù)干燥的溶解溶劑，按1:0.5-1:1.5的體積比混合加入滴定杯中，調(diào)用并運(yùn)行步驟(I)設(shè)置的測試參數(shù)，待庫侖水分儀顯示預(yù)滴定就緒后得預(yù)滴定液； (3)樣品瓶的稱重:取潔凈干燥的西林瓶、膠塞、鋁蓋稱重，記為Wi； (4)取樣:取樣品加入至西林瓶內(nèi)，加塞、壓蓋、稱重，記為W2; (5)樣品的溶解:用干燥密閉的注射器從滴定杯中取出步驟(2)的預(yù)滴定液4-6ml，然后注回滴定杯中，如此反復(fù)2-3次，然后用注射器取出預(yù)滴定液3-5ml注入步驟(4)加樣后的西林瓶中，渦旋溶解，稱重，記為W3 ； (6)水分測試:用干燥密閉的注射器將步驟(5)溶解后的樣品全部取出，注入已預(yù)滴定就緒的滴定杯中，并減重法稱量注入的樣品溶液的重量，記為W4，根據(jù)公式樣品重= W4*(W2-W1V(W3-W1),計(jì)算滴定杯中實(shí)際加入的樣品重，向庫侖水分儀中輸入實(shí)際加入的樣品重量，測試，并記錄測試結(jié)果。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于，步驟(I)中庫侖水分儀的參數(shù)設(shè)置為: a、最大起始漂移值:8-20yg/min，混合時(shí)間:40_80s； b、電極:DM143-SC，極化電流:5.ΟμΑ; C、轉(zhuǎn)速:30-55% ； d、終點(diǎn):100.0mv，控制區(qū):250mv，速率:正常，電解電極電流:自動; e、漂移值:3yg/min，類型:漂移相對停止，最小時(shí)間:OS，最大時(shí)間:3600S。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于，預(yù)干燥的溶解溶劑的制備方法為:取溶解溶劑置于溶劑瓶內(nèi)，并加入分子篩，加蓋旋緊，置干燥器內(nèi)，放置超過24小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于:分子篩的用量為每10mL溶解溶劑加2g-10g的分子篩。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于:所述溶解溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的一種或幾種。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測注射用利培酮微球水分的方法，其特征在于:步驟(3)中樣品的取樣量在0.1 -0.5g范圍內(nèi)。
【文檔編號】G01N27/42GK105929008SQ201610248191
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】周三云, 周華, 王錦
【申請人】浙江圣兆藥物科技股份有限公司