本發(fā)明涉及蓋倫制劑(galenicformulation)的一般領(lǐng)域中的易于施用的多泡沫體(polyaphron)。特別地，本發(fā)明涉及用于局部施用、優(yōu)選地用于眼瞼施用的含有至少一種多泡沫體的組合物。
背景技術(shù)：
：多泡沫體的介紹多泡沫體是分散體。在本發(fā)明的含義中，“分散體”意指如下的一種系統(tǒng)，其中液體珠滴或固體顆粒分散在連續(xù)相中。在本發(fā)明中，術(shù)語“多泡沫體”指的是分散在連續(xù)相中的被稱作“泡沫體”的液體珠滴，在所述連續(xù)相中，所述泡沫體是不可混溶的。所述分散相可以是親水相或疏水相，前提條件是所述泡沫體在所述連續(xù)相中保持不可混溶。所述連續(xù)相可以是流體、液體或凝膠。更確切地說，多泡沫體的分散相可以由分散在連續(xù)相中的復(fù)合泡沫體構(gòu)成，所述泡沫體具有：‐核心，其由與所述連續(xù)相不可混溶的材料構(gòu)成；‐中間層，其由與所述連續(xù)相相同的材料構(gòu)成；‐外層，其包括表面活性劑。舉例來說，在水包油多泡沫體中，泡沫體可以包括內(nèi)核，所述內(nèi)核是疏水性珠滴；中間層，所述中間層由水溶液制成；以及外層，所述外層包括表面活性劑。在水包油多泡沫體中，以多泡沫體的總重量計(jì)，疏水相可以占最多98重量％，并且鑒于大量的分散相，所述多泡沫體包括非常低量的表面活性劑(以多泡沫體的總重量計(jì)，通常在0.05重量％至5重量％、或0.1重量％至3重量％的范圍)。作為另一個(gè)示例，在油包水多泡沫體中，泡沫體可以包括內(nèi)核，所述內(nèi)核是水性珠滴；中間層，所述中間層由疏水性溶液制成；以及外層，所述外層包括表面活性劑。在油包水多泡沫體中，以多泡沫體的總重量計(jì)，所述親水相可以占最多98重量％。值得注意的是，與特征在于單一界面的乳液相反，多泡沫體可以具有多層結(jié)構(gòu)構(gòu)造，所述多層結(jié)構(gòu)構(gòu)造可以使它們具有顯著的穩(wěn)定性。背景在約40年前，多泡沫體首次被描述。us4,486,333公開了一種使用作為疏水相的煤油、石油醚、四氯化碳、四氯化碳-環(huán)己烷混合物和作為親水相的水或甲醇制備多泡沫體、特別是水包油多泡沫體的方法。多泡沫體組合物被稱為口服藥物遞送系統(tǒng)。舉例來說，wo2005/011628公開了作為多泡沫體組合物的呈立即劑型的親脂性水難溶性藥物的遞送。多泡沫體組合物可以用作用于輸送活性成分的局部藥物遞送系統(tǒng)。舉例來說，us4,999,198公開了向另一介質(zhì)遞送溶解在花生油和礦物油中的東莨菪堿(scopolamine)；wo2008/110826公開了通過皮膚施用進(jìn)行局部施用來運(yùn)送皮質(zhì)類固醇與維生素e的組合；ep1970049公開了用于在真皮使用包括維生素d的組合物以治療諸如銀屑病或皮炎的許多皮膚病況的局部用組合物。最近，多泡沫分散體已經(jīng)被用于眼科目的。舉例來說，wo2012/123515公開了一種用于遞送不同的活性成分的方法，所述活性成分諸如抗生素(環(huán)孢菌素(cyclosporine)、萬古霉素(vancomycine))、抗炎化合物(氟比洛芬(flurbiprofen)、氟替卡松(fluticasone))、前列腺素(拉坦前列素(latanoprost))。wo2012/123515公開了待向人/動(dòng)物角膜局部施用的滴眼劑。技術(shù)問題本申請人觀測到當(dāng)向患者的眼睛表面直接局部施用滴眼劑時(shí)，會(huì)出現(xiàn)各種問題。首先，一些患者不能自己施用滴眼劑。會(huì)出現(xiàn)局部施用的問題。此外，當(dāng)分配滴眼劑時(shí)，患者想知道至少一滴滴眼劑是否已經(jīng)到達(dá)靶標(biāo)(角膜和/或結(jié)膜)；這個(gè)問題在老年人群和兒童人群中會(huì)增大。因此，出現(xiàn)準(zhǔn)確定量的問題。此外，即使在適當(dāng)?shù)叵蜓劬Ρ砻孢f送滴劑時(shí)，患者仍可能感到一定的不適或經(jīng)歷視力模糊。在眼部表面上滴注滴眼劑通常會(huì)觸發(fā)反射性眨眼，從而在幾秒內(nèi)洗去大部分的滴眼劑。公認(rèn)的是，在施用后2分鐘內(nèi)超過95％的滴眼劑從眼部表面被洗掉。更重要的是，由于制劑中存在刺激性成分，因此向眼睛表面直接施用組合物可能引起刺激，特別是角膜刺激和/或結(jié)膜刺激。當(dāng)治療的主要靶標(biāo)是眼睛時(shí)，此類后果可能是真正的問題。眼睛治療中的另一個(gè)關(guān)鍵問題是施用頻率。每天施用滴眼劑若干次對于一些患者來說可能會(huì)變成真正的負(fù)擔(dān)，并且患者對治療的依從性可能顯著降低。這些與眼睛治療組合物有關(guān)的不同問題使得本申請人構(gòu)思并且實(shí)施易于施用的多泡沫體，所述多泡沫體能夠靶向眼睛，同時(shí)避免了組合物對角膜的直接施用，并且還避免了不適、視力模糊和刺激。眼睛治療中的另一個(gè)問題是實(shí)現(xiàn)治療劑在眼睛上的延長釋放，以將所述治療劑逐步地遞送到眼睛的所靶向部分中。在短的持續(xù)時(shí)間內(nèi)將大量的活性劑施用到眼睛上可能產(chǎn)生毒性濃度，并且因此可能對眼睛的所靶向部分有害。因此，關(guān)注的是，在持續(xù)的時(shí)期內(nèi)釋放一定量的治療劑，所述量足以實(shí)現(xiàn)治療功效，而不會(huì)釋放可能引起局部毒性的過量的治療劑。延長遞送持續(xù)時(shí)間的另一個(gè)優(yōu)勢在于施用頻率可能減少并且依從性因此提高。驚人的是，本申請人認(rèn)識(shí)到多泡沫體可能是一種用于通過眼瞼施用向受試者的眼睛持續(xù)和/或控制釋放藥物物質(zhì)的有效媒介物。這一發(fā)現(xiàn)使得本申請人構(gòu)思并且實(shí)施能夠以可持續(xù)和/或控制的方式向受試者的眼睛上延長釋放藥物物質(zhì)的多泡沫體。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及是或包含多泡沫體的組合物，其用于局部施用到受試者的至少一個(gè)眼瞼上。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有至少一種多泡沫體的組合物，所述多泡沫體包圍一成分，所述組合物用于向受試者的眼睛進(jìn)行所述成分的眼瞼施用，所述眼瞼施用是借助于將多泡沫體局部施用到所述受試者的至少一個(gè)眼瞼上而實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成分是活性成分。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于將多泡沫體或其成分透皮遞送到受試者的眼睛上以治療所述受試者的眼睛疾病或眼睛病況的方法。本發(fā)明的方法可用于將多泡沫體的至少一種成分遞送到眼睛的表面或眼睛的前段。在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于制造本發(fā)明的至少一種多泡沫體的方法。在第四個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于將供使用的組合物施用到受試者的眼瞼上的裝置，其中所述組合物被沉積或浸漬或包被到所述裝置上。在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的裝置和供使用的組合物的試劑盒。