本發(fā)明是有關(guān)藥物口服投予之領(lǐng)域，例如于胃腸道不穩(wěn)定或難溶于胃腸道之人胰島素。
背景技術(shù)：
：許多藥物無效系因口服投予藥于胃腸道中不穩(wěn)定及對胃腸表面具低滲透性。蛋白消化酶如胃蛋白酶及強(qiáng)酸更導(dǎo)致肽及蛋白藥物于胃中的不穩(wěn)定性，進(jìn)一步抑制該藥的穩(wěn)定性及療效。此外，具低親脂性和/或高分子量之藥物通常不容易通過胃腸道的皮膜層吸收。許多改進(jìn)口服投予活性劑穩(wěn)定性及生物利用度的策略已被報導(dǎo)。具體而言，將藥物置于載體中，例如脂質(zhì)體、微膠粒、納米粒子、油包水型(w/o)或水包油包水型乳狀液(w/o/w)或微乳液、或腸溶性膠囊，以保護(hù)活性化合物避免暴露于不利的化學(xué)環(huán)境(例如，低酸堿值或消化酶)。該方法有其缺點(diǎn)，如低藥物穩(wěn)定性、低載藥量、無效、復(fù)雜的處理需求及高成本。美國專利第6,191,105號揭露制備油包水(w/o)型乳狀液胰島素配方。油包水型乳狀液可能因口服投與時發(fā)生相變及藥物直接暴露于惡劣的胃腸環(huán)境所致之不穩(wěn)定性。美國專利第6,277,413號揭露水包油包水(w/o/w)型乳狀液，其中水溶性藥物被包含在內(nèi)部水相。此乳狀液顯示出低載藥量。美國專利第5,552,156號揭露使用脂質(zhì)體及微膠粒作為藥物載體。備制該配方系復(fù)雜且昂貴的。澳洲專利第2004305395號揭露口服投與及備制水溶性藥物的納米粒子組成。準(zhǔn)備組合方式涉及冷凍干燥該納米粒子，會增加準(zhǔn)備成本。美國專利申請案第13/561,105號揭露腸溶性膠囊包含陽離子納米粒子，以避免活性物質(zhì)如胰島素的酸性降解。該揭露的膠囊制作方法復(fù)雜，包含冷凍干燥及制備腸溶性膠囊。美國專利申請案第13/521,377號揭露于腸溶性軟膠囊使用自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)(smedds)口服投予胰島素肽的組合物。胰島素肽制備成自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)于胃中酸性環(huán)境仍然不穩(wěn)定(被降解或滅活)。為克服不穩(wěn)定的問題，自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)中的胰島素肽被放置于腸溶性載體，以避免活性化合物于胃中裂解或其他降解。然而，腸溶性載體于口服投予時產(chǎn)生不希望發(fā)生的起效遲延。此外，每個人的胃排空時間皆不同，而此將影響胰島素備制物之釋放及透過腸道吸收的時間。該變量將導(dǎo)致胰島素吸收的廣泛差異，而可能導(dǎo)致血糖水平失控。自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)于液體劑型有其限制，例如賦形劑膠囊之不兼容性(詳參如：muetal.,2013,int.j.pharm.453(1):215-224andkallakuntaetal.,2012,powd.technol.221:375-382)。美國專利申請公開案第2011/0293714號揭露一種包含極性有機(jī)溶劑及親脂性成分之組合物，以使用于衍生化胰島素肽之口服投予。該組合物須使用高口服劑量(840iu/kg)以降低血糖。美國專利申請公開案第2009/0176691號揭露一種包含緩沖劑及游離型蛋白質(zhì)活性劑之單相配方。此單相配方系以口服投予，于口服投予后配合緩沖劑使胃和/或腸的酸堿值緩沖至范圍4-8的酸堿值。至少經(jīng)由他人所述之某些科技已有產(chǎn)出于口服投予后影響藥物(如胰島素)吸收之組合物(詳參如：wong,2010,j.drugtarget.18(2):79-92；arbitetal.,2009,diabetessci.technol.3(3):562-567).。然而，申請人相信目前尚未有展現(xiàn)快速起效、高生物利用度、或可視需要地短期作用且特定使用于例如胰島素之藥物的口服制劑。被報導(dǎo)之傳統(tǒng)口服胰島素制劑起效緩慢(超過1.5個小時)，且作用較長(超過5個小時)。對于醫(yī)生及病人而言，以方便的口服投予藥物方式，便可得到藥物如胰島素的快速起效(于15分鐘內(nèi)開始作用)及較短的作用期間(少于5個小時)，以提供有效的血糖控制，是有利的。本案揭露描述的組合物可克服一些先前組合物之缺點(diǎn)，且即便針對使用傳統(tǒng)制劑予以口服投予會不穩(wěn)定或生物利用性不足之藥物，也可提供快速起效、短期作用的藥物組合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本案揭露一種有關(guān)口服投予親水性藥物劑型至哺乳類動物的血液之劑型。該劑型包含制酸劑，其為丸劑且足以在該劑型攝取時，提升該哺乳類動物之胃酸堿值至約至少3(更好的至少約3.4)(例如：該丸劑得以中和1-7毫克當(dāng)量的胃酸)。該劑型也包含治療有效量之該藥物及界面活性劑系統(tǒng)之實(shí)質(zhì)均質(zhì)組合。該界面活性劑系統(tǒng)包含非離子界面活性劑。該界面活性劑系統(tǒng)之特性及量被選擇系足以在該組合與水溶性介質(zhì)之間接觸時，在適度的機(jī)械攪拌之條件下，誘導(dǎo)自發(fā)乳化，該條件例如發(fā)生在哺乳類動物的胃中，或于容器(如小杯子)中，其中該組合與少量水溶性介質(zhì)在投予前旋轉(zhuǎn)攪拌。舉例而言，該選擇之界面活性劑系統(tǒng)的特性及量被選擇，足以在該混合物及9倍過量蒸餾水之間接觸時，在該哺乳類動物之胃的機(jī)械攪拌特性之條件下，誘導(dǎo)自發(fā)乳化。(精確客觀標(biāo)準(zhǔn)的選擇并非必要的；舉例而言，界面活性劑系統(tǒng)可選擇足以在接觸4或2倍過量蒸餾水或usp人工胃液時誘導(dǎo)自發(fā)乳化)更佳者，該界面活性劑系統(tǒng)之特性及量系被選擇，以致于在該組合予與該水溶性介質(zhì)之間接觸時形成的乳液之平均液滴大小不大于約2000納米(或更小，以不大于約800,500或300納米為佳)。