1.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過(guò)在裝置中進(jìn)行溶劑控制的共沉淀來(lái)制備無(wú)定形固體分散體的方法，所述裝置促進(jìn)所定義的反應(yīng)室或微通道內(nèi)的分子接觸/相互作用，下文稱作微反應(yīng)技術(shù)(mrt)。特別地，本發(fā)明涉及獲得具有亞微米級(jí)別的粒徑的、顆粒形式的藥學(xué)活性化合物(api)的無(wú)定形固體分散體的方法，通過(guò)所述方法獲得的無(wú)定形固體分散體和它們的用途。所述方法可以應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域，特別是活性藥學(xué)成分、中間藥物產(chǎn)品或藥物產(chǎn)品的加工。本文所述的方法與連續(xù)制備相容，并且允許在單一步驟中進(jìn)行固體分散體的合成和顆粒工程學(xué)。此外，按照本發(fā)明的方法制備的無(wú)定形顆粒在粒徑和密度方面表現(xiàn)出有利特征。

2.發(fā)明背景

多達(dá)90％的開(kāi)發(fā)中的活性藥學(xué)物質(zhì)是水溶性很差的，通常導(dǎo)致低生物利用度。為了克服這點(diǎn)并且促進(jìn)新化學(xué)實(shí)體成功轉(zhuǎn)化為藥品，已開(kāi)發(fā)了不同的工程學(xué)和配制方法：顆粒設(shè)計(jì)和大小減小技術(shù)、自乳化藥物遞送系統(tǒng)、環(huán)糊精復(fù)合物、無(wú)定形固體分散體、鹽形式和共結(jié)晶形式(cocrystalform)。在不同選擇中，穩(wěn)定的無(wú)定形固體分散體的使用正成為越來(lái)越受歡迎的平臺(tái)，大量藥物到達(dá)市場(chǎng)。無(wú)定形固體分散體包含至少兩種組分，一般為穩(wěn)定劑(例如聚合物)和藥物。無(wú)定形固體分散體與其他配制策略相比的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是，一旦藥物開(kāi)始在吸收部位溶解，就獲得過(guò)飽和狀態(tài)，即藥物的濃度達(dá)到遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其固有溶解度的值?？梢酝ㄟ^(guò)改善溶出動(dòng)力學(xué)(可應(yīng)用于iia類(lèi)化合物，根據(jù)可展性分類(lèi)系統(tǒng)(developabilityclassificationsystem)，即dcs，或生物制藥學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(biopharmaceuticsclassificationsystem)，即bcs)和/或通過(guò)增加活性化合物在溶液中的最大濃度(可應(yīng)用于dcsiib類(lèi)化合物)實(shí)現(xiàn)生物利用度的增強(qiáng)。在溶出動(dòng)力學(xué)是實(shí)現(xiàn)生物利用度的關(guān)鍵的情況下，無(wú)定形固體分散體的性質(zhì)，即粒徑，可以在藥物產(chǎn)品的溶出曲線方面起重要作用。

雖然文獻(xiàn)中報(bào)道了用于制備固體分散體的各種方法(例如噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出)，但是現(xiàn)有技術(shù)缺少能夠同時(shí)將粒徑控制在亞微米級(jí)別和保持固體分散顆粒的無(wú)定形性質(zhì)的技術(shù)。噴霧干燥的顆粒通常是中空的，具有低密度和2至120微米的粒徑，相反來(lái)自熱熔擠出的擠出物是致密的，具有非常粗糙的顆粒或小球，并且需要額外的下游加工(例如研磨)以獲得精細(xì)材料。

本發(fā)明的目的之一是提供可選的共沉淀方法，其使用微反應(yīng)或微流化以促進(jìn)包含活性成分、諸如穩(wěn)定劑的賦形劑以及溶劑/抗溶劑體系的流體(stream)之間的分子接觸或相互作用，并且獲得具有高密度的亞微米級(jí)別的無(wú)定形固體分散體。

在無(wú)機(jī)化合物的應(yīng)用領(lǐng)域中，filipacastro等人(phdthesis,processintensificationfortheproductionofhydroxyapatitenanoparticles,univ.minho,2013)的微反應(yīng)技術(shù)用來(lái)改善羥基磷灰石納米顆粒的生產(chǎn)和特征。當(dāng)與傳統(tǒng)方法如攪拌容器相比時(shí)，filipacastro等人觀察到優(yōu)勢(shì)，這是由于表面積比容積比例的增加增強(qiáng)熱和質(zhì)量轉(zhuǎn)移。

在藥物化合物的應(yīng)用領(lǐng)域中，現(xiàn)有技術(shù)包括在單獨(dú)藥物的顆粒的加工和/或結(jié)晶材料的加工中的相似方法的一些實(shí)例。us8367004b2公開(kāi)了制備具有亞微米級(jí)別的粒徑的晶體或多晶型物的方法。hanyali等人(iranianjournalofpharmaceuticalresearch,13(3),2014,785-795)描述了制備布地奈德的納米晶體的自底向上技術(shù)。hongzhao等人(ind.eng.chem.res.,46(24),2007,8229–8235)描述了一種制備亞微米區(qū)域的活性藥物成分的單獨(dú)藥物結(jié)晶顆粒的方法。中國(guó)專利cn201337903ya還公開(kāi)了制備無(wú)定形單獨(dú)藥物顆粒產(chǎn)品頭孢呋辛酯的一種新方式的細(xì)節(jié)。雖然上述參考文獻(xiàn)提供微流化或微反應(yīng)的深刻見(jiàn)解及其益處，令人驚訝的是現(xiàn)有技術(shù)中從未評(píng)價(jià)無(wú)定形固體分散體的共沉淀。

術(shù)語(yǔ)“微反應(yīng)”是指包括微反應(yīng)器、微混合器、微通道或微流體領(lǐng)域內(nèi)包含的任何其他組分內(nèi)的物理和/或化學(xué)反應(yīng)的技術(shù)。

術(shù)語(yǔ)“微流化”是指微流體反應(yīng)技術(shù)(mrt)，其涵蓋諸如裝置的硬件和方法。mrt可以用來(lái)通過(guò)最小化單相和多相反應(yīng)物流體之間的擴(kuò)散限制來(lái)制備納米顆粒和/或加快化學(xué)反應(yīng)速度。該技術(shù)包括通過(guò)固定幾何體高剪切、連續(xù)流體加工，其提供中觀和微觀混合級(jí)別的劇烈和均勻混合并產(chǎn)生納米級(jí)別的漩渦和產(chǎn)物。

術(shù)語(yǔ)“無(wú)定形固體分散體”定義為至少一種藥物在基質(zhì)中的分散體，所述分散體呈無(wú)定形狀態(tài)。所述基質(zhì)可以包含聚合物、表面活性劑或其混合物。在本發(fā)明的范圍中，這個(gè)術(shù)語(yǔ)還用來(lái)描述共沉淀物，其呈包含活性成分和所述基質(zhì)的無(wú)定形納米顆粒的形式。

在藥物無(wú)定形固體分散體的情況下，成分、溶劑和/或抗溶劑體系、每種組分各自的濃度以及混合條件的選擇對(duì)于所有構(gòu)成部分的同時(shí)沉淀或共沉淀至關(guān)重要，所述同時(shí)沉淀或共沉淀的方式使沉淀顆粒的組成對(duì)應(yīng)于預(yù)期的制劑。本文公開(kāi)的方法不僅解決了制備藥物無(wú)定形固體分散體的挑戰(zhàn)，而且還解決了將這樣的顆粒系統(tǒng)控制在亞微米級(jí)別。因此，其適合解決溶出度和/或溶解度受限的藥物化合物，通常被bcs命名為ii類(lèi)化合物。