在第六個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于將成分持續(xù)和/或控制釋放到受試者的眼睛上以治療所述受試者的眼睛疾病或眼睛病況的方法。具體實(shí)施方式多泡沫體因此，本發(fā)明涉及一種多泡沫體，其包含至少一種親水相、至少一種疏水相以及至少一種表面活性劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明的多泡沫體包含：-至少一種親水相；-至少一種疏水相；-選自離子型表面活性劑和/或非離子型表面活性劑的至少一種表面活性劑；-任選的至少一種添加劑，其選自抗氧化劑、滲透劑、粘度調(diào)節(jié)劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、增溶劑、螯合劑；-任選的至少一種活性成分。親水相根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的多泡沫體是其中親水相是水性組合物或水的多泡沫體。所述水性組合物可以包含水可混溶的表面活性劑或聚合物、以及水。疏水相根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的多泡沫體是其中疏水相包含下組中的至少一種的多泡沫體，該組選自甘油的短鏈(c4至c6)脂肪酸單酯、二酯以及三酯；甘油的中鏈(c8至c12)脂肪酸單酯、二酯以及三酯；甘油的長鏈(c14和更長)飽和脂肪酸單酯、二酯以及三酯；甘油的長鏈(c14和更長)不飽和脂肪酸單酯、二酯以及三酯；植物油；杏仁油；巴巴蘇油(babassuoil)；黑加侖籽油；琉璃苣油；芥花油(canolaoil)；蓖麻油；椰子油；鱈魚肝油；玉米油；棉籽油；月見草油；魚油；葡萄籽油；芥菜籽油(grapeseedoil)；燕麥油；橄欖油；棕櫚仁油；棕櫚油；花生油；菜籽油(rapeseedoil)；紅花油；芝麻油；鯊魚肝油；角鯊?fù)?；大豆油；葵花油；核桃油；小麥胚芽油；氫化蓖麻油；氫化椰子油；氫化棉籽油；氫化棕櫚油；氫化大豆油；部分氫化的大豆油；氫化植物油；脂肪酸?例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯……)；丙二醇的短鏈(c4至c6)脂肪酸單酯和二酯；丙二醇的中鏈(c8至c12)脂肪酸單酯和二酯；丙二醇的長鏈(c14和更長)飽和脂肪酸單酯和二酯；丙二醇的長鏈(c14和更長)不飽和脂肪酸單酯和二酯；脂肪醇(例如肉豆蔻醇、油醇……)；支鏈脂肪醇(例如辛基十二烷醇……)；硅酮油；礦物油；礦脂；維生素e；維生素e乙酸酯；生育酚；生育酚乙酸酯；飽和脂肪酸；不飽和脂肪酸；磷脂。優(yōu)選地，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相是或包含藥學(xué)上可接受的油或藥學(xué)上可接受的油的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相不含磷脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相包含mct。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相由mct組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相包含礦物油。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相由礦物油組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體的疏水相包含三乙酸甘油酯。表面活性劑非離子型表面活性劑在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體包含至少一種非離子型表面活性劑。有利地，所述至少一種非離子型表面活性劑選自以下各項(xiàng)的組：烷基聚二醇醚；烷基聚二醇酯；乙氧基化醇；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙二醇?xì)浠吐橛?；聚氧乙二醇蓖麻油；脫水山梨糖醇脂肪酸?例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯)；環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆407)；泊洛沙姆；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚山梨醇酯；蔗糖烷基酯；蔗糖烷基醚；甘油的短鏈(c4至c6)脂肪酸單酯和二酯；甘油的中鏈(c8至c12)脂肪酸單酯和二酯；甘油的長鏈(c14和更長)飽和脂肪酸單酯和二酯；甘油的長鏈(c14和更長)不飽和脂肪酸單酯和二酯；丙二醇的短鏈(c4至c6)脂肪酸單酯；丙二醇的中鏈(c8至c12)脂肪酸單酯；丙二醇的長鏈(c14和更長)飽和脂肪酸單酯；丙二醇的長鏈(c14和更長)不飽和脂肪酸單酯；聚氧甘油酯；聚氧乙烯烷基酯；聚氧乙烯醚；維生素e聚乙二醇丁二酸酯；烷基多糖苷。離子型表面活性劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含至少一種離子型表面活性劑。所述離子型表面活性劑可以是陽離子型表面活性劑或陰離子型表面活性劑。有利地，所述至少一種離子型表面活性劑是選自以下各項(xiàng)的組的陽離子型表面活性劑：c10-c24伯烷基胺、叔脂族胺、季銨化合物、陽離子脂質(zhì)(例如磷脂酰膽堿)、氨基醇、雙胍鹽、陽離子聚合物以及其兩種或更多種的混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少一種陽離子劑是季銨化合物，其優(yōu)選地選自由以下各項(xiàng)組成的組：苯扎鹵銨(benzalkoniumhalide)、勞拉鹵銨(lauralkoniumhalide)、西曲溴銨(cetrimide)、十六烷基三甲基鹵化銨、十四烷基三甲基鹵化銨、十二烷基三甲基鹵化銨、西曲鹵銨(cetrimoniumhalide)、芐索鹵銨(benzethoniumhalide)、山崳基芐基二甲基鹵化銨(behenalkoniumhalide)、西他鹵銨(cetalkoniumhalide)、鯨蠟基乙基二甲基鹵化銨(cetethyldimoniumhalide)、鯨蠟基鹵化吡啶、苯度鹵銨(benzododeciniumhalide)、鹵化氯烯丙基烏洛托品(chlorallylmethenaminehalide)、肉豆蔻基芐基二甲基鹵化銨(myristalkoniumhalide)、硬脂基芐基二甲基鹵化銨(stearalkoniumhalide)或其兩種或更多種的混合物，鹵化物優(yōu)選地是氯化物或溴化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種離子型表面活性劑是選自以下各項(xiàng)的組的陰離子型表面活性劑：磷脂、卵磷脂、全氟辛酸鹽、全氟辛烷磺酸鹽、烷基硫酸鹽、月桂基醚硫酸鈉、烷基苯磺酸鹽、皂或脂肪酸鹽或其混合物。表面活性劑的量本發(fā)明的多泡沫體包含至少一種表面活性劑。有利地，以多泡沫體的總重量計(jì)，本發(fā)明的多泡沫體中表面活性劑的量在0.005重量％至5重量％、優(yōu)選地0.05重量％至5重量％的范圍。一般來說，在常規(guī)的乳液中，表面活性劑與油的比率在1/10至2/1的范圍。