于該劑型，丸劑可被包含于實(shí)質(zhì)均質(zhì)組合中。或者，該丸劑及混合物可存在于該劑型之不同部分，例如于不同的固體、粉末、或液體。該劑型可用于各式親水性藥物的投予，包含于口服投予時通常生物利用度不佳之藥物。該藥物之實(shí)例包括胰島素勝肽(例如：人類治療用胰島素如分離或合成人類胰島素勝肽)、成長激素、建它霉素、健擇注射劑、青霉素及萬古霉素。該劑型得以試劑組的型式提供，包含劑型及水溶性介質(zhì)之量，其系足以溶解或懸浮該制酸劑之丸劑，以及將該混合物乳化。或者，所提供之試劑組形式包含第一劑型制酸劑之丸劑，及第二劑型包含該藥物之實(shí)質(zhì)均質(zhì)組合及界面活性劑系統(tǒng)。本案進(jìn)一步揭露一種有關(guān)口服投予親水性藥物至哺乳類動物血液之方法。本方法系藉由結(jié)合治療有效量之該藥物及所描述之界面活性劑系統(tǒng)，混合該結(jié)合物、該水溶性介質(zhì)及制酸劑丸劑以足以提升該哺乳類動物之胃酸堿值至約至少3，以產(chǎn)出一乳化混合物；以及隨后口服投予該乳化混合物至該哺乳類動物而實(shí)施之。于一替代方法，該藥物及界面活性劑系統(tǒng)系予以結(jié)合，以產(chǎn)出結(jié)合物，該制酸劑丸劑口服投予哺乳類動物，且口服投予該結(jié)合物至該哺乳類動物系相當(dāng)及時于該丸劑之投入，使該哺乳類動物之胃酸堿值于該結(jié)合物被投入時維持在至少約3。附圖說明圖1針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予200iu/kg胰島素于3.78％(w/v)碳酸氫鈉水溶液(nahco3)(實(shí)心圓)、于磷酸鹽水溶液(空心圓)、或于懸浮于碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78％；三角形)之制劑1。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每八只小鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖2針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予懸浮于不同最終濃度的碳酸氫鈉溶液之200iu/kg胰島素。最終濃度的碳酸氫鈉溶液為：0.90％(實(shí)心圓)、1.80％(空心圓)、2.70％(三角形)及3.78％(空心三角形)。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每八只小鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖3針對犬之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該犬系口服投予懸浮于碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78％；空心圓)之制劑1的150iu/kg胰島素，或者針對未受治療之控制組犬(實(shí)心圓)。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每二只米格魯犬為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖4針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予懸浮于碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78％)之制劑2的200iu/kg胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每八只小鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖5針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予懸浮于碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78％)之制劑3的200iu/kg胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每八只小鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖6，由圖6a及圖6b組成，是一組針對正常wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算(圖6a)，以及隨著時間的血漿胰島素濃度圖(圖6b)，該大鼠系口服投予懸浮于3.00％碳酸氫鈉水溶液之制劑4的200iu/kg胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每三只大鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。比較的數(shù)據(jù)亦顯示對大鼠口服投予懸浮于3％碳酸氫鈉水溶液之游離胰島素。圖7及8針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予包括8％碳酸氫鈉(圖7)之于制劑5的50iu/kg胰島素，或包括2.1％碳酸氫鈉及0.9％氫氧化鎂(圖8)之于制劑6的50iu/kg胰島素。圖9，由圖9a及圖9b組成，是一組針對鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算(圖9a)，以及隨著時間的血漿胰島素濃度圖(圖9b)，該大鼠系口服投予于制劑4之200iu/kg胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每三只大鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖10隨著時間計(jì)算作為血糖水平的起始血糖百分比值之圖，且其為對鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病wistar大鼠口服投予200iu/kg胰島素且胰島素在制劑7分布于水后的懸浮液內(nèi)。