在通過(guò)溶劑控制的共沉淀制備亞微米顆粒的領(lǐng)域中，現(xiàn)有技術(shù)還包括許多有意義的實(shí)例。us7037528b2公開(kāi)了一種方法，其中利用酸化冷水作為抗溶劑和腸溶聚合物作為分散劑，通過(guò)溶劑控制的沉淀獲得共沉淀的顆粒。共沉淀步驟之后，該專利描述了高能步驟的執(zhí)行，以便獲得0.4μm至2.0μm的粒徑。但是，通過(guò)這種方法產(chǎn)生共沉淀的顆粒不允許控制材料的固體狀態(tài)，其可以是無(wú)定形的、結(jié)晶的或半結(jié)晶的。此外，共沉淀步驟之后第三步驟的使用表明通過(guò)使顆粒處于高能條件來(lái)穩(wěn)定粒徑。us7037528b2的另一局限是指制劑中表面活性劑的強(qiáng)制使用。本發(fā)明解決所有這些局限。

wo2013105894a1描述了一種通過(guò)混合兩個(gè)流體和經(jīng)噴嘴將混合物噴霧以及干燥來(lái)制備無(wú)定形混合納米顆粒的制備方法。這種方法在一個(gè)流體中使用超臨界流體以沉淀材料，然后霧化，并且收集噴霧干燥的顆粒。雖然這種方法適合制備具有亞微米級(jí)別的粒徑的無(wú)定形固體分散體，但是其受到化合物在超臨界流體(通常是二氧化碳)中的溶解度的限制，并且增加用高壓和高溫氣體加工進(jìn)料的挑戰(zhàn)，引入的超臨界流體對(duì)于商業(yè)制備是嚴(yán)重障礙。

因此，本發(fā)明的發(fā)明人已意識(shí)到需要提供制備無(wú)定形固體分散體、特別是亞微米級(jí)別的無(wú)定形固體分散體的方法。這通過(guò)本發(fā)明的方法得以實(shí)現(xiàn)，其能夠在單一制備步驟中制備具有低至至少50nm的穩(wěn)定大小的藥物無(wú)定形固體分散顆粒。所述方法使用微反應(yīng)或微流化以促進(jìn)包含活性成分的流體之間的分子接觸或相互作用以獲得具有高密度的亞微米級(jí)別的無(wú)定形固體分散體。而且，所述技術(shù)適用于連續(xù)加工，并且可容易地?cái)U(kuò)展至商業(yè)規(guī)模。此外，將成分的溶解度限制最小化，因?yàn)樗鼈兛梢匀芙庥谌軇w系和/或抗溶劑體系。

3.發(fā)明概述

根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供制備顆粒形式的無(wú)定形固體分散體的方法，所述方法包括：(i)制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液，其中利用第一溶劑制備每一種溶液，以及(ii)通過(guò)微流化或微反應(yīng)將所述溶液與包含至少一種抗溶劑的第二溶劑混合以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液。

優(yōu)選地，在與所述第二溶劑混合之前，將所述包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和所述包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液合并以形成第一流體，所述第二溶劑可以是所述藥學(xué)活性成分和所述穩(wěn)定劑的抗溶劑。優(yōu)選地，將所述包含所述穩(wěn)定劑的溶液與所述第二溶劑合并以形成第二流體，所述第二流體包含所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供制備顆粒形式的無(wú)定形固體分散體的方法，所述方法包括：(i)利用第一溶劑制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和利用第二溶劑制備包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液；其中所述第二溶劑是所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑；以及(ii)通過(guò)微流化或微反應(yīng)混合所述溶液以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液。

所述方法優(yōu)選包括分離步驟以分離粉末形式的無(wú)定形顆粒。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的顆粒無(wú)定形固體分散體，所述分散體包含5％至95％(w/w)的所述藥學(xué)活性化合物和95％至5％(w/w)的所述穩(wěn)定劑。所述穩(wěn)定劑優(yōu)選是至少一種表面活性劑和/或聚合物。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供包含如本文所述的顆粒無(wú)定形固體分散體的藥物組合物。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供包含顆粒無(wú)定形固體分散體的藥物組合物，其用作藥物。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供顆粒無(wú)定形固體分散體，其用于增加藥學(xué)活性化合物的生物利用度。

當(dāng)考慮本發(fā)明的以下詳細(xì)描述和附圖時(shí)會(huì)更容易理解本發(fā)明的前述和其他特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。

4.附圖說(shuō)明

這些圖說(shuō)明本發(fā)明的一些實(shí)施方案的某些方面，并且不應(yīng)當(dāng)用來(lái)限制或定義本發(fā)明。

圖1示出本發(fā)明方法的示意圖。

圖2示出對(duì)應(yīng)于10wt.％和40wt.％的藥物負(fù)荷伊曲康唑:l100共沉淀物的xrpd圖(分別為a1和a2譜)。

圖3示出對(duì)應(yīng)于通過(guò)過(guò)濾加上在托盤(pán)烘箱中干燥而分離的(b1)以及通過(guò)噴霧干燥而分離的(b2)10wt.％的桂利嗪:l100共沉淀物的xrpd圖。

圖4示出對(duì)應(yīng)于通過(guò)噴霧干燥而分離的10wt.％的桂利嗪:l100共沉淀產(chǎn)物的sem顯微圖，放大率：a)1000x、b)3000x、c)10000x和b)30000x。

圖5示出對(duì)應(yīng)于10wt.％和40wt.％的藥物負(fù)荷尼洛替尼:l100共沉淀物的xrpd圖(分別為c1和c2譜)。

圖6示出40wt.％的尼洛替尼:l100的nanoamorphous制劑(a)、40wt.％的尼洛替尼:l100的microamorphous制劑(b)和結(jié)晶狀態(tài)的尼洛替尼(c)經(jīng)240min獲得的粉末溶出曲線。

圖7示出對(duì)應(yīng)于共沉淀之后(a)和通過(guò)噴霧干燥而分離之后(b)的20wt.％的卡馬西平:l100的xrpd衍射圖。

圖8示出對(duì)應(yīng)于20wt.％的卡馬西平:l100共沉淀產(chǎn)物的sem顯微圖，放大率：a)1500x、b)3000x、c)10000x和d)40000x。

圖9示出對(duì)應(yīng)于20wt.％的卡馬西平:l100噴霧干燥產(chǎn)物的sem顯微圖，放大率：a)500x、b)1000x、c)5000x和d)20000x。

圖10示出在本發(fā)明的范圍下制備的材料(nanoamorphous–a)和通過(guò)噴霧干燥制備的材料(microamorphous-b)的粉末體外溶出曲線。

圖11示出具有20wt.％的卡馬西平:l100的制劑nanoamorphous(a)、microamorphous(b)和結(jié)晶狀態(tài)的模型卡馬西平(c)經(jīng)180min獲得的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。

5.發(fā)明詳述

本發(fā)明提供制備顆粒形式的無(wú)定形固體分散體的方法，所述無(wú)定形固體分散體包含至少一種藥學(xué)活性化合物和至少一種穩(wěn)定劑，具有亞微米級(jí)別的粒徑。

如圖1所示，所述制備方法可以分為3個(gè)階段：

階段(i)–選擇兩種溶劑(所述第一溶劑和所述第二溶劑)。選擇所述溶劑，從而所關(guān)注的活性藥學(xué)化合物在一種溶劑(下文稱作“溶劑”)中部分可溶，并且在另一種溶劑(下文稱作“抗溶劑”)中基本上不溶。在一優(yōu)選方面，所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑(即，聚合物和/或表面活性劑)溶解或部分溶解于所述第一溶劑中，并且所述第二溶劑包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的抗溶劑。在一優(yōu)選方面，所述藥學(xué)活性化合物溶解或部分溶解于所述第一溶劑中，并且所述第二溶劑是所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑。在一優(yōu)選方面，所述穩(wěn)定劑(即，表面活性劑、聚合物)溶解或部分溶解于所述第二溶劑中，所述第二溶劑是所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑。術(shù)語(yǔ)“抗溶劑”在本文中用來(lái)描述在其中所述物質(zhì)/化合物表現(xiàn)出非常低的溶解度的溶劑。當(dāng)將多于一種的物質(zhì)/化合物與常用抗溶劑混合時(shí)，所述物質(zhì)在所述抗溶劑內(nèi)沉淀而不是溶解，優(yōu)選形成由所述不同物質(zhì)制成的復(fù)合顆粒。