在本發(fā)明的多泡沫體中，多泡沫體中表面活性劑與油的比率在1/50至1/40的范圍；因此，表面活性劑在本發(fā)明的多泡沫體中的量比在常規(guī)的乳液中的量低得多。這種差異在有限的表面活性劑相關(guān)副作用方面賦予本發(fā)明的多泡沫體以與乳液相比明顯的優(yōu)勢。添加劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的組的添加劑：抗氧化劑、滲透劑、粘度調(diào)節(jié)劑、ph值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑、防腐劑、增溶劑、螯合劑。添加劑的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來計(jì)算?？寡趸瘎┰谝粋€(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包括選自以下各項(xiàng)的組的抗氧化劑：維生素e、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水硫代硫酸鈉、檸檬酸一水合物、抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯。這些抗氧化劑可以被單獨(dú)使用或組合使用?？寡趸瘎┑牧靠梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來計(jì)算。滲透劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的組的至少一種滲透劑：甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等。同樣，滲透劑的量是根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來確定的。粘度調(diào)節(jié)劑——本發(fā)明的多泡沫體的粘度在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的組的至少一種粘度調(diào)節(jié)劑：卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素……)、聚維酮(povidone)、共聚維酮(copovidone)、天然樹膠(例如結(jié)冷膠(gellangum)、瓜爾膠、黃原膠、瓊脂、木葡聚糖……)、泊洛沙姆等。這些粘度調(diào)節(jié)劑可以被單獨(dú)使用或組合使用，其量滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)(在歐洲和美國)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的要求。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體顯示出在非常低的剪切速率(小于0.1s-1)下優(yōu)于1pa.s的粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體顯示出在零剪切速率下優(yōu)于1pa.s的粘度。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的流變儀設(shè)備(例如英國馬爾文公司(malvernuk)的旋轉(zhuǎn)流變儀kinexus)，在25℃至35℃，在大氣壓(1atm)測量多泡沫體的粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體表現(xiàn)出剪切稀化行為和觸變材料的特征，這使得它更容易且更方便施用到受試者的至少一個(gè)眼瞼上。ph值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的至少一種ph值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑：鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。ph值調(diào)節(jié)劑的量隨最終的ph值而變化，所述最終ph值包括3.5至7.5。同樣，ph值調(diào)節(jié)劑的量是根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來使用的。防腐劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含原樣或組合的選自以下各項(xiàng)的至少一種防腐劑：苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、氯己定(chlorhexidine)、硼酸和/或其鹽等。同樣，防腐劑的量是根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來使用的。增溶劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的至少一種增溶劑：乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、n-甲基吡咯烷酮、糖原糠醛、二甲基異山梨醇。同樣，增溶劑的量是根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來使用的。螯合劑在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含選自以下各項(xiàng)的至少一種螯合劑：依地酸和其鹽；乙二醇四乙酸和其鹽；檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、多聚磷酸、蘋果酸、酒石酸、植酸以及其鹽；更優(yōu)選地，選自由以下各項(xiàng)組成的組的至少一種類型：依地酸、檸檬酸、偏磷酸、多聚磷酸以及其鹽；并且特別優(yōu)選依地酸的鹽。同樣，螯合劑的量是根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來使用的。水包油多泡沫體和制造方法在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體是水包油多泡沫體，其中連續(xù)相包含水或親水相或由水或親水相組成，分散相包含具有疏水性內(nèi)核的泡沫體或由具有疏水性內(nèi)核的泡沫體組成。在這個(gè)實(shí)施方案中，以多泡沫體的總重量計(jì)，連續(xù)相的量可以在2重量％至50重量％，優(yōu)選地2重量％至20重量％的水性組合物的范圍；以多泡沫體的總重量計(jì)，泡沫體的量可以在50重量％至98重量％w/w的范圍，優(yōu)選地在70重量％至98重量％w/w的范圍，甚至更優(yōu)選地在80重量％至98重量％w/w的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，水包油多泡沫體包括具有0.1μm至100μm范圍的平均直徑的泡沫體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水包油多泡沫體是遵循以下方法制造的：攪拌水溶液，然后逐滴添加疏水相。優(yōu)選地，在室溫使用磁力攪拌或螺旋槳以200rpm至1000rpm攪拌水溶液，并且以允許自催化形成泡沫體的特定速率添加疏水相。