圖11針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予200iu/kg胰島素，其系于制劑8分布于水后的懸浮液內(nèi)。圖12針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該大鼠系口服投予于制劑9之的116iu/kg胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每五只大鼠為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖13針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠系口服投予于3.78％(w/v)碳酸氫鈉水溶液中之200iu/kg胰島素，其為新鮮制備(實(shí)心正方形)或在投予前儲存于攝氏5度三個月(實(shí)心圓)。圖14針對以鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數(shù)值的百分比值計(jì)算，該小鼠口服投予200iu/kg游離胰島素溶液(實(shí)心正方形)或此處之實(shí)施例所述的速效口服制劑胰島素(實(shí)心圓)。圖15針對米格魯犬之隨著時間的血漿胰島素濃度圖，該犬系口服投予于制劑8之25iu/kg胰島素，以及經(jīng)皮下(sc)注射0.5iu/kg游離胰島素。所顯示之?dāng)?shù)據(jù)系為每三只實(shí)驗(yàn)犬為一組之平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差。具體實(shí)施方式本發(fā)明所揭露是關(guān)于一種用于藥物(特別是親水性藥物)之口服制劑及劑型，該藥物系難溶于酸性溶液，易感受于胃蛋白酶(pepsin)或其他的胃之蛋白酶(protease)/肽酶(peptidase)，呈現(xiàn)低腸胃穿透性，當(dāng)口服投予時，顯示非所欲的延遲起始作用(onset-of-action)，顯示非所欲的長效作用(longduration-of-action)，或該等之組合者(統(tǒng)稱為“胃內(nèi)無法作用之藥物”)。該口服制劑包含：i)自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)(self-(micro)emulsifyingdrugdeliverysystem，smedds，其包含該藥物，及ii)制酸劑丸劑，其系足以在口服投予該制劑至個體(例如，人類或其他哺乳類)時，提升胃酸堿值至約至少3，最佳為3.4或更高。自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)(smedds)技術(shù)系為已知且已為人所了解(詳參如：khanetal.2012,j.pharmacyalt.med.1:13-19；美國專利申請公開號2003/0022944；美國專利申請公開號2010/0273730)。自發(fā)性微乳化遞藥系統(tǒng)為一或多種相對疏水性溶劑、一或多種界面活性劑、以及藥物之同性混和物(isotropicmixture)，其展現(xiàn)在稀釋于(例如：接觸)水溶液后經(jīng)緩和攪拌，形成微小的微乳液(例如，微胞、微脂粒)的能力。藉由并入此等藥物至smedds制劑中以提升疏水性或親水性藥物之生物利用率(bioavailability)已為他人所描述。然而，當(dāng)口服投予時，僅將展現(xiàn)非所欲的生物利用率或藥物動力學(xué)之藥物并入至smedds，經(jīng)常仍無法確實(shí)提供足夠的生物利用率或藥物動力學(xué)，以達(dá)醫(yī)藥目的。特別是針對胃內(nèi)的酸性環(huán)境或者一或多種正常存在于胃中的蛋白酶或肽酶(例如，胃蛋白酶)之作用敏感之藥物(意即，被降解、裂解或失活)更是如此。于此所揭露之制劑系包括一含有藥物之smedds組合物及一制酸劑丸劑。這兩種成分可共同口服投予至哺乳類個體(或者在相當(dāng)接近之時間口服投予至個體，致使該制酸劑丸劑的制酸效果與上述含有藥物之smedds組合物存在于胃部的期間重迭)，以有效傳遞該藥物穿過該胃腸管道障壁(gastrointestinalbarrier)，同時減少或排除藥物被胃酸及/或酵素所之降解。本案揭露包含供口服投予哺乳類動物(如:人類)藥物(較佳為親水性藥物)之劑型，該藥物如以簡單速放劑型(如：藥丸、膠囊、顆粒、或溶液)口服投予哺乳類動物系難以被胃吸收。該劑型包含一制酸劑丸劑，于攝取該劑型后系足以提升動物胃酸堿值到至少約3。該劑型亦包含(無論為單一劑型之額外部分，或者為多片劑型之組成部分(companionpart))i)有效治療劑量之藥物ii)可適需要的，一多元醇溶劑，以及iii)一界面活性劑，其包含一非離子界面活性劑之組合。組合物系于完好混和或結(jié)合時為「實(shí)質(zhì)均質(zhì)」，使得對一般制藥者而言外觀上為均勻組合物(亦即，即便該組合物包含外觀上可辨別之組份，該組份只要系均勻地分布于組合物中)。該藥物之本質(zhì)及量，任何多元醇溶劑及界面活性劑可被選擇，使得當(dāng)組合在輕微機(jī)械攪拌的條件下與水溶液相接觸時，該組合將自發(fā)乳化。因此，舉例而言，當(dāng)組合口服投予前在杯中與水(或其他水狀液體，例如飲料)旋轉(zhuǎn)時，或當(dāng)組合與胃中的水溶液內(nèi)容物接觸時，該組合會乳化，并于哺乳類動物之胃腸道產(chǎn)生包含藥物之乳液。由于制酸劑丸劑減少胃中的酸性且因此減少胃蛋白酶的活動，于乳液中的藥物的穩(wěn)定性將將可提升，且藥物經(jīng)哺乳類動物攝入(亦即，進(jìn)入哺乳類動物血流)也將獲得提升。于此所描述之制劑可防止藥物在正常見于哺乳類動物之胃環(huán)境中之強(qiáng)酸及消化酵素存在時受到降解。