優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“抗溶劑”在本文中用來(lái)描述一種溶劑或溶劑的混合物，其中當(dāng)與溶劑相比時(shí)，所述物質(zhì)表現(xiàn)出非常低的溶解度。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“抗溶劑”用來(lái)指在其中所述物質(zhì)完全不溶的溶劑。

優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“溶劑”在本文中用來(lái)描述溶劑或溶劑的混合物，在其中所述物質(zhì)表現(xiàn)出高達(dá)50體積/g溶質(zhì)的比例的溶解度。術(shù)語(yǔ)“體積/g”是指毫升溶劑/克溶質(zhì)的度量。

本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇可以用作特定化合物的溶劑和另一化合物的抗溶劑的溶劑。

優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“可溶的”表示需要10至30份溶劑以溶解1份溶質(zhì)。

優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“非常低的溶解度”表示需要100至1000份溶劑以溶解1份溶質(zhì)。

優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“基本上不溶的”表示需要1000至10000份溶劑以溶解1份溶質(zhì)；而術(shù)語(yǔ)“不溶的”表示需要超過(guò)10000份溶劑以溶解1份溶質(zhì)。

術(shù)語(yǔ)“溶劑”份和“溶質(zhì)”份是指以毫升計(jì)的適當(dāng)體積的溶劑/克溶質(zhì)。

在階段(i)中，制備第一流體(1)，其包含能夠在至少一種溶劑/抗溶劑體系中形成共沉淀物的一種或多種藥學(xué)活性化合物以及一種或多種穩(wěn)定劑(即，聚合物和/或表面活性劑)的溶液。優(yōu)選地，單獨(dú)地制備一種或多種藥學(xué)活性化合物的溶液以及一種或多種穩(wěn)定劑(即，聚合物和/或表面活性劑)的溶液，然后合并以形成所述第一流體。制備包含第二溶劑的第二流體(2)，所述第二溶劑包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的抗溶劑。

在一優(yōu)選方面，將所述一種或多種穩(wěn)定劑的溶液與所述第二溶劑合并以形成第二流體，或者可以將所述穩(wěn)定劑直接添加至所述第二溶劑以形成第二流體。在這種情況下，所述第二溶劑可以充當(dāng)所述穩(wěn)定劑的溶劑，并且充當(dāng)所述第一流體中存在的所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑。

優(yōu)選地，所述溶液中存在的所述藥學(xué)活性化合物比所述穩(wěn)定劑的比例為約95:5(％w/w)至約5:95(％w/w)。

階段(ii)–將所述第一流體(1)和所述第二流體(2)在用于實(shí)現(xiàn)微流化或微反應(yīng)的裝置(3)中于受控條件下混合。用于實(shí)現(xiàn)微流化的裝置優(yōu)選是微型反應(yīng)器或微流體反應(yīng)技術(shù)(mrt)設(shè)備，或者促進(jìn)所定義的反應(yīng)室或微通道內(nèi)的高效分子接觸/相互作用的任何相似設(shè)備，以便通過(guò)兩個(gè)流體中的物質(zhì)的共沉淀形成無(wú)定形納米顆粒的懸浮液(4)。優(yōu)選地，所述反應(yīng)室包括具有明確定義的直徑和大小的一個(gè)或多個(gè)通道。優(yōu)選地，所述通道的直徑為約10微米至約400微米。更優(yōu)選地，所述直徑為約50微米至約200微米。一個(gè)或多個(gè)裝置，例如微型反應(yīng)器或mrt，可以串聯(lián)或并聯(lián)使用。優(yōu)選地，所述裝置中進(jìn)行的過(guò)程是連續(xù)過(guò)程。

優(yōu)選地，將所述溶液連續(xù)泵入所述反應(yīng)室，在所述反應(yīng)室中所述溶液被混合并被允許反應(yīng)(連續(xù)流動(dòng)反應(yīng))。

優(yōu)選地，將所述第一流體和所述第二流體以不同的、單獨(dú)控制的速度輸送到一個(gè)或多個(gè)增壓泵，從而基本上控制所述第一流體和所述第二流體之間的相互作用，然后將所述流體輸送至所述用于微流化或微反應(yīng)的裝置(3)。優(yōu)選地，通過(guò)使用至少一個(gè)增壓泵來(lái)控制整體流速，即包含活性物質(zhì)、賦形劑(穩(wěn)定劑)、溶劑和抗溶劑的兩個(gè)流體的流速。所述整體流速可以高達(dá)50kg/h。

優(yōu)選地，可以使用蠕動(dòng)泵來(lái)控制所述兩個(gè)流體(即溶劑流和抗溶劑流)中至少一個(gè)的流速。所述兩個(gè)流體的流速可以單獨(dú)控制，因此每一個(gè)流體的流速可以為約0至50kg/h。

然后，用一個(gè)或多個(gè)增壓泵將所述第一流體和所述第二流體以合并的流體的形式于升高的壓力下加壓并遞送至所述裝置，導(dǎo)致所述第一流體和所述第二流體的成分在所述裝置內(nèi)在納米/微米級(jí)水平相互作用。優(yōu)選地，過(guò)程壓力是(但不限于)約345巴至約3500巴。

混合比例、過(guò)程壓力和固體濃度的選擇應(yīng)當(dāng)優(yōu)化，以達(dá)到期望的粒徑。優(yōu)選地，溶劑比抗溶劑的混合比例是(但不限于)約1:2至1:50。優(yōu)選地，溶劑混合物中的固體濃度是(但不限于)約1％至30％w/w。

優(yōu)選地，共沉淀?xiàng)l件如溶劑/抗溶劑體系和混合條件決定所制備的固體的無(wú)定形性質(zhì)、粒徑和形態(tài)學(xué)。溶劑比抗溶劑的比例取決于所使用的物質(zhì)和溶劑的特征，如溶劑的過(guò)飽和能力和物質(zhì)的沉淀速度。優(yōu)選地，抗溶劑比例是溶劑比例的2至30倍。

優(yōu)選地，溶劑和抗溶劑體系的溫度控制用來(lái)操縱過(guò)飽和能力和物質(zhì)的沉淀速度。優(yōu)選地，具有所述成分的溶劑和/或抗溶劑體系的溫度是(但不限于)-10℃至50℃。

階段(iii)–本發(fā)明的方法包括任選存在的分離步驟(5)，以通過(guò)從所得的包含活性藥物和穩(wěn)定劑的固體分散體去除溶劑，分離粉末形式的無(wú)定形納米顆粒(6)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適技術(shù)去除溶劑。優(yōu)選地，去除溶劑的步驟包括蒸餾、干燥、噴霧干燥、過(guò)濾或它們的任何組合。還可以在分離過(guò)程參數(shù)中控制所獲得的無(wú)定形固體分散顆粒的形態(tài)學(xué)。例如，可以控制所述無(wú)定形固體分散顆粒的形態(tài)學(xué)，例如團(tuán)聚水平、聚集體的孔隙率和粉末的堆密度，優(yōu)選通過(guò)噴霧干燥過(guò)程中使用的霧化和/或在一定溫度下的干燥過(guò)程去除最終產(chǎn)物中的過(guò)量殘余溶劑來(lái)控制。