油包水多泡沫體和制造方法在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體是油包水多泡沫體，其中連續(xù)相是疏水相并且分散相包含具有親水性內(nèi)核的泡沫體或由具有親水性內(nèi)核的泡沫體組成。在這個(gè)實(shí)施方案中，以多泡沫體的總重量計(jì)，連續(xù)相的量可以在2重量％至50重量％，優(yōu)選地2重量％至20重量％的疏水相的范圍；以多泡沫體的總重量計(jì)，泡沫體的量可以在50重量％至98重量％w/w的范圍，優(yōu)選地在70重量％至98重量％w/w的范圍，甚至更優(yōu)選地在80重量％至98重量％w/w的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，油包水多泡沫體包括具有0.1μm至100μm范圍的平均直徑的泡沫體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的油包水多泡沫體是遵循以下方法制造的：攪拌油相，然后逐滴添加水溶液。優(yōu)選地，在室溫使用磁力攪拌或螺旋槳以200rpm至1000rpm攪拌水溶液，并且以允許自催化形成泡沫體的特定速率添加油相。不含活性成分的多泡沫體在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體不含任何活性成分，即不含藥物。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體可以被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的媒介物。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體特別可用于治療干眼病況，如例如干眼綜合征或慢性干眼病(cded)，這兩者在臨床上被稱為干燥性角膜結(jié)膜炎(kcs)。具有活性成分的多泡沫體在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是有治療意義的分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分選自：-抗過敏劑，如色甘酸鈉、安他唑啉(antazoline)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、奧洛他定(olapatadine)、依匹斯汀(epinastine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、依美斯汀(emedastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、特非那丁(terfenadine)以及羅拉他定(loratadine)；-抗炎劑，如可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、乙酸氫化可的松(hydrocortisoneacetate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松21-磷酸酯、地塞米松棕櫚酸酯、氟氫松(fluorocinolone)、潑尼松(prednisone)、甲潑尼松(methylprednisone)、乙酸潑尼松龍(prednisoloneacetate)、氟米龍(fluoromethalone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、氯替潑諾(loteprednol)、氟米松(flumethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)和曲安奈德(triamcinoloneacetonide)以及它們的衍生物；-非類固醇抗炎劑，如水楊酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬、昔康類(oxicams)、吡羅昔康(piroxicam)以及cox2抑制劑，如羅非昔布(rofecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、奈帕芬胺(nepafenac)；-β腎上腺素能阻斷劑，如噻嗎洛爾(timolol)和其鹽，包括順丁烯二酸噻嗎洛爾；鹽酸左布諾洛爾(levobunololhydrochloride)以及鹽酸倍他洛爾(betaxololhydrochloride)、倍他洛爾、阿替洛爾(atenolol)、倍芬多爾(befundol)、美替洛爾(metipranolol)、佛司可林(forskolin)、卡替洛爾(carteolol)；-細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、前列腺素(以及抗前列腺素(antiprostaglandins)和前列腺素前體)，如拉坦前列素、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)或曲伏前列素(travoprost)；-環(huán)孢菌素、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)；-抗氧化劑，如葉黃素；維生素，特別是維生素a；輔酶q10、多不飽和脂肪酸以及其衍生物；-碳酸酐酶抑制劑，如布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、二氯苯磺胺(dichlorophenamide)；-抗病毒劑，如碘苷(idoxuridine)、三氟胸苷(trifluorotymidine)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、西多福韋(cidofovir)以及干擾素；-抗生素，如氨基糖苷類、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青霉烯類(carbapenems)、頭孢菌素類(cephalosporins)、糖肽類、青霉素類(penicillins)、多肽類、喹諾酮類(quinolones)、磺酰胺類、四環(huán)素類(tetracyclines)、氯四環(huán)素(chlortetracycline)、桿菌肽(bacitracin)、新霉素(neomycin)、多粘菌素、短桿菌肽(gramicidin)、頭孢氨芐(cephalexin)、土霉素(oxytetracycline)、氯霉素(chloramphenicol)、卡那霉素(kanamycin)、利福平(rifampicin)、妥布霉素(tobramycin)、慶大霉素(gentamycin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、氨基糖苷類(aminosides)、紅霉素(erythromycin)、頭孢他啶(ceftazidime)、萬古霉素、亞胺培南(imipeneme)；大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、氟喹諾酮類(fluroroquinolones)；-抗細(xì)菌劑，如磺酰胺類(sulfonamides)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺異唑(sulfisoxazole)、呋喃西林(nitrofurazone)以及丙酸鈉；-和/或它們的衍生物；和/或它們的前藥；和/或它們的前體；和/或其可接受的鹽；單獨(dú)或組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分選自拉坦前列素、他氟前列素、噻嗎洛爾、多佐胺、奧洛他定、依匹斯汀、阿奇霉素、克拉霉素、環(huán)孢菌素a以及西羅莫司、地塞米松、地塞米松棕櫚酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是奧洛他定。