上述制劑亦可改善藥物在胃腸管道(gitract)之吸收。這些制劑可提高藥物的吸收率且可視需要地限定藥物效用時間(例如，藉由包含一有限量的制酸劑)。在某些藥物的應(yīng)用范圍中，以胰島素為例，系需要快速的起始效用(例如，在投予胰島素后15-30分鐘內(nèi))，以及相對短的作用期間(例如，在投予胰島素后，低于5小時內(nèi)，較佳為低于約4小時內(nèi)，落于最大活性25％)。因此，舉例而言，于此所陳述之口服投予含有胰島素的制劑可模擬皮下注射胰島素的相對直接且短效作用期間的特性。在其他實(shí)施例中，該藥物系被包含于一組合物中，由此該藥物可被釋出達(dá)延長的期間(如0-24小時，例如，藉由選擇制劑之組份，由此該藥物系緩慢傳輸至胃腸道液)。于此所陳述之上述組合物之成分及方法系于以下更詳細(xì)說明。于此所敘述之組合物系用于藥物之口服投予且具有兩個主要成分，而上述之藥物通常系難以被胃腸管道(gitract)所吸收，上述兩個主要成分可被合并為一單一劑型、封裝作為含有二或多個組份之試劑組，或者各別提供予醫(yī)師或患者以作為合并使用。上述組合物之兩個主要成分系為“smedds組合物(smeddscomposition)”(意即微乳液濃縮物及藥物可視需要地為均質(zhì)的)，以及一制酸劑丸劑。上述制酸劑之丸劑系被投予至一哺乳類患者(例如，人類)以增加胃(及胃腸管道之其他任意部位)的酸堿值。該smedds組合物包含藥物且在接觸水溶性介質(zhì)時，自發(fā)乳化以產(chǎn)出液滴(例如，微胞(micelles))，其包含或含有藥物，并有利于藥物沿著gi管道傳遞通過細(xì)胞層(例如，胃或小腸上皮)。藥物傳遞通過這些細(xì)胞層可進(jìn)入全身血液循環(huán)(systemicbloodcirculation)及被傳遞遍及全身。smedds組合物及制酸劑丸劑之組份可作為一劑型以被投予至一個體。透過實(shí)施例，上述多個成分可以一劑型之型式進(jìn)行投予，而上述劑型系包含一液體且上述兩成分皆懸浮或溶解于該液體中，劑型可包含兩種已混合且為單一-粉狀型式之成分，或者上述劑型可包含一吸附劑(adsorbant)(如難溶之礦物粉(例如：二氧化硅顆粒))，則上述單一或兩成分則吸附于吸附劑之上?；蛘?，上述兩成分可以一劑型之型式進(jìn)行投予，而兩成分系以分離的位置存在(例如，一雙層錠劑或多隔間(multi-compartment)之膠囊，該兩種成分可存在于各自的隔間)。作為另一種選擇，上述兩成分可以各自分離之劑型之型式進(jìn)行投予，只要smedds組合物在制酸劑丸劑提升胃酸堿值至約至少3以上的期間被投予。液體型式之組合物在口服投予前被制備或者粉末型式之組合物可有利于投予至難以吞咽錠劑或膠囊之病患。smedds組合物于此所敘述之組合物及方法的重要部分系關(guān)于一種含有藥物之組合物，其在與水或一水溶性介質(zhì)接觸時，自發(fā)乳化以形成包含該藥物之液滴。因?yàn)楸窘衣断抵饕槍μ嵘竷?nèi)無法作用之藥物(例如，相較于親水性藥物而言)的傳送，例如，多肽(例如，人類治療用胰島素(anthrotherapeuticinsulins))，所形成的液滴較佳地系為微胞，其包含該藥物或該藥物之一部分(fraction)。這些微胞系懸浮于一水溶性介質(zhì)中且上述懸浮液系被投予至一個體?；蛘?，微胞可藉由smedds組合物之投予而在胃腸管道(gitract)形成，可視需要地(如胃部含有相對少量的液體時)伴隨足夠的水溶性液體(例如，溶解于水之制酸劑丸劑)，以在胃中促進(jìn)乳化。在該個體之胃腸管道中，微胞促進(jìn)該藥物之傳送通過胃腸管道細(xì)胞層(gicelllayers)，更佳地系為進(jìn)入個體之血液中，據(jù)此，藥物可在血液中被攜帶至理想的作用點(diǎn)(例如，在血液內(nèi)，或因而被攜帶至離胃腸管道(gitract)較遠(yuǎn)的身體位置)。smedds組合物系為用以投予之治療有效量之藥物及界面活性劑系統(tǒng)之組合。在結(jié)合藥物及界面活性劑系統(tǒng)之前，藥物可被溶解或懸浮于一水溶性液體、一多元醇溶液或兩者。例如，藥物及界面活性劑系統(tǒng)可以粉末(例如，無水或含水粉末)型式結(jié)合。界面活性劑系統(tǒng)包含一非離子界面活性劑(non-ionicsurfactant)。界面活性劑系統(tǒng)之特性及量系被選擇，致使smedds組合物在接觸水溶性介質(zhì)時，在輕微機(jī)械攪拌之條件下，自發(fā)乳化，例如：在與此介質(zhì)結(jié)合之后，smedds組合物在容器(例如，玻璃器皿或單位劑量杯)中輕微旋轉(zhuǎn)。在一具體實(shí)施例中，smedds組合物系保持離散(例如，在一膠囊中之粉末或者顆粒型式的組合物，且膠囊系被整顆吞下并隨后在胃腸管道內(nèi)溶解)，直到個體吞下之前或之后，以及當(dāng)smedds組合物接觸其內(nèi)的液體時，smedds組合物在個體的胃腸管道內(nèi)乳化(例如，在一膠囊中之粉末或者顆粒型式的組合物，其被整顆吞下并隨后在胃或小腸內(nèi)溶解)。藥物及界面活性劑系統(tǒng)的結(jié)合時機(jī)并不重要。在穩(wěn)定性許可之下，藥物與界面活性劑系統(tǒng)可被混合(例如，均質(zhì)地)；或者，藥物與界面活性劑系統(tǒng)可在結(jié)合此兩者與制酸劑之前被立即組合(例如，藉由混合粉末型式藥物及液體界面活性劑系統(tǒng))，或者在結(jié)合此兩者與制酸劑之同時予以組合。smedds組合物亦可包含多元醇溶劑，例如，丙三醇(甘油)、丙二醇(propyleneglycol)或聚乙二醇(polyethyleneglycol)(或其他聚醚化合物)，其在其純態(tài)(purestate)、于攝氏20度及一大氣壓時系為液體。舉例而言，多元醇溶劑可發(fā)揮作用于協(xié)助該藥物與界面活性劑系統(tǒng)之結(jié)合、將結(jié)合的藥物/多元醇/界面活性劑系統(tǒng)涂布于一吸附劑(adsorbant)上或者溶解藥物于水溶性介質(zhì)中。包含于smedds組合物之多元醇的量并不重要，可經(jīng)由此領(lǐng)域之技術(shù)人員基于多元醇的預(yù)期使用目的而輕易地憑經(jīng)驗(yàn)決定。