本發(fā)明的方法包括制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液。優(yōu)選地，制備包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的溶液。

所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑能夠在至少一種溶劑和/或抗溶劑體系中形成無(wú)定形共沉淀物。然后通過(guò)微流化或微反應(yīng)將所述一種或多種溶液與第二溶劑混合，以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液。所述第二溶劑包含所述藥學(xué)活性化合物和/或所述穩(wěn)定劑的至少一種抗溶劑。可以已知方式分離粉末形式的無(wú)定形顆粒。所述無(wú)定形顆粒是具有亞微米級(jí)別的粒徑的納米顆粒。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“亞微米級(jí)別”是指幾nm至少于1mm的粒徑。

所述無(wú)定形納米顆粒的粒徑可以是約50nm至約10μm；優(yōu)選約50nm至約1μm；并且更優(yōu)選約50nm至約500nm。

在一優(yōu)選方面，所述方法包括：(i)利用第一溶劑制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和利用第二溶劑制備包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液；其中所述第二溶劑是所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑；以及(ii)通過(guò)微流化或微反應(yīng)混合所述溶液以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液。

在一優(yōu)選方面，所述方法包括：(i)利用第一溶劑制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物和至少一種穩(wěn)定劑的溶液；以及(ii)通過(guò)微流化或微反應(yīng)將所述溶液與第二溶劑混合以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液，所述第二溶劑包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的至少一種抗溶劑。

在一優(yōu)選方面，所述方法包括：(i)制備包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液，其中利用第一溶劑制備每一種溶液；以及(ii)通過(guò)微流化或微反應(yīng)將所述溶液與第二溶劑混合以通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形顆粒的懸浮液，所述第二溶劑包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的至少一種抗溶劑。優(yōu)選地，在與所述第二溶劑混合之前，將所述溶液合并以形成單一流體。

優(yōu)選地，將所述包含至少一種藥學(xué)活性化合物的溶液和所述包含至少一種穩(wěn)定劑的溶液合并以形成第一流體，然后通過(guò)微流化或微反應(yīng)與所述第二溶劑混合。優(yōu)選地，所述第二溶劑是所述藥學(xué)活性成分和所述穩(wěn)定劑的抗溶劑。

優(yōu)選地，將所述包含所述穩(wěn)定劑的溶液與所述第二溶劑合并以形成第二流體。所述第二流體可以包含所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑。在這種情況下，所述包含所述藥學(xué)活性化合物的溶液形成第一流體。

本發(fā)明的方法中使用的穩(wěn)定劑可以包含至少一種聚合物和/或至少一種表面活性劑。所述聚合物和/或表面活性劑可以所述固體分散體的約0.001％至90％(w/w)的量存在。所述表面活性劑優(yōu)選選自：陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑和它們的組合。

優(yōu)選地，將所述包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的第一流體與所述包含所述藥學(xué)活性化合物和所述穩(wěn)定劑的抗溶劑的第二流體在足以引起所述流體中的成分的相互作用的壓力下合并；并且遞送至所述反應(yīng)室中的所述一個(gè)或多個(gè)通道，從而所述流體中的所述成分在微米和/或納米級(jí)別發(fā)生反應(yīng)以通過(guò)共沉淀形成無(wú)定形納米顆粒的懸浮液。

優(yōu)選地，其中將所述包含所述藥學(xué)活性化合物的第一流體與所述包含所述穩(wěn)定劑以及所述藥學(xué)活性化合物的抗溶劑的第二流體在足以引起所述流體中的成分的相互作用的壓力下合并，并且遞送至所述反應(yīng)室中的所述一個(gè)或多個(gè)通道，從而所述流體中的所述成分在微米和/或納米級(jí)別發(fā)生反應(yīng)以通過(guò)共沉淀形成無(wú)定形納米顆粒的懸浮液。

本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括在所述mrt或微型反應(yīng)器內(nèi)相互作用之后使合并的流體冷卻或急冷(quenching)的步驟。

本發(fā)明還涉及顆粒無(wú)定形固體分散體，其包含5％至95％(w/w)的所述藥學(xué)活性組分和95％至5％(w/w)的所述穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選為表面活性劑和/或聚合物。所述顆粒的粒徑可以是約50nm至約10μm，優(yōu)選約50nm至約1μm，更優(yōu)選50nm至約500nm。

優(yōu)選地，所述固體分散體的顆粒具有約0.1g/ml至1.0g/ml的堆密度。

用于本發(fā)明的方法的有機(jī)化合物是其溶解度從一種溶劑至另一種溶劑減少的任何有機(jī)化學(xué)實(shí)體。這種有機(jī)化合物優(yōu)選是一種或多種藥學(xué)活性化合物。優(yōu)選的藥學(xué)活性化合物的實(shí)例可以包括(但不限于)難溶性活性化合物，穩(wěn)定性差的熱不穩(wěn)定化合物，或者需要小粒徑和高密度的藥物產(chǎn)品。

在一優(yōu)選方面，“低溶解度”、“難溶性”和“水難溶性”化合物的定義對(duì)應(yīng)于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(bcs)的定義。根據(jù)bcs，關(guān)于溶解度(根據(jù)美國(guó)藥典)和腸通透性，可以將化合物分為4類(lèi)。i類(lèi)化合物具有高通透性和高溶解度，ii類(lèi)化合物具有高通透性和低溶解度，iii類(lèi)化合物的特征在于低通透性和高溶解度，而iv類(lèi)化合物具有低通透性和低溶解度。難溶性化合物對(duì)應(yīng)于ii類(lèi)和iv類(lèi)。

難溶性化合物的實(shí)例包括、但不限于：抗真菌劑如依他康唑(intraconazole)或相關(guān)藥物，如氟康唑(fluoconazole)、特康唑、酮康唑和沙康唑；抗感染藥物，如灰黃霉素和相關(guān)化合物(例如griseoverdin)；瘧疾藥物(例如阿托伐醌)；蛋白激酶抑制劑如阿法替尼(afatinib)、阿昔替尼、波舒替尼、西妥昔單抗、克里唑蒂尼(crizotinib)、達(dá)沙替尼、厄洛替尼(erlotinib)、fostamatinib、吉非替尼、依魯替尼(ibrutinib)、伊馬替尼、zemurasenib、拉帕替尼、樂(lè)伐替尼(lenvatinib)、莫立替尼或尼洛替尼；免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如環(huán)胞素)；心血管藥物(例如地高辛和螺內(nèi)酯)；布洛芬；固醇或類(lèi)固醇；來(lái)自包含以下的組的藥物：達(dá)那唑、阿昔洛韋、氨苯砜、茚地那韋、硝苯地平、呋喃妥因(nitrofurantion)、苯妥英(phentytoin)、利托那韋、沙奎那韋、磺胺甲噁唑、丙戊酸、甲氧芐啶、乙酰唑胺、硫唑嘌呤、碘番酸、萘啶酸、奈韋拉平、吡喹酮、利福平、阿苯達(dá)唑、阿米替林、蒿甲醚、本芴醇、氯丙嗪、環(huán)丙沙星、氯法齊明、依法韋侖、洛匹那韋(iopinavir)、葉酸、格列本脲、氯哌啶醇、伊維菌素、甲苯達(dá)唑、氯硝柳胺、噻嘧啶、乙胺嘧啶、視黃醇維生素、磺胺嘧啶、柳氮磺嘧啶、三氯苯達(dá)唑和桂利嗪。