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是依匹斯汀。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是克拉霉素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是環(huán)孢菌素a。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性成分是地塞米松棕櫚酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體使活性成分穩(wěn)定和/或防腐。滅菌在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將多泡沫體滅菌。滅菌方法的非限制性示例是加熱，如通過高壓滅菌；過濾、輻照以及氣體滅菌。形式在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多泡沫體可以是液體、流體、凝膠、粉劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、膜制劑或適用于眼瞼施用的任何遞送制劑。優(yōu)選地，所述多泡沫體具有適用于局部施用于眼瞼皮膚上的粘度，并且以凝膠或乳膏劑、或軟膏劑、或貼劑、或適用于通過眼瞼施用供眼科使用的任何形式向受試者分配或施用。包裝在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體以單一劑量包裝；在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體被包裝在合適的多劑量容器中。方法向眼瞼上施用——試劑盒在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于將多泡沫體局部施用到受試者的至少一個(gè)眼瞼、上眼瞼和/或下眼瞼上的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過局部涂敷在受試者的眼睛周圍的皮膚上來施用多泡沫體。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過涂敷在受試者的眼瞼上來施用多泡沫體。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過涂敷在受試者的上眼瞼上來施用多泡沫體。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過涂敷在受試者的下眼瞼上來施用多泡沫體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用涂敷裝置，如例如刷子或施用裝置來施用所述多泡沫體。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，所述試劑盒包含容納本發(fā)明的多泡沫體的容器和如上文所述的涂敷裝置。透皮遞送在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于透皮遞送多泡沫體或其成分到受試者的眼睛上以治療所述受試者的眼睛疾病或眼睛病況的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于將多泡沫體或其成分遞送到眼睛的表面或眼睛的前段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于眼睛護(hù)理。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多泡沫體包含作為添加劑的滲透增強(qiáng)劑，即增強(qiáng)多泡沫體或其成分向眼睛表面或眼睛前段的透皮滲透的化合物。成分的持續(xù)和/或控制釋放在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于持續(xù)和/或控制釋放成分到受試者的眼睛上以治療所述受試者的眼睛疾病或眼睛病況的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過將含有所述成分的本發(fā)明的多泡沫體施用到受試者的至少一個(gè)眼瞼、上眼瞼和/或下眼瞼上來獲得所述持續(xù)和/或控制釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法對于實(shí)現(xiàn)治療劑的持續(xù)和/或控制釋放施用來說是有效的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述成分以持續(xù)方式和/或控制方式被釋放1小時(shí)至2周、優(yōu)選地6小時(shí)至1周、優(yōu)選地12小時(shí)至5天范圍的時(shí)間段。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述成分以持續(xù)方式和/或控制方式被釋放1天至3天范圍的時(shí)間段。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述持續(xù)和/或控制釋放動(dòng)力學(xué)可以取決于多泡沫體的配方。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，釋放速率取決于多泡沫體的親水相的性質(zhì)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，釋放速率取決于多泡沫體的疏水相的性質(zhì)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，釋放速率取決于多泡沫體中所包含的表面活性劑或表面活性劑的混合物的性質(zhì)。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，釋放速率取決于多泡沫體中所包含的表面活性劑或表面活性劑的混合物的濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述持續(xù)和/或控制釋放動(dòng)力學(xué)可以取決于多泡沫體的粘度。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，當(dāng)多泡沫體的粘度增加時(shí)，釋放速率減小。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述持續(xù)和/或控制釋放動(dòng)力學(xué)可以取決于多泡沫體的平均珠滴尺寸。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，當(dāng)多泡沫體的平均珠滴尺寸減小時(shí)，釋放速率減小。