舉例而言，在與水溶性介質(zhì)混合之前，smedds組合物可包含約從0至80％之多元醇，按重量計(jì)算。在制劑中，其包含人類胰島素作為藥物，smedds組合物包含按重量計(jì)算至少約40％系為理想。smedds組合物之重要特征系為至少某些液滴在該組合物及水溶性介質(zhì)之間接觸時而形成，上述液滴所具有之大小適用于穿過或通過胃腸管道之細(xì)胞層。液滴應(yīng)具有之大小(即直徑)不大于約500納米，較佳地，不大于約300納米，且較佳地，液滴所具有的大小至少約10納米。液滴大小之形成系由smedds組合物之組成，主要由界面活性劑系統(tǒng)所決定。自發(fā)性乳化組合物之制劑系為已知之技術(shù)(詳參如：khanetal.2012,j.pharmacyalt.med.1:13-19；美國專利申請公開案第2003/0022944號；美國專利申請公開案第2010/0273730后；以及其它)。具有選擇的液滴大小分布之自發(fā)性乳化組合物之調(diào)制本身是成份的沖重組合及比例的常規(guī)試驗(yàn)，例如，所使用的界面活性劑之特性及濃度。某些程度的經(jīng)驗(yàn)性測試系按常規(guī)執(zhí)行以用于選擇使用的成分之特性及濃度。smedds組合物可被制備、封裝及/或投予至個體，其為實(shí)質(zhì)均質(zhì)組合物，可為實(shí)質(zhì)均質(zhì)之單相液體、實(shí)質(zhì)均勻的粉末或顆粒(例如，松散之粉狀、壓縮至錠劑或包含于膠囊之內(nèi))，或者實(shí)質(zhì)均質(zhì)之乳液(例如，w/o乳液或w/o/w乳液)。當(dāng)以乳液的型式時，smedds組合物較佳于乳液之分散液相包含上述藥物(意即在w/o乳液之水相中)。在一具體實(shí)施例中，smedds組合物以粉末或顆?；旌衔?可視需要性地包含制酸劑丸劑)之型式被制備、封裝及/或投予，其意欲用于在口服投予前很快地(在24小時之內(nèi)，最佳地，在2小時之內(nèi))或者立即與水或其他水溶性液體相混合(以促進(jìn)smedds組合物之乳化)。smedds組合物可用于提升穿過胃及腸膜之藥物傳遞，例如通過已知存在于腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接部(tightjunction)。組合物可被用于提升實(shí)質(zhì)具親水性/疏水性之藥物的傳遞，但此揭露系特別著重于相對親水性之藥物，其一般而言系受到在哺乳動物胃溶液之水溶性介質(zhì)中所含有的胃酸及酵素影響。藥物之實(shí)例包括胰島素勝肽、生長激素、紅血球生成素、抗體(例如，單株抗體)、抗體片段、建它霉素、健擇注射劑、青霉素及萬古霉素。胰島素勝肽代表一種特別重要的藥物種類，其已知在胃液中易受到降解及/或失活。在胃的蛋白酶一族，一般稱為胃蛋白酶(pepsin)，已知在正常存在于哺乳類動物的胃中之酸性(酸堿值<3.4)環(huán)境下，在特定的位置裂解胰島素勝肽。胃蛋白酶在酸堿值約2.0時有最大活性，但在酸堿值6.5或更高時則實(shí)質(zhì)失活。因此，制酸劑丸劑可被選擇，以產(chǎn)生約大于3之胃酸堿值，較佳地，大于3.4，且更佳地甚至更高(于誘導(dǎo)胃酸堿值至大于6.5時，可忽略額外的益處)。胰島素勝肽亦已知在酸性環(huán)境下會遭受到去胺基化(deamidation)。被裂解及/或去胺基化之胰島素勝肽相較于完整地胰島素勝肽呈現(xiàn)較差的藥物活性，其或許可說明當(dāng)胰島素經(jīng)口投予時，胰島素用于治療胰島素反應(yīng)失調(diào)(例如，糖尿病)之無效性。于此所說明之組合物保護(hù)胰島素(及其他藥物)免受胃酸及蛋白酶影響而失活，且亦促進(jìn)胰島素傳輸通過胃腸膜(gimembranes)。于此所說明之組合物及方法具有特別的利用性，在于經(jīng)口投予時，提升胰島素勝肽之生物利用率(bioavailability)。許多的胰島素勝肽系為已知，且于此所使用之用語系指自然存在型式之胰島素(例如，一般且未修飾人類胰島素，non-modifiedhumaninsulin)及合成胰島素(syntheticinsulins)及類胰島素勝肽(insulin-likepeptides)(例如，這些乃藉由修飾自然存在之胰島素或經(jīng)由非生物合成路徑而產(chǎn)生者)。胰島素勝肽的確切特性并不重要。更佳地，胰島素勝肽可為人類治療用胰島素(anthrotherapeuticinsulin)，因其誘導(dǎo)在被投予之人類中一或多個生理效應(yīng)，系相似或等同于藉由注射(如靜脈(intravenous)注射、肌肉(intramuscular)注射或皮下(subcutaneous)注射)自然存在型式之胰島素所誘導(dǎo)之生理效應(yīng)。并入于smedds組合物之藥物及任何多元醇或水溶劑之量并不重要，只要該smedds保持其于接觸過量水溶性液體時自發(fā)乳化之能力。當(dāng)一單位劑量之smedds組合物被投予至個體時，該smedds組合物應(yīng)包含至少足夠量之藥物，以對于個體具有理想的藥效。在smedds組合物的制造及投予之間的期間及預(yù)期儲存的條件下，水溶液應(yīng)被選擇，以與藥物兼容(意即不會造成明顯的降解或失活)。在制造期間，適當(dāng)量的水溶液可改善smedds組合物的處理性(processability)且典型地不會超過smedds組合物之約30％(w/w)，且較佳的，其占smedds組合物之20％、10％(w/w)或更少。smedds組合物可被大量制造且等分分配至單位劑型以適于投予至個別的個體；在此例子中，大量的smedds組合物將包括上述藥物之有效劑量的倍數(shù)，而每一單位劑型將包含一單一有效劑量。舉例而言，大量smedds組合物可被制備及封裝至多個雙重隔間個別劑型(例如，膠囊)之其中之一的單一隔間。smedds組合物可包含多元醇溶劑，例如一或多種丙三醇(glycerol)、丙二醇(propyleneglycol)及聚乙二醇(polyethyleneglycols，peg)。