優(yōu)選難溶性化合物的組的詳細(xì)列表包括、但不限于單獨(dú)的以下藥劑或其組合：ace抑制劑組的活性劑或生物活性化合物、腺垂體激素、腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇，腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇生物合成的抑制劑、α-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-腎上腺素能拮抗劑、選擇性α2-腎上腺素能激動(dòng)劑、鎮(zhèn)痛劑、退熱劑和抗炎劑、雄激素、麻醉劑、抗成癮劑(antiaddictiveagent)、抗雄激素劑、抗心律失常劑、平喘劑、抗膽堿劑、抗膽堿酯酶劑、抗凝劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗利尿劑、止吐和促動(dòng)力劑、抗癲癇劑、抗雌激素劑、抗真菌劑、抗高血壓劑、抗微生物劑、抗偏頭痛劑、抗毒蕈堿劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲(chóng)劑、抗帕金森劑、抗血小板劑、抗孕素、抗甲狀腺劑、鎮(zhèn)咳劑、抗病毒劑、抗抑郁劑、氮雜螺旋癸二酮類(lèi)、巴比妥酸鹽、苯二氮類(lèi)、苯并噻二嗪類(lèi)、β-腎上腺素能激動(dòng)劑、β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β1-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β2-腎上腺素能激動(dòng)劑、膽鹽、影響體液的體積和組成的藥劑、苯丁酮類(lèi)、影響鈣化的藥劑、鈣通道阻斷劑、心血管藥物、兒茶酚胺和擬交感神經(jīng)藥物、膽堿能激動(dòng)劑、膽堿酯酶復(fù)能劑、皮膚病藥劑、二苯丁基哌啶、利尿劑、麥角生物堿、雌激素、神經(jīng)節(jié)阻斷劑、神經(jīng)節(jié)刺激劑、乙內(nèi)酰脲、控制胃酸度和治療胃潰瘍的物質(zhì)、造血?jiǎng)?、組胺、組胺拮抗劑、5-羥色胺拮抗劑、治療高脂蛋白血癥的藥物、催眠藥和鎮(zhèn)靜劑、免疫抑制劑、通便劑、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、有機(jī)硝酸鹽、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑和拮抗劑、胰酶、吩噻嗪、孕酮、前列腺素、治療精神病癥的藥劑、類(lèi)視黃醇、鈉通道阻斷劑、用于痙攣和急性肌痙攣的藥劑、琥珀酰亞胺、硫代黃嘌呤、溶栓劑、甲狀腺劑、三環(huán)抗抑郁劑、有機(jī)化合物的小管轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑、影響子宮活動(dòng)力的藥物、血管擴(kuò)張劑、維生素等。

優(yōu)選地，所述藥學(xué)活性化合物為酪氨酸激酶抑制劑。例如，其可以選自：阿昔替尼、克里唑蒂尼、達(dá)沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼、舒尼替尼、凡他尼布(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)和它們的組合。

所述藥學(xué)活性化合物的優(yōu)選實(shí)例包括、但不限于伊曲康唑、桂利嗪、尼洛替尼、卡馬西平或它們的組合。

優(yōu)選地，所述藥學(xué)活性化合物是尼洛替尼。

所述藥學(xué)活性化合物可以所述分散體的約0.1％至約90％(w/w)的量存在。

根據(jù)本發(fā)明，所述方法中使用的溶劑優(yōu)選是一種溶劑或溶劑的混合物，在其中，一種或多種有機(jī)化合物(優(yōu)選所關(guān)注的藥學(xué)活性化合物)至少是部分可溶的。優(yōu)選地，所述溶劑或溶劑的混合物還是這樣的溶劑或溶劑的混合物，在其中，諸如穩(wěn)定劑(聚合物/表面活性劑)的賦形劑至少是部分可溶的。所述溶劑可以具有一種或多種表面改性劑(表面活性劑)，其優(yōu)選是陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑或非離子表面活性劑。表面活性劑是降低兩種液體之間或者液體和固體之間的表面張力(或界面張力)的化合物。表面活性劑還可以充當(dāng)去污劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、起泡劑和/或分散劑。

這類(lèi)溶劑的實(shí)例包括、但不限于：水、丙酮、氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二甲基亞砜、甲基乙基酮、二甲基乙酰胺、乳酸、異丙醇、3-戊醇、正丙醇、甘油、丁二醇、乙二醇、丙二醇、二甲基異山梨醇酯(dimethylisosorbide)、四氫呋喃、1,4-二噁烷、聚乙二醇、聚乙二醇酯、聚乙二醇山梨聚糖、聚乙二醇單烷基醚、聚丙二醇、聚丙烯藻酸酯(polypropylenealginate)、丁二醇或它們的混合物。

根據(jù)本發(fā)明，抗溶劑可以與溶劑互溶或不互溶，并且存在的物質(zhì)在混合時(shí)表現(xiàn)出低溶解度或完全不溶。優(yōu)選的抗溶劑是(但不限于)水溶液，其可以具有混合于其中的一種或多種表面改性劑如陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑或非離子表面活性劑。優(yōu)選地，所述水溶液包含去離子水。

優(yōu)選地，至少一種表面活性劑還可以用作穩(wěn)定劑。所述表面活性劑是(但不限于)陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑或它們的組合。

合適的陰離子表面活性劑包括、但不限于月桂酸鉀、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸和它們的鹽、羧甲基纖維素鈉、膽酸和其他膽汁酸(例如，膽酸、脫氧膽酸、甘膽酸、?；悄懰?、甘氨脫氧膽酸)和它們的鹽(例如，脫氧膽酸鈉等)，或者其組合。

合適的陽(yáng)離子表面活性劑包括、但不限于季銨化合物，如苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲銨、月桂基二甲基芐基氯化銨、?；鈮A鹽酸鹽或烷基吡啶鹵化物。

合適的非離子表面活性劑包括、但不限于聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、鯨蠟醇、十六醇十八醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxomers))、泊洛沙胺(polaxamines)、甲基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶態(tài)纖維素、聚乙烯醇、甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮或者它們的組合。

優(yōu)選地，可以將ph調(diào)節(jié)劑添加至抗溶劑溶液。ph調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括、但不限于氫氧化鈉、鹽酸、氨丁三醇緩沖液或檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡甲胺等。

優(yōu)選地，至少一種聚合物也可以用于所述無(wú)定形形式的穩(wěn)定。適合用于本發(fā)明的制劑的聚合物包括但不限于纖維素酯、纖維素醚、聚亞烷基氧化物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥基烷基纖維素、羥基烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯)、明膠、明膠、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、高粘度樹(shù)膠或黃原膠，或者它們的組合。

除了活性化合物和穩(wěn)定劑，混合物還可以包含用于提高制劑性能的其他物質(zhì)。這些物質(zhì)可以包含(但不限于)具有增塑效果的化合物或者具有改善活性物質(zhì)的溶出曲線的性質(zhì)的化合物。

可以將通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的顆粒配制為藥物組合物。用于給藥通過(guò)本文所述的方法合成的無(wú)定形固體分散體的藥物形式的實(shí)例可以包括固體劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、小球或散劑。所獲得的組合物可以具有增強(qiáng)的性能，包括(但不限于)過(guò)飽和、溶出度改善、控制釋放或掩味。

本發(fā)明一般涉及制備顆粒形式的無(wú)定形固體分散體的方法，所述方法包括：制備包含能夠在溶劑中形成無(wú)定形共沉淀物的至少一種活性藥物成分和穩(wěn)定劑的溶液；通過(guò)微型反應(yīng)器將所述溶液與至少一種抗溶劑混合，通過(guò)共沉淀獲得無(wú)定形納米顆粒的懸浮液；任選地，所述方法可以包括分離步驟，以分離粉末形式的顆粒。所述溶液和所述抗溶劑在所述微型反應(yīng)器中的相互作用有效定義了納米懸浮液的無(wú)定形性質(zhì)。通過(guò)微流化和空化,促進(jìn)了所述微型反應(yīng)器內(nèi)的混合。優(yōu)選地，在高壓下進(jìn)行所述溶液和所述抗溶劑的混合。