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述持續(xù)和/或控制釋放動(dòng)力學(xué)可以取決于施用到受試者的眼睛上的多泡沫體的體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，持續(xù)和/或控制釋放動(dòng)力學(xué)可以適應(yīng)受試者的確切需要。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以通過選擇待被包含在多泡沫體中的表面活性劑或表面活性劑的混合物來使釋放動(dòng)力學(xué)適應(yīng)受試者的確切需要。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以通過選擇待被包含在多泡沫體中的表面活性劑或表面活性劑的混合物的適當(dāng)?shù)臐舛葋硎贯尫艅?dòng)力學(xué)適應(yīng)受試者的確切需要。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以通過改變多泡沫體的粘度和/或平均珠滴尺寸來使釋放動(dòng)力學(xué)適應(yīng)受試者的確切需要。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于將所述成分持續(xù)和/或控制釋放到眼睛的表面或眼睛的前段。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可用于眼睛護(hù)理。眼睛疾病或眼睛病況在本發(fā)明的含義中，眼睛疾病或眼睛病況是干眼病況，如例如干眼綜合征或慢性干眼病，如干燥性角膜結(jié)膜炎(kcs)、特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎(akc)以及春季角膜結(jié)膜炎(vkc)；青光眼；眼部炎癥病況，如例如角膜炎、角膜上皮糜爛、葡萄膜炎(包括前葡萄膜炎)、眼內(nèi)炎癥、過敏以及干眼綜合征眼部感染、眼部感染、眼部過敏、角膜或結(jié)膜病變、癌性生長、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關(guān)黃斑變性、角膜麻醉、瞳孔散大。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述眼睛病況可以是瞼炎、青光眼、瞼板腺(meibomiangland)病癥，如例如瞼板腺功能障礙(mgd)；以及干眼病況，如例如干眼綜合征或慢性干眼病；糖尿病性角膜病或神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病況可以與毛囊蠕形螨(demodexfolliculorum)感染相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病況是青光眼。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病況是前葡萄膜炎。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的多泡沫體用于治療眼睛疾病或眼睛病況。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的多泡沫體用于制造用于治療眼睛疾病或眼睛病況的藥品或藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療眼睛疾病或眼睛病況的方法，其中通過局部應(yīng)用包含治療劑的多泡沫體向有需要的患者施用治療活性量的所述治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將包含多泡沫體的組合物局部施用到受試者的上眼瞼和/或下眼瞼上的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述局部應(yīng)用是眼瞼應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述多泡沫體每天施用一次，持續(xù)4周。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過多泡沫體進(jìn)行的眼瞼施用減小了治療對患者的毒性和/或副作用。定義在本發(fā)明中，以下術(shù)語具有以下含義：‐‐“泡沫體”指的是由以下各項(xiàng)構(gòu)成的復(fù)合珠滴：包含表面活性劑的外層，所述外層包圍由與連續(xù)相相同的材料構(gòu)成的中間層，所述中間層本身包圍由與連續(xù)相不可混溶的相制成的核心。‐‐“連續(xù)相”指的是包圍分散相的相。‐‐“分散相”指的是分散在連續(xù)相中的珠滴。‐‐“眼瞼”包括上眼瞼，所述上眼瞼從眉毛開始到由睫毛根部所確定的下限；以及下眼瞼，所述下眼瞼從眶下區(qū)開始到由睫毛根部所確定的界限。‐‐“mct”意指中鏈甘油三酯。‐‐“有治療意義的分子”意指有治療病變、疾病的特定意義的任何分子。‐‐“nd”意指“未測定”。‐‐“眼瞼施用”指的是局部應(yīng)用到受試者的至少一個(gè)眼瞼的外表面上。‐‐“多泡沫體”指的是分散在連續(xù)相中的被稱作泡沫體的液體珠滴。附圖說明圖1是示出了負(fù)載克拉霉素的多泡沫體28號(hào)、油性溶液29號(hào)以及軟膏劑30號(hào)的體外功效測試的結(jié)果的圖(實(shí)施例6)。圖2是示出了負(fù)載地塞米松的多泡沫體31號(hào)至33號(hào)的體外滲透測試的結(jié)果的圖(實(shí)施例7)。圖3是示出了負(fù)載鹽酸奧洛他定的多泡沫體21號(hào)至23號(hào)的體外皮膚滲透測試的結(jié)果的圖(實(shí)施例8)。圖4是示出了負(fù)載克拉霉素的多泡沫體34號(hào)和溶液39號(hào)的體內(nèi)功效測試的結(jié)果的直方圖(實(shí)施例10)。圖5是示出了負(fù)載克拉霉素的多泡沫體34號(hào)和軟膏劑40號(hào)的體內(nèi)功效測試的結(jié)果的直方圖(實(shí)施例11)。圖6是示出了負(fù)載克拉霉素的多泡沫體34號(hào)和乳液41號(hào)的體內(nèi)功效測試的結(jié)果的直方圖(實(shí)施例12)。實(shí)施例通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1：根據(jù)本發(fā)明的不含藥物物質(zhì)的水包油多泡沫體組合物編號(hào)123456mct909090909045三乙酸甘油酯45泊洛沙姆1880.11.0泊洛沙姆4070.11.0硬脂酸聚烴氧-40酯1.00.1脫水山梨糖醇油酸酯0.9水qs100qs100qs100qs100qs100qs100表1：多泡沫體1號(hào)至6號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)。實(shí)施例2：根據(jù)本發(fā)明的包含環(huán)孢菌素a的水包油多泡沫體表2：多泡沫體7號(hào)至15號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)。