其他相似之化合物(例如，其他聚醚)也可被使用。多元醇溶劑可促進(jìn)藥物(例如，胰島素)在smedds組合物之其他成分中溶解或懸浮，從而提升smedds組合物之藥物攝取誘導(dǎo)效果(drug-uptake-inducingeffect)。當(dāng)多元醇溶劑被包含于smedds組合物之中，smedds組合物較佳地包含至少約5％(重量百分比，w/w)的多元醇溶劑，且較佳地不大于約50％(重量百分比，w/w)。在某些smedds組合物中，組合物之適當(dāng)?shù)亩嘣己糠秶s為該組合物之20-30％(重量百分比，w/w)。smedds組合物包含一界面活性劑系統(tǒng)，其與藥物及任何包含的水溶性或多元醇溶劑，產(chǎn)出smedds組合物，當(dāng)與水溶性介質(zhì)接觸時自發(fā)乳化。不需要精確的乳化程度或速度，但較佳地在攝氏20度，與超過9倍蒸餾水在輕柔攪拌下結(jié)合后1小時內(nèi)，全部的smedds組合物實(shí)質(zhì)乳化(即，9份水、1份smedds組合物于溫度控制的燒杯中以攪拌棒以1分鐘10次旋轉(zhuǎn)攪拌)。上述之界面活性劑系統(tǒng)包含至少一非離子界面活性劑，且較佳地，包含至少一界面活性劑，系選自于由聚乙二醇化甘油酯所組成之群，該聚乙二醇化甘油酯具有至少一?；肿硬糠旨氨贾舅狨ァＳ诖怂褂弥垡叶蓟视王?polyglycolyzedglyceride)是指單酸甘油脂(monoglyceride)、二酸甘油脂(diglycerides)及三酸甘油脂(triglycerides)之混合物，伴隨聚乙二醇的單脂肪酸脂及/或雙脂肪酸脂，具有親水親油平衡值(hydrophiliclipophilicbalance(hlb)values)介于包含4及19之間。該?；肿硬糠窒禐橹辨?或支鏈烷或烯(較佳地，無多于兩個烷基鍵結(jié))化合物，其包含8至18個碳原子。較佳地，?；肿硬糠窒蛋Cco–(ch2)7ch3、–co–(ch2)9ch3、–co–(ch2)11ch3、–co–(ch2)13ch3,–co–(ch2)7–ch＝ch–(ch2)7ch3、以及–co–(ch2)7–ch＝ch–ch2–ch＝ch–(ch2)4ch3。聚乙二醇化甘油酯之實(shí)施例包含油?；垩醺视王?oleoylpolyoxylglycerides)(油?；垩趸?6-甘油酯，如m-1944cs)、亞油?；垩醺视王?linoleoylpolyoxylglycerides)(亞油?；垩趸?6甘油酯，如m-2125cs)、辛酸癸酸聚氧甘油酯(caprylocaproylpolyoxylglycerides)(聚乙二醇-6辛酸/癸酸甘油酯，如767)、辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯(例如，)、月桂?；垩醺视王?lauroylpolyoxylglycerides)(44/14)及其混合。此處所使用之脂肪酸丙二醇酯系指為飽和或不飽和脂肪酸丙二醇之單及雙酯之混合物，較佳地，系衍生自食用油及脂肪，其系可由丙二醇及脂肪酸的直接酯化或藉由丙二醇及油(或脂肪)之轉(zhuǎn)酯化而產(chǎn)生。當(dāng)藉由轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)制備時，產(chǎn)物可含有殘留的單及雙甘油酯與甘油，上述過程可再緊接藉由分子蒸餾以分離上述的單酯。脂肪酸丙二醇酯之實(shí)例包含丙二醇辛酸酯(propyleneglycolmonocaprylate)、丙二醇二月桂酸酯(propyleneglycoldilaurate)、丙二醇單月桂酸酯(propyleneglycolmonolaurate)、丙二醇二辛酸癸酸酯(propyleneglycoldicaprylocaprate)、丙二醇月桂酸酯(propyleneglycollaurate)、丙二醇辛酸酯(propyleneglycolcaprylate)。界面活性劑系統(tǒng)可進(jìn)一步包含一額外的界面活性劑(或一個以上)，例如選自于由聚山梨醇酯(polysorbate)、聚二醇醚共聚物(poloxamers)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylenecastoroilderivatives)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylenealkylethers)、脂肪酸山梨醣酯(sorbitanfattyacidesters)、甘油單油酸酯(glycerylmonooleate)、甘油單亞油酸酯(glycerylmonolinoleate)、中鏈三酸甘油酯(medium-chaintriglycerides)、聚甘油油酸酯(polyglyceryloleate)、月桂酰基聚氧甘油酯(lauroylpolyoxylglyceride)、硬脂?；垩醺视王?stearoylpolyoxylglycerides)及其組合所組成之群者。自發(fā)乳化組合物之制劑在
技術(shù)領(lǐng)域：
中系為已知，其包含選擇在此組合物中含有之界面活性劑之特性及濃度。界面活性劑之特性及濃度在界面活性劑系統(tǒng)并非重要，除此之外，界面活性劑系被選擇以提供smedds組合物具有在接觸水溶性介質(zhì)(可選擇地，輕微攪拌)時自發(fā)乳化之能力。較佳地，界面活性劑系統(tǒng)形成smedds組合物之約5-90％(重量百分比，w/w)，更佳地，至少約20％，至少約30％，至少約40％，至少約50％，且更佳地，至少約60％(例如，20-70％、40-70％或50-70％(重量百分比，w/w))。于此
技術(shù)領(lǐng)域：