與現(xiàn)有技術(shù)中已知的制備無(wú)定形固體分散體的常規(guī)方法相比，本發(fā)明的方法表現(xiàn)出幾個(gè)優(yōu)勢(shì)。用于制備無(wú)定形固體分散體的常規(guī)方法，如噴霧干燥和熱熔擠出，不適合制備在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中具有低溶解度的化合物和/或具有高熔點(diǎn)的化合物。本發(fā)明的方法可以使用廣泛的溶劑/抗溶劑體系，同時(shí)避免使用高加工溫度?？梢圆倏v過(guò)程和配制條件(如混合能量、溶劑/抗溶劑比例、溫度、停留時(shí)間、組成和濃度)以獲得期望的顆粒性質(zhì)，如粉末密度、粒徑、表面積和溶出度。通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的懸浮顆粒始終處于無(wú)定形固體狀態(tài)。而且，通過(guò)本發(fā)明的方法制備的顆粒無(wú)定形固體分散體是亞微米級(jí)別的，其是穩(wěn)定的并且具有高密度。

此外，通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的無(wú)定形固體分散體是穩(wěn)定的顆粒形式，避免了隨后的穩(wěn)定步驟。

通過(guò)本發(fā)明的方法獲得的納米顆粒的粒徑在亞微米級(jí)別，避免了隨后的可以導(dǎo)致固體狀態(tài)改變的高能加工，例如研磨、高剪切混合。

而且，在本發(fā)明中，可以進(jìn)行所述顆粒的分離，同時(shí)保持粉末特征。還可以進(jìn)行所述顆粒的分離以調(diào)整/改善粉末特征。另一優(yōu)勢(shì)是所述方法可以適應(yīng)連續(xù)加工并且其容易放大。

本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的顆粒無(wú)定形固體分散體的藥物組合物。

本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的顆粒無(wú)定形固體分散體的藥物組合物，其用作藥物。

本發(fā)明還涉及顆粒無(wú)定形固體分散體，其用于增加藥學(xué)活性化合物的生物利用度。

合適的實(shí)施例(其僅表示建議實(shí)施本發(fā)明的方法且不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍)如下：

實(shí)施例1

制備伊曲康唑(bcs/dcsiib類(lèi),tm/tg～1.32,logp4.4)和1:1甲基丙烯酸–甲基丙烯酸甲酯共聚物(l100,evonikgmbh,darmstadt,germany)的兩個(gè)單獨(dú)溶液。將重量比例10:90(總質(zhì)量2g)和40:60(總質(zhì)量1g)的兩種組分溶解于體積比例1:1的乙醇/丙酮的獨(dú)立混合物中。溶劑的總體積為100ml，因此溶液之一中的固體濃度為～2.5wt.％，而另一溶液中為～1.3wt.％。使用對(duì)應(yīng)于溶劑質(zhì)量的10倍的質(zhì)量的去離子水作為抗溶劑。利用鹽酸溶液(37％)將水的ph調(diào)整至2.10，并且將其溫度降低至5±2℃。

利用包括具有75μm直徑的反應(yīng)通道的室和隨后的具有200μm直徑的反應(yīng)通道的室的purenano^tm微流體反應(yīng)技術(shù)(modelmrtcr5)制備共沉淀物。設(shè)置蠕動(dòng)泵以維持溶劑和抗溶劑1:10的比例。設(shè)置增壓泵以施加約20kpsi的壓力。

共沉淀過(guò)程之后，利用真空，過(guò)濾所獲得的懸浮液，并且將濕濾餅在托盤(pán)烘箱中于約70℃的溫度下干燥～48h。在干燥過(guò)程結(jié)束時(shí)，通過(guò)x-射線粉末衍射(xrpd)分析粉末以進(jìn)行固體狀態(tài)分析，即評(píng)價(jià)結(jié)晶材料的潛在存在。

圖2示出對(duì)應(yīng)于10wt.％和40wt.％的藥物負(fù)荷伊曲康唑:l100共沉淀物的xrpd圖(分別為a1和a2譜)。在具有銅輻射源(cukalpha2，)、電壓40kv和燈絲發(fā)射35ma的d8advancebrukeraxstheta-2theta衍射儀中進(jìn)行xrpd實(shí)驗(yàn)。以3至70°的2θ間隔、0.017°的步長(zhǎng)和50s步長(zhǎng)時(shí)間(steptime)測(cè)量樣品。

兩種制劑均表現(xiàn)出無(wú)定形形式的暈特征。在新鮮制備的產(chǎn)物中未觀察到純結(jié)晶伊曲康唑的xrpd譜的特征峰。這些結(jié)果表明，當(dāng)使用本文所述的方法時(shí)，伊曲康唑的無(wú)定形化是成功的。此外，歸功于還賦予穩(wěn)定作用的聚合物的存在，能夠制備高達(dá)40wt.％藥物負(fù)荷的無(wú)定形制劑。

實(shí)施例2

制備桂利嗪(bcsii類(lèi),tm/tg～1.40,logp～5.77)和1:1甲基丙烯酸–甲基丙烯酸甲酯共聚物(l100,evonikgmbh,darmstadt,germany)的溶液。將重量比例10:90(總質(zhì)量2克)的兩種組分溶解于體積比例1:1的乙醇/丙酮混合物中。溶劑的總體積為100ml，因此溶液中的固體濃度為～2.5wt.％。使用對(duì)應(yīng)于溶劑質(zhì)量的10倍的質(zhì)量的去離子水作為抗溶劑。利用鹽酸(37％)將水的ph調(diào)整至2.10，并且將其溫度降低至5±2℃。溶液的進(jìn)一步加工與實(shí)施例1中應(yīng)用的步驟相同，除了共沉淀過(guò)程之后，將所得的懸浮液分為兩等份——將一部分懸浮液過(guò)濾并在托盤(pán)烘箱中干燥(與實(shí)施例1中相同的條件)，而將第二部分在裝有兩個(gè)流體噴嘴的實(shí)驗(yàn)室級(jí)噴霧干燥器(büchi，型號(hào)b-290)中干燥，以證實(shí)分離步驟不影響最終藥物的固體狀態(tài)和物理穩(wěn)定性。以開(kāi)式循環(huán)模式(即，沒(méi)有干燥氣體的再循環(huán))操作噴霧干燥單元。將懸浮液輸送至噴嘴之前，用氮穩(wěn)定噴霧干燥單元以確保穩(wěn)定的入口溫度(t_入＝141℃)和出口溫度(t_出＝80℃)。穩(wěn)定之后，通過(guò)蠕動(dòng)泵將懸浮液輸送至噴嘴(f_進(jìn)料＝0.44kg/h)，并且在噴嘴尖端霧化(f_霧化＝1.4kg/h)。然后通過(guò)同向氮?dú)饬髟趪婌F干燥室中干燥液滴(f_干燥＝35kg/h)。將包含干燥顆粒的流體引入旋風(fēng)分離器并在底部收集。在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，通過(guò)xrpd(與實(shí)施例1中相同的實(shí)驗(yàn)方法)分析兩種產(chǎn)物，同時(shí)僅對(duì)噴霧干燥的懸浮液通過(guò)掃描電子顯微鏡術(shù)(sem)進(jìn)行分析。