實(shí)施例3：根據(jù)本發(fā)明的包含地塞米松棕櫚酸酯的水包油多泡沫體組合物編號(hào)161718地塞米松棕櫚酸酯0.80.80.8mct88.389.289.2脫水山梨糖醇油酸酯0.9泊洛沙姆40710.1硬脂酸聚烴氧-40酯0.1水qs100qs100qs100表3：多泡沫體16號(hào)至18號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)。實(shí)施例4：根據(jù)本發(fā)明的包含作為親水性標(biāo)記的熒光素鈉或作為藥物物質(zhì)的鹽酸奧洛他定的油包水多泡沫體組合物編號(hào)1920212223熒光素鈉0.00050.05鹽酸奧洛他定0.50.50.5輕質(zhì)礦物油191917.917.917.9脫水山梨糖醇油酸酯11222蔗糖三硬脂酸酯0.10.10.1甘油5.0peg4005.0水qs100qs100qs100qs100qs100表4：多泡沫體19號(hào)和23號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)。實(shí)施例5：根據(jù)本發(fā)明的包含依匹斯汀作為藥物物質(zhì)的油包水多泡沫體組合物編號(hào)24252627鹽酸依匹斯汀0.50.50.50.5輕質(zhì)礦物油17.917.916.917.9脫水山梨糖醇油酸酯2222蔗糖三硬脂酸酯0.10.10.10.1肉豆蔻酸異丙酯1甘油5二乙二醇單乙醚2.5peg40052.55水qs100qs100qs100qs100表5：多泡沫體24號(hào)至27號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)。使用現(xiàn)有技術(shù)的激光衍射設(shè)備(德國的海洛斯新帕泰克公司(helossympatec,germany))來測量每一種多泡沫體的珠滴尺寸分布。粒度分布是基于體積(dv)來測定的。已經(jīng)使用現(xiàn)有技術(shù)的流變儀(英國馬爾文公司的kinexus)來測量每一種多泡沫體的粘度?；诒?上所顯示的組合物的物理屬性，在所述系統(tǒng)的珠滴尺寸分布與粘度之間出現(xiàn)相關(guān)性：當(dāng)組合物更具粘性時(shí)，珠滴尺寸分布更小。這些特征可能取決于多泡沫體的定性或定量組成。組合物編號(hào)24252627珠滴尺寸分布(μm)d(v,10)(μm)1.82.92.51.8d(v,50)(μm)7.216.712.37.7d(v,90)(μm)37.948.838.333.6粘度(pa.s)初始粘度η0(pa.s)4549339856626744表6：多泡沫體24號(hào)至27號(hào)的物理特性實(shí)施例6：對包含克拉霉素的水包油多泡沫體的滲透的體外評價(jià)使用安裝有購自密理博公司(millipore)(法國的莫爾塞姆(molsheim,france))的strat-m膜的franz池設(shè)備評估克拉霉素的透皮滲透。strat-m膜是用于模擬皮膚滲透的體外測試的合成膜。將克拉霉素從多泡沫體(組合物28號(hào))的擴(kuò)散與從油性溶液(組合物29號(hào))的擴(kuò)散和從軟膏劑(組合物30號(hào))的擴(kuò)散進(jìn)行比較。通過超高效液相色譜(uplc)測量經(jīng)過72小時(shí)在接收隔室中克拉霉素的濃度。評價(jià)下列制劑：組合物編號(hào)282930克拉霉素111capmulpg85056mct3943輕質(zhì)礦物油25重質(zhì)礦物油25礦脂49ckc0.005聚山梨醇酯801水qs100表7：多泡沫體28號(hào)至30號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)如圖1上所公開，應(yīng)用軟膏劑30號(hào)未引起透皮滲透，而克拉霉素從多泡沫體28號(hào)擴(kuò)散。因此，這個(gè)實(shí)驗(yàn)明確證實(shí)多泡沫體在治療劑的皮膚滲透方面相對于軟膏劑的優(yōu)越性?？死顾貜挠托匀芤?9號(hào)擴(kuò)散穿過膜，但是此類組合物不適用于局部應(yīng)用于眼瞼上，這是因?yàn)樗恼扯?25mpa.s-33mpa.s)沒有高到足以允許油性溶液保留到眼瞼上。油性溶液將沿著眼瞼流動(dòng)和/或流到眼睛中。相反，由于多泡沫體28號(hào)的粘度(>1pa.s)高到足以保留在眼瞼上，因此它適用于眼瞼施用。此外，還如圖1中所示，多泡沫體28號(hào)驚人地能夠在超過72小時(shí)內(nèi)有效地釋放克拉霉素，而油性溶液29號(hào)立即釋放克拉霉素。這證實(shí)多泡沫體的使用可以使得治療劑通過皮膚持續(xù)和控制釋放。實(shí)施例7：對包含地塞米松的水包油多泡沫體的滲透的體外評價(jià)使用安裝有購自密理博公司(法國的莫爾塞姆)的strat-m膜的franz池設(shè)備評估地塞米松的透皮滲透。strat-m膜是用于模擬皮膚滲透的體外測試的合成膜。使用現(xiàn)有技術(shù)的激光衍射設(shè)備(德國的海洛斯新帕泰克公司)來測量每一種多泡沫體的珠滴尺寸分布。粒度分布是基于體積(dv)來測定的。已經(jīng)使用現(xiàn)有技術(shù)的流變儀(英國馬爾文公司的kinexus)來測量每一種多泡沫體的粘度。對地塞米松從具有不同組成的多泡沫體(組合物31號(hào)至33號(hào))的擴(kuò)散進(jìn)行比較。通過超高效液相色譜(uplc)測量經(jīng)過48小時(shí)在接收隔室中地塞米松的濃度。評價(jià)下列制劑：組合物編號(hào)313233地塞米松0.0240.0240.024mct899090脫水山梨糖醇油酸酯0.9泊洛沙姆40710.1peg-40硬脂酸酯0.1水qs100qs100qs100表8：多泡沫體31號(hào)至33號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)基于表9上所顯示的組合物的物理屬性，在所述系統(tǒng)的珠滴尺寸分布與粘度之間出現(xiàn)相關(guān)性：當(dāng)組合物更具粘性時(shí)，珠滴尺寸分布更小。這些特征可能取決于多泡沫體的定性或定量組成。組合物編號(hào)313233珠滴尺寸分布(μm)d(v,10)(μm)4.71.514.9d(v,50)(μm)20.33.832.7d(v,90)(μm)29.38.751.5粘度(pa.s)初始粘度η0(pa.s)223005表9：多泡沫體31號(hào)至33號(hào)的物理特性圖2上所公開的結(jié)果明確證實(shí)多泡沫體能夠在超過48小時(shí)內(nèi)通過皮膚持續(xù)釋放地塞米松。此外，它們證實(shí)多泡沫體的組成影響了地塞米松的釋放曲線。驚人的是，釋放動(dòng)力學(xué)取決于表面活性劑的性質(zhì)。釋放在其中表面活性劑是peg-40硬脂酸酯和脫水山梨糖醇油酸酯的混合物的多泡沫體31號(hào)的情況下比在其中表面活性劑是泊洛沙姆的組合物32號(hào)和33號(hào)的情況下更快。驚人的是，釋放動(dòng)力學(xué)還與組合物的粘度以及珠滴尺寸分布具有相關(guān)性。比較組合物32號(hào)和33號(hào)，提高表面活性劑的相對濃度使珠滴尺寸分布減小并且使粘度增加。這使得具有更小粒度的更具粘性的多泡沫體32號(hào)比具有更高粒度的不太具有粘性的多泡沫體33號(hào)具有更慢的動(dòng)力學(xué)。因此，可以例如通過作用于表面活性劑的性質(zhì)和/或濃度來改變多泡沫體的定性和/或定量配方以控制從多泡沫體的釋放動(dòng)力學(xué)。