所已知，界面活性劑之組合系適用于提供自發(fā)乳化之能力予含有藥物之制劑，且該組合系適合用于此處所述之界面活性劑系統(tǒng)。界面活性劑之組合可被選擇，舉例而言，參考它們的親水親油平衡值(hydrophilic-lipophilicbalance(hlb)value)(參照美國專利申請公開號2003/0022944及2010/0273730(u.s.patentapplicationpublicationnos.2003/0022944and2010/0273730))。當(dāng)親水親油平衡值(hlb)被用于選擇一界面活性劑系統(tǒng)時，hlb的范圍從約8至19被認(rèn)為適合用于于此所述之組合物。smedds組合物可依任何順序經(jīng)混合其成分而被制備并有效產(chǎn)出一組合物，其在接觸水溶性介質(zhì)時自發(fā)乳化。在一合適的方法中，藥物系被溶解或懸浮于水溶液中，且這溶液/懸浮液隨后再與多元醇溶劑相混合，以形成實(shí)質(zhì)均質(zhì)單相混合物。界面活性劑系統(tǒng)之界面活性劑系被添加(個別地或在界面活性劑的混合之前)至上述混合物內(nèi)。依據(jù)所選擇之界面活性劑系統(tǒng)，輕微攪拌、搖動或其他攪拌可產(chǎn)出一第二實(shí)質(zhì)均質(zhì)單相混合物(例如，若包含更少量或無水或多元醇溶劑)或者多相混合物，例如一w/o乳液(w/oemulsion)或w/o/w乳液(w/o/wemulsion)(特別是若含有相對大量的水溶性溶劑)。smedds組合物可與一吸附劑(adsorbbant)相結(jié)合。吸附劑系為固體組合物，大多數(shù)時常以微小粉末之型式利用，其主要作為賦形劑(excipients)，以有利于此所述藥物組合物之組成的處理。因?yàn)槲絼┶呄驗(yàn)樽杂闪鲃又勰┗蚱渌滋幚碇镔|(zhì)，可結(jié)合、吸收、干燥或黏附一成分或在一吸附劑之上或之內(nèi)，系有利于上述物質(zhì)之處理。吸附劑之使用在制藥技術(shù)中系為已知。適合之吸附劑的實(shí)例包含二氧化硅(例如，二氧化硅粉末，如白煙硅)及其他礦物粉末(其乃實(shí)質(zhì)不溶于水)、纖維素(例如，微晶纖維素)以及淀粉。舉例而言，smedds組合物(包含藥物)可被固化于微晶纖維素顆粒上(例如，藉由上述顆粒與smedds組合物之接觸，smedds組合物包含揮發(fā)溶劑且隨后某些或全部溶劑揮發(fā))，而涂布有smedds組合物之顆?？膳c粉狀的制酸劑結(jié)合，以產(chǎn)出劑型。或者，制酸劑可固化于上述顆粒上(例如，作為一外層)。作為另一種選擇，smedds組合物(尚未包含藥物)可被涂布在顆粒上，而隨后粉狀藥物及粉狀制酸劑兩者均可與顆?；旌稀１绢I(lǐng)域之技術(shù)人員可意識到有許多已知之吸附劑及所述之藥物組合物之其他組份的相符形式可被利用而不背離于此所述之主要內(nèi)容。smedds組合物可被儲存(較佳地，在一控制之溫度，例如少于攝氏20度，且較佳地，于其中所存在的任何水溶液相之凝固點(diǎn)以上的溫度，例如，攝氏4-5度)，以作為一實(shí)質(zhì)均質(zhì)組合(乳化與否)或其可與水溶性介質(zhì)(例如，水或一制酸劑之水溶液/懸浮液)結(jié)合，以在儲存之前形成乳液。在各種條件之下，干燥的或低濕度之組合物系已知呈現(xiàn)較佳的儲存性質(zhì)。所述之劑型，其中一或多個成分中系以干燥的粉末呈現(xiàn)(例如，涂布或黏附于一吸附劑)，可因此確保更嚴(yán)格的儲存條件，例如在一控溫下長期儲存(例如，低于攝氏30度且大于攝氏零度以上)。smedds組合物可被直接投予至個體(意即，致使其將在接觸個體之胃液時自發(fā)乳化)或者在投予至個體之前，其可接觸水溶性介質(zhì)(例如，一杯水、已溶解于此所述制酸劑的一杯水，或者有味道之飲料)(意即，在其投予至個體之前，致使smedds組合物在水溶性介質(zhì)中將全部或部分乳化)。制酸劑丸劑于此所述之組合物及方法涉及一或多種制酸劑丸劑，該制酸劑丸劑系足以于口服投予該丸劑時(意即，較佳地，不晚于3-5分鐘之后)，提升接受該投予之哺乳類動物之胃酸堿值至約至少3。制酸劑之種類并非重要，且適合的實(shí)例系包含碳酸氫鈉(sodiumbicarbonate)、氫氧化鎂(magnesiumhydroxide)、碳酸鈣(calciumcarbonate)以及氫氧化鋁(aluminumhydroxide)。舉例而言，其他適合的制酸劑則敘述于美國專利申請公開號2014/0127296(美國專利申請公開號2014/0127296)之中。在其他實(shí)施例中，制酸劑系以一型式供應(yīng)且該型式作為單一丸劑且在口服投予時不會釋出，但是在口服投予之后長期(例如，2-24小時)釋出。長期釋出之制酸劑的制備物系為已知。選擇適當(dāng)?shù)闹扑釀?或混合之多種制酸劑)以及其適當(dāng)量且能達(dá)到讓胃酸堿值不小于約3(較佳地為不小于3.4)系在本領(lǐng)域通常知識者的理解范圍內(nèi)，且將所預(yù)期存在于個體胃中之酸的量考慮在內(nèi)。舉例而言，一正常且禁食的人通常預(yù)計(jì)有約1-7毫當(dāng)量(milliequivalents，meq)之胃酸在他/她的胃中。本領(lǐng)域之技術(shù)人員可計(jì)算需要的制酸劑量，以在所要求的期間達(dá)到所要求之個體胃中的酸堿值。所封裝及/或投予個體之制酸劑之型式并非重要。液態(tài)物的相對體積大且呈現(xiàn)封裝或儲存之困難，但其相對簡單投予。固態(tài)物為體積更小且通常儲架穩(wěn)定，但在投予之前或者投予之后于病患體內(nèi)需要水合作用及溶離。制酸劑丸劑之量將影響胃酸堿值提升至3以上之期間。一般而言，較多量的制酸劑可在某種程度上導(dǎo)致較長的作用時間，至少達(dá)到這一點(diǎn)。在其中的相對短之作用時間對于藥物而言系為理想時，在劑型中包含僅有足夠的制酸劑，俾于所欲的期間提升胃酸堿值，可藉由允許胃分泌壓倒制酸劑的ph提升作以降解或失活該藥物，而可供以限制該藥物的作用期間。若欲延長藥物免于受到胃酸影響之保護(hù)，有效于減少胃酸分泌的藥物制劑可與于此所敘述的組合物一起投予(或在重迭的時間內(nèi))。劑型在于此所述投予至個體之組合物內(nèi)的劑型的確切型式或特性并非重要。任何多種已知劑型可被使用，其包含：錠劑、膠囊、液體載體及多層/或多隔間的劑型。其他可考慮之劑型則包含：粉末、顆粒及于此內(nèi)含有或附加固體材料的劑量杯，上述每一種劑型可在投予之前用于與水溶性液體組合，以為了使smedds組合物乳化、懸浮或溶解制酸劑，或者兩者。