圖3示出對(duì)應(yīng)于通過(guò)過(guò)濾加上在托盤(pán)烘箱中干燥而分離的(b1)以及通過(guò)噴霧干燥而分離的(b2)10wt.％的桂利嗪:l100共沉淀物的xrpd圖。未觀察到兩種xrpd圖之間的顯著差異。與實(shí)施例1中相似，兩種產(chǎn)物表現(xiàn)出無(wú)定形形式的暈特征，并且未觀察到純結(jié)晶桂利嗪的xrpd譜的特征峰。這些結(jié)果表明：(1)本文所述的方法可以用來(lái)制備具有不同物理化學(xué)特性的不同治療分子的無(wú)定形分散體/無(wú)定形溶液，以及(2)制劑中藥物的固體狀態(tài)不依賴于所選的分離方法。懸浮液的噴霧干燥作為分離顆粒的簡(jiǎn)單方法，因此不影響制劑中藥物的固體狀態(tài)和物理穩(wěn)定性。圖4a至4d示出對(duì)應(yīng)于通過(guò)噴霧干燥而分離的10wt.％的桂利嗪:l100共沉淀產(chǎn)物的sem顯微圖，放大率分別為1000x、3000x、10000x和30000x。在高放大率下觀察顆粒表面(圖4c和4d)顯示團(tuán)聚物由單獨(dú)的顆粒組成，它們中的大部分具有約100nm的直徑。

實(shí)施例3

制備尼洛替尼(bcsiv類(lèi),tm/tg～1,28,clogp～4.8)和1:1甲基丙烯酸–甲基丙烯酸甲酯共聚物l100,evonikgmbh,darmstadt,germany)的兩個(gè)單獨(dú)的溶液。將重量比例10:90(總質(zhì)量2g)和40:60(總質(zhì)量1g)的兩種組分溶解于純乙醇的獨(dú)立溶液中(溶劑的總體積為100ml，因此溶液之一中的固體濃度為～2.5wt.％，而另一種中為～1.3wt.％)。使用對(duì)應(yīng)于溶劑質(zhì)量的10倍的質(zhì)量的去離子水作為抗溶劑。利用鹽酸(37％)將水的ph調(diào)整至2.10，并且將其溫度降低至5±2℃。溶液的進(jìn)一步加工與實(shí)施例1和實(shí)施例2中應(yīng)用的步驟相同，然后進(jìn)行真空過(guò)濾和簡(jiǎn)單的干燥步驟。在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，根據(jù)以前實(shí)施例中描述的實(shí)驗(yàn)方法通過(guò)xrpd表征所得的產(chǎn)物。

圖5示出對(duì)應(yīng)于10wt.％和40wt.％的藥物負(fù)荷尼洛替尼:l100共沉淀物的xrpd圖(分別為c1和c2譜)。與實(shí)施例1和實(shí)施例2中相似，兩種制劑表現(xiàn)出無(wú)定形形式的暈特征，并且在新鮮制備的產(chǎn)物中未觀察到純結(jié)晶尼洛替尼的xrpd譜的特征峰。

實(shí)施例4

還按照上述條件進(jìn)行用40wt.％的尼洛替尼和60wt.％的l100的實(shí)驗(yàn)。利用實(shí)施例2中描述的過(guò)程條件通過(guò)噴霧干燥分離共沉淀物——由于顆粒是亞微米級(jí)別的，將制備的粉末在此后命名為nanoamorphous。

出于比較的目的，利用常規(guī)方法通過(guò)噴霧干燥制備相同的基于尼洛替尼的制劑——由于顆粒微米級(jí)別的，將制備的粉末在此后命名為microamorphous。實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例2中提出的相似。

在它們的體外溶出曲線方面比較兩種粉末。還評(píng)價(jià)結(jié)晶狀態(tài)的溶出曲線。用37±0.5℃的恒溫浴，利用uspii型裝置(dis6000,copleyscientific,nottingham,uk)在900ml的ph6.5fassifbiorelevent介質(zhì)(biorelevant,croydon,uk)中于100rpm的槳葉旋轉(zhuǎn)下獲得粉末溶出曲線。在非漏槽(non-sink)條件下用所研究的200mg尼洛替尼的靶藥物負(fù)荷進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。在各種時(shí)間點(diǎn)(15、30、60、120和240min)采集樣品等分試樣(15ml)，不進(jìn)行溶出介質(zhì)置換。利用0.45μm濾器(具有0.45μm親水聚丙烯(ghp)膜的25mm注射器式濾器)立即過(guò)濾等分試樣，隨后將4.5ml的濾液用0.5ml的乙醇稀釋。在所有情況下，在定量之前，濾液在目視檢查時(shí)完全澄清。利用比爾定律用hitachi的u-2000double-beamuv/vis分光光度計(jì)(hitachiltd.,tokyo,japan)在265nm下進(jìn)行尼洛替尼在介質(zhì)中的量的測(cè)定。

在分析體外溶出結(jié)果之前，進(jìn)行利用量筒的密度測(cè)量，并且觀察到nanoamorphous粉末的堆密度值和振實(shí)密度值是對(duì)于microamorphous粉末而獲得的值的約2倍(即，對(duì)于堆密度，0.432g/ml對(duì)0.215g/ml，而對(duì)于振實(shí)密度，0.480g/ml對(duì)0.239g/ml)。

噴霧干燥藉由表現(xiàn)出低密度和差流動(dòng)性的空心顆粒的制備被知曉。相反，在本發(fā)明的范圍下制備的粉末是實(shí)心的/致密的，具有高堆密度和良好的流動(dòng)性，對(duì)于下游加工(即壓片、膠囊填充)是理想的。

圖6示出40wt.％的尼洛替尼:l100nanoamorphous制劑(a)、40wt.％的尼洛替尼:l100microamorphous制劑(b)和結(jié)晶狀態(tài)的尼洛替尼(c)經(jīng)240min獲得的粉末溶出曲線。

正如所預(yù)期的，nanoamorphous制劑和microamorphous制劑表現(xiàn)出比結(jié)晶的參比產(chǎn)物高的溶出度。

當(dāng)比較nanoamorphous對(duì)microamorphous時(shí)，在15-分鐘的時(shí)間點(diǎn)，觀察到與后者相比，前者制劑達(dá)到顯著較高的過(guò)飽和水平。在與無(wú)定形微固體分散體相比時(shí)，由于通過(guò)溶劑控制的沉淀過(guò)程制備的納米顆粒的高表面積而引起的溶出度的增加有利于產(chǎn)生較高的過(guò)飽和水平。

實(shí)施例5

制備卡馬西平(bcs/dcsiia類(lèi),tm/tg～1,4,logp～2,6)和1:1甲基丙烯酸–甲基丙烯酸甲酯共聚物(l100,evonikgmbh,darmstadt,germany)的溶液。將重量比例20:80(總質(zhì)量3克)的兩種組分溶于純甲醇中(溶劑的總體積為44ml，因此溶液中的固體濃度為8wt.％)。使用對(duì)應(yīng)于溶劑質(zhì)量的10倍的質(zhì)量的去離子水作為抗溶劑。利用鹽酸(37％)將水的ph調(diào)整至2.10，并且將其溫度降低至5±2℃。溶液的進(jìn)一步加工與以前實(shí)施例中應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)步驟相同，然后進(jìn)行噴霧干燥步驟以分離顆粒。以開(kāi)式循環(huán)模式(即，沒(méi)有干燥氣體的再循環(huán))操作噴霧干燥單元。將懸浮液輸送至噴嘴之前，用氮穩(wěn)定噴霧干燥單元以確保穩(wěn)定的入口溫度(t_入～156℃)和出口溫度(t_出～80℃)。穩(wěn)定之后，通過(guò)蠕動(dòng)泵將懸浮液輸送至噴嘴(f_進(jìn)料＝0.81kg/h)，并且在噴嘴尖端霧化(霧化氮，f_霧化＝1.4kg/h)。然后通過(guò)同向氮?dú)饬髟趪婌F干燥室中干燥液滴(f_干燥＝40kg/h)。將包含干燥顆粒的流體引入旋風(fēng)分離器并在底部收集。在該過(guò)程結(jié)束時(shí)，通過(guò)xrpd和sem表征制備的材料。在圖7a中證實(shí)了無(wú)定形含量。與以前的實(shí)施例相似，制劑表現(xiàn)出無(wú)定形形式的暈特征，并且未觀察到卡馬西平結(jié)晶性的跡象。圖8示出不同放大率的sem顯微圖。與實(shí)施例2中的顆粒相似，獲得了團(tuán)聚的球形顆粒。但是，在粒徑數(shù)量分布方面，與約100nm的實(shí)施例2相比，觀察到更高數(shù)量的具有更大粒徑的顆粒。