實(shí)施例8：對包含鹽酸奧洛他定的油包水多泡沫體的滲透的體外評價(jià)使用安裝有購自密理博公司(法國的莫爾塞姆)的strat-m膜的franz池設(shè)備評估鹽酸奧洛他定的透皮滲透。strat-m膜是用于模擬皮膚滲透的體外測試的合成膜。對鹽酸奧洛他定從具有實(shí)施例4的表4中所公開的不同組成的多泡沫體(組合物21號(hào)-23號(hào))的擴(kuò)散進(jìn)行比較。通過超高效液相色譜(uplc)測量經(jīng)過48小時(shí)在接收隔室中鹽酸奧洛他定的濃度。如圖3中所示，當(dāng)鹽酸奧洛他定通過多泡沫體擴(kuò)散時(shí)，也獲得了持續(xù)和控制釋放。驚人的是，添加親水性共溶劑(例如甘油、peg400)增強(qiáng)了穿過體外strat-m膜的滲透，從而充當(dāng)滲透增強(qiáng)劑。實(shí)施例9：制造多泡沫體34號(hào)至38號(hào)的方法使用包含克拉霉素的多泡沫體34號(hào)至38號(hào)進(jìn)行體內(nèi)評價(jià)(以下實(shí)施例10-13)。根據(jù)下列方法制造下表10的多泡沫體34號(hào)：向以200rpm攪拌的含有聚山梨醇酯80sr(1g)的水相(8.995g)中逐滴添加含有ckc(0.005g)、丙二醇單辛酸酯(50g)以及克拉霉素(1g)的油相mct(39g)。在所述過程開始時(shí)添加油相的速率是緩慢的(約每7秒一滴)，但是在已經(jīng)添加了20％的油相之后，加速以使得制備多泡沫體的總時(shí)間是約20分鐘。下表10的多泡沫體35號(hào)至38號(hào)是根據(jù)相同的制造方法制備的。3435363738克拉霉素10.30.250.5-mct393947.8847.7539丙二醇單辛酸酯505041.8941.7850聚山梨醇酯80sr110.20.21水qs100qs100qs100qs100qs100表10：多泡沫體34號(hào)至38號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)已經(jīng)制備下表11的包含克拉霉素的乳液和軟膏劑39號(hào)至42號(hào)以進(jìn)行比較。溶液39軟膏劑40乳液41乳液42克拉霉素1310.5mct39-丙二醇單辛酸酯50-2525白礦脂-77.5--礦物油-12.1--聚山梨醇酯80sr-2.52.5peg-40硬脂酸酯0.1---脫水山梨糖醇單油酸酯--2.52.5磷酸氫鈉0.1甘油2-1.21.2水qs100-qs100qs100表11：制劑39號(hào)至42號(hào)的組成(量是以％重量/重量指示的)實(shí)施例10：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)——多泡沫體34號(hào)的眼瞼應(yīng)用與將溶液39號(hào)分配于角膜上的比較。瞼板腺閉塞是瞼板腺功能障礙(mgd)，其往往造成干眼癥，并且還可能導(dǎo)致瞼炎。將多泡沫體34號(hào)(1％w/w的克拉霉素)每天一次局部應(yīng)用到表現(xiàn)閉塞的瞼板腺的受試者的眼瞼上，持續(xù)4周。為了比較，將溶液39號(hào)(1％w/w克拉霉素)每天3次分配到受試者的角膜上，持續(xù)4周。在6只眼睛上評價(jià)每一種制劑(n＝6)。結(jié)果示于圖4上。多泡沫體34號(hào)(1％w/w的克拉霉素)在四周治療之后以與分配于角膜上的溶液39號(hào)(1％w/w克拉霉素)相同的比例減少閉塞腺體的數(shù)目。此外，在臨床上觀測到局部應(yīng)用于眼瞼上的多泡沫體34號(hào)的毒性低于直接分配于角膜上的溶液39號(hào)的毒性。滴注到角膜上的溶液觸發(fā)了角膜上皮的刺激和壞死，而對于眼瞼應(yīng)用多泡沫體34號(hào)，沒有報(bào)告角膜毒性體征。實(shí)施例11：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)——多泡沫體34號(hào)的眼瞼應(yīng)用與軟膏劑40號(hào)的眼瞼應(yīng)用的比較。將多泡沫體34號(hào)(1％w/w的克拉霉素)每天一次局部應(yīng)用于表現(xiàn)閉塞的瞼板腺的受試者的眼瞼上，持續(xù)4周。相比之下，將軟膏劑40號(hào)(3％w/w的克拉霉素)每天一次局部應(yīng)用于受試者的眼瞼上，持續(xù)4周。在6只眼睛上評價(jià)每一種制劑(n＝6)。結(jié)果示于圖5上。多泡沫體34號(hào)在四周治療之后以與軟膏劑40號(hào)相同的比例減少閉塞腺體的數(shù)目。然而，閉塞細(xì)胞數(shù)目的減少必須由以下事實(shí)來平衡，即軟膏劑40號(hào)的濃度是多泡沫體34號(hào)的三倍。因此，在使用多泡沫體34號(hào)時(shí)，與軟膏劑40號(hào)相比，誘導(dǎo)相同功效需要多泡沫體中減少量的克拉霉素。多泡沫體34號(hào)的毒性特征類似于軟膏劑40號(hào)的毒性特征，盡管所述軟膏劑中克拉霉素的濃度是所述多泡沫體的三倍。對于多泡沫體34號(hào)沒有觀測到角膜毒性。因此，眼瞼應(yīng)用多泡沫體34號(hào)允許使用減少量的克拉霉素并且呈現(xiàn)更好的安全特征。實(shí)施例12：體內(nèi)實(shí)驗(yàn)——多泡沫體34號(hào)的眼瞼應(yīng)用與乳液41號(hào)的角膜應(yīng)用的比較。將多泡沫體34號(hào)(1％w/w的克拉霉素)每天一次局部應(yīng)用于表現(xiàn)閉塞的瞼板腺的受試者的眼瞼上，持續(xù)4周。相比之下，將乳液41號(hào)(1％w/w的克拉霉素)每天3次局部應(yīng)用于受試者的眼瞼上，持續(xù)4周。在6只眼睛上評價(jià)每一種制劑(n＝6)。結(jié)果示于圖6上。多泡沫體34號(hào)在一周治療之后以比乳液41號(hào)更大的程度減少閉塞腺體的數(shù)目。此外，與滴注于角膜上的乳液41號(hào)相比，多泡沫體34號(hào)表現(xiàn)出提高的安全特征。確實(shí)，在將多泡沫體34號(hào)應(yīng)用到眼瞼上之后沒有報(bào)告角膜毒性體征，而在滴注乳液41號(hào)之后報(bào)告嚴(yán)重毒性(即角膜上皮壞死)。實(shí)施例13：通過對多泡沫體37號(hào)和水包油乳液42號(hào)中的克拉霉素進(jìn)行定量分析所進(jìn)行的穩(wěn)定性測量將多泡沫體37號(hào)(0.5％w/w克拉霉素)和水包油乳液42號(hào)(0.5％w/w克拉霉素)在40℃和60℃加熱一周。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測量克拉霉素的量并且與初始量進(jìn)行比較。結(jié)果是以相對于克拉霉素的初始量的百分比指示的，并且呈現(xiàn)于表12中。表12：在一周實(shí)驗(yàn)之后多泡沫體37號(hào)和乳液42號(hào)的穩(wěn)定性在40℃，在一周實(shí)驗(yàn)之后，在多泡沫體37號(hào)中回收了99％的活性成分，而在水包油乳液42號(hào)中僅回收了90％。在60℃，在水包油乳液42號(hào)中僅回收了72％的活性成分，而多泡沫體37號(hào)仍含有96％的活性成分。與水包油乳液42號(hào)相比，多泡沫體37號(hào)因此使得克拉霉素的穩(wěn)定性增強(qiáng)。當(dāng)前第1頁12