為了評(píng)價(jià)通過(guò)本發(fā)明公開(kāi)的方法制備的無(wú)定形納米復(fù)合顆粒的體外性能，進(jìn)行粉末溶出實(shí)驗(yàn)。

出于比較的目的，按照常規(guī)方法通過(guò)噴霧干燥制備具有20wt.％的卡馬西平:l100的制劑。過(guò)程條件保持不變。獲得相似的xrpd衍射圖，如圖7b所示。與實(shí)施例4相似，通過(guò)噴霧干燥制備的無(wú)定形固體分散體的典型粒徑限于微米大小級(jí)別(圖9)。

圖10示出在本發(fā)明的范圍下制備的材料(nanoamorphous-a)和通過(guò)噴霧干燥制備的材料(microamorphous-b)的粉末體外溶出曲線。在50-分鐘時(shí)間點(diǎn)的虛線對(duì)應(yīng)于ph-轉(zhuǎn)變。

利用微量離心機(jī)ph-轉(zhuǎn)變?nèi)艹龇椒ǐ@得粉末溶出曲線。在2ml微量離心管中于37℃溫度水浴中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。模擬胃相由0.9ml的0.01nhcl(ph＝2)組成，而模擬腸相由0.9ml額外體積的fassifbiorelevent介質(zhì)(ph＝6.5)(biorelevant,croydon,uk)組成。利用ph試紙驗(yàn)證合并的ph值(ph6至6.5)。使用之前將兩種介質(zhì)脫氣并預(yù)熱至37℃。在非漏槽條件下用所研究的850ug卡馬西平的靶藥物負(fù)荷進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，這分別對(duì)應(yīng)于卡馬西平在胃相和腸相中的平衡濃度的約5倍和2倍。在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(10、20、35、60、90、150和180min)采集樣品等分試樣，不進(jìn)行溶出介質(zhì)置換。ph轉(zhuǎn)變發(fā)生在50-分鐘時(shí)間點(diǎn)。用于采樣的試管的準(zhǔn)備由從水浴取出后者組成，并且利用himac微型離心機(jī)ct15re(hitachikokico,ltd)以13000rpm離心1分鐘。然后，等分25ul的上清液，但是僅10ul用低體積插入管(150ul)在hplc小瓶中于甲醇中稀釋15倍。將剩余的溶液渦旋幾秒直至觀察到沉淀物完全重新分散。將試管放回水浴直至下個(gè)時(shí)間點(diǎn)。利用具有光二極管陣列檢測(cè)器(型號(hào)2996)的waters(型號(hào)2695)hplc系統(tǒng)進(jìn)行溶解在介質(zhì)中的卡馬西平的量。使用的柱為xdb-c18(4.6mm×150mm,3.5um)，并且流動(dòng)相是60:40％v/v的甲醇和水。注射體積為10ul，并且將流動(dòng)速度保持恒定在1ml/min。在285nm下測(cè)量uv吸光度。將柱的溫度保持在25℃。利用empower版本2.0采集并整合色譜。針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)單點(diǎn)注射測(cè)量樣品中藥物的量。

與以前的實(shí)施例相似，由于在本發(fā)明的范圍下制備的無(wú)定形納米顆粒的高表面積，與通過(guò)噴霧干燥制備的microamorphous相比，溶出度最大化。

為了理解在dcsiia類(lèi)藥物的吸收和生物利用度方面的協(xié)同效應(yīng)(納米+無(wú)定形)，在小鼠中進(jìn)行nanoamorphous制劑和microamorphous制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

成年cd1雌性小鼠(22至24g)購(gòu)自charlesriver(barcelona,spain)。用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物和水隨意飼養(yǎng)動(dòng)物。經(jīng)當(dāng)?shù)貏?dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并按照葡萄牙法律d.r.n°31/92,d.r.153i-a67/92和以下所有立法進(jìn)行所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在給藥當(dāng)天，在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)之前將動(dòng)物禁食約6h。據(jù)認(rèn)為這段時(shí)間足以排空小鼠的胃(labanim.2013,47(4),225-40)。通過(guò)口服管飼法用等量的每種制劑向小鼠給藥以提供7.4mg/kg體重的卡馬西平(n＝3)。媒介物為酸化水(0.01nhcl,ph～2)，并且調(diào)整懸浮液的濃度，使得0.35ml懸浮液中包含適當(dāng)劑量。小鼠的胃容量為大約0.4ml，據(jù)認(rèn)為0.35ml是理想的口服劑量體積，以便不使胃容量超負(fù)荷和/或避免食管返流(jpharmpharmacol.2008,60(1),63-70)。懸浮液制備和劑量給藥之間的時(shí)間間隔為約30秒。給藥之后，將小鼠關(guān)在籠子中，自由獲得水。在給藥后2、5、10、15、30、45、60、120和180min從眶竇采集血液樣品(～1ml等分試樣)。將血液樣品離心，并且將血清樣品冷藏直至測(cè)定。利用immulitexpi免疫測(cè)定系統(tǒng)(siemenshealthcarediagnostics)測(cè)定血清中卡馬西平的濃度。這個(gè)系統(tǒng)組合化學(xué)發(fā)光和免疫測(cè)定反應(yīng)。這個(gè)測(cè)定是基于測(cè)量通過(guò)底物的去磷酸化(這通過(guò)堿性磷酸酶(alp)催化)而產(chǎn)生的光，其轉(zhuǎn)而直接綴合至樣品中的藥物。因此，通過(guò)反應(yīng)產(chǎn)生的光與樣品中藥物的量成比例。

nanoamorphous(a)、microamorphous(b)和結(jié)晶狀態(tài)的卡馬西平(c)經(jīng)180min獲得的藥代動(dòng)力學(xué)曲線在圖11中示出。虛線對(duì)應(yīng)于免疫測(cè)定方法的定量極限，其為1.25mg/l。因此，將具有低于所述方法的loq的量的卡馬西平的血清樣品通過(guò)液-液提取法處理并利用hplc測(cè)定。將血清的等分試樣轉(zhuǎn)移至2ml微量離心管。然后以比例1:4v/v將甲醇添加至每個(gè)管并渦旋混合5min。由于水溶性蛋白的沉淀，形成白色不透明溶液。然后將樣品以2000rpm離心5min。提取上清液并以低體積插入管(150ul)直接轉(zhuǎn)移至hplc小瓶。利用以前描述的hplc條件分析每個(gè)樣品。如果認(rèn)為提取過(guò)程的收率為60％，圖11中的點(diǎn)劃線對(duì)應(yīng)于血清樣品中可獲得的最大卡馬西平濃度。這個(gè)平均收率值是通過(guò)將提取方法應(yīng)用于陽(yáng)性樣品(即，高于免疫測(cè)定方法的loq的樣品)來(lái)測(cè)定的。

當(dāng)與microamorphous制劑或結(jié)晶藥物相比時(shí)，用按照本發(fā)明的范圍制備的nanoamorphous系統(tǒng)觀察到小鼠中增強(qiáng)的生物利用度。

觀察到的差異可以用制劑之間的粒徑差異解釋。在暴露于胃腸液時(shí)nanoamorphous顆粒的高表面積導(dǎo)致非?？斓娜艹龆?，這轉(zhuǎn)而有助于溶液中更大量的卡馬西平。