重要的是，藥物在一段時間內(nèi)系從包含smedds組合物的劑型所釋出且其系與制酸劑丸劑提升胃酸堿值至約3以上的時間相重迭。在一具體實(shí)施例中，于此所述之組合物被封裝作為粉狀單位劑型，其中固體smedds組合物(例如，粉狀之smedds組合物、或一具有吸附或隨后干燥其上之smedds組合物的吸附劑)之單位劑型形式系與藥物的單位劑型(以固體型式)及制酸劑(亦為固體型式)組合。劑型之固體組份與一分裝的水溶性液體(由個體所提供或分別包含于固體劑型之內(nèi))相組合，以在投予上述懸浮液至病患之前而形成一懸浮于水溶性液體之分散液、乳液或(較佳地)納米乳液。在另一實(shí)施例中，于此所述之組合物被封裝作為單位劑型，其中單位劑量之smedds組合物藉由接觸已溶解制酸劑丸劑之水溶性介質(zhì)而乳化；上述乳液系經(jīng)口服投予至個體(例如，藉由倒入或塞入單位劑型之內(nèi)含物至個體之口中，或者藉由個體吞咽整個劑型，例如，以膠囊型式之劑型)。在另一實(shí)施例中，上述組合物系以試劑組之型式為醫(yī)師及/或病患所使用，而上述試劑組包含從單位劑量的smedds組合物(例如，裝于膠囊之內(nèi))分別封裝之單位劑量的制酸劑(例如，作為錠劑或液劑)；上述整個劑型系藉由投予單位劑量的制酸劑及單位劑量之smedds組合物至病患而投用。在另一實(shí)施例中，單位劑量的制酸劑及單位劑量之smedds組合物被封裝至一單一劑型之各別隔間或分層(例如，多隔間容器、一涂布或雙層錠劑，或者一涂布或多隔間膠囊)，致使被個體消化之整個劑型時導(dǎo)致制酸劑丸劑自該劑型之隔間釋出(意即，由此提升胃酸堿值至大于3)，以及導(dǎo)致smedds組合物自該劑型之隔間釋出(在胃腸管道內(nèi)導(dǎo)致含藥物之乳液的釋出或形成)。在另一實(shí)施例中，藥物及制酸劑系組合并以錠劑或粉末的型式制備，且與smedds組合物一起提供予病患，該smedds組合物系已與水溶性液體組合(意即，致使其為懸浮的納米-或微米-乳液之型式)。在此實(shí)施例中，上述劑型系藉由結(jié)合(或讓病患結(jié)合)該錠劑或粉末與懸浮乳液(以用于于此溶解或懸浮藥物及制酸劑)，而投予所產(chǎn)生之液體予病患。在另一具體實(shí)施例中，劑型可為膠囊，包含smedds組合物，且系涂布有可快速溶解之制酸劑丸劑。劑型可被投入一杯水中以形成制酸劑溶液(可視需要地加入調(diào)味)，且此溶液可被用于作為介質(zhì)以促進(jìn)個體吞咽該膠囊，或作為介質(zhì)使膠囊溶解其中(由此在介質(zhì)中形成一含藥物之乳液)，該介質(zhì)隨后被個體所服用。在此所條列之典型的實(shí)施例并非限制。任何實(shí)質(zhì)用于經(jīng)口投予兩組合物至同一個體之劑型或方法可被使用。然而，smedds組合液之投予應(yīng)在一期間完成，藉此smedds組合物與胃液的接觸系發(fā)生在當(dāng)胃液已藉由投予制酸劑丸劑而升高至高于約3以上。組合物之使用于此所述之組合物可用于口服投予于胃內(nèi)無法作用之藥物(意即，較差的胃可利用藥物，例如親水性藥物)至哺乳類之血液。為了完成上述之內(nèi)容，藥物之治療有效量系被溶解或懸浮于水或水溶液。已溶解或懸浮之藥物系與于此所述之界面活性劑系統(tǒng)以及可視需要的多元醇溶劑組合。這些組份經(jīng)溫和混合以形成實(shí)質(zhì)均質(zhì)的smedds組合物，其可為實(shí)質(zhì)單相液體、油包水乳液(w/oemulsion)(親水性藥物趨于集中于水相)或水包油包水乳液(w/o/wemulsion)(親水性藥物趨于集中于一或多個水相)。在另一實(shí)施例中，藥物與界面活性劑系統(tǒng)、吸附劑相組合以形成固體型式(例如，固體顆?；蚍勰?之混合物，其在投予之前系與一水溶性液體(例如，水或制酸劑丸劑之懸浮液)相混合。如于此所述，藥物、任何水溶性溶劑、任何多元醇溶劑及界面活性劑系統(tǒng)之種類及量的選擇，致使smedds組合物在接觸水溶性介質(zhì)時，在溫和機(jī)械攪拌之條件下，而自發(fā)乳化。smedds組合物與水溶性介質(zhì)接觸是為了產(chǎn)生乳液(或者為了稀釋已存在于smedds組合物中的乳液)，而這乳液可視需要地被儲存在還原溫度(較佳地，在上述乳液之水相凝固點(diǎn)以上)。形成之乳液可口服投予至一哺乳類動物，且可連同(意即，在之前不久、在之后不久或同時投予)制酸劑丸劑進(jìn)行投予，足以提升該哺乳類動物之胃酸堿值至約至少3(及較佳地為3.4以上)?？梢曅枰兀?jīng)由投予一劑型至個體中，其可直接釋出smedds組合物至胃中，可在個體之胃內(nèi)形成乳液。若此劑型尚未為乳液形式，smedds組合物可在個體的胃液內(nèi)自發(fā)形成乳液。連同劑型同時攝取水，可提升個體胃含物含有足夠的水以形成乳液之可能性。上述smedds組合物應(yīng)口服投予至哺乳類動物系相當(dāng)及時于該丸劑之投予，致使當(dāng)從smedds組合物形成之乳液停留于哺乳類動物之胃中時，該哺乳類動物之胃酸堿值保持約至少3。糖尿病及其他疾病之治療系經(jīng)由投予胰島素勝肽至一個體，而于此所敘述之組合物及方法被認(rèn)為特別適用于上述疾病。在投予一胰島素勝肽之后，胰島素反應(yīng)失調(diào)之有效急性治療可需要一快速起始作用，且胰島素勝肽的作用期間不持續(xù)超過幾小時是有需要的?；谏鲜隼碛?，胰島素勝肽之注射用組成物為一般所利用，因?yàn)橐葝u素勝肽于藉由其他路徑(例如，口服)投予時，趨于較差的生物利用率(若在完全的生物利用率下)。如于此之討論及實(shí)施例所指出，胰島素勝肽可經(jīng)由于此所述之其中之一制劑口服投予，可發(fā)揮極快(小于30分鐘)之起始作用，且作用期間持續(xù)2-4小時。基于這些理由，于此所述之制劑可被使用于基于例行之方式輸送胰島素勝肽，或者以急性、按需要的方式輸送胰島素至有需要胰島素治療的個體。個體經(jīng)口攝取制劑的能力，而非經(jīng)注射，亦可改善投予之舒適度及容易度，鼓勵病患遵行醫(yī)囑劑量規(guī)則或應(yīng)急指令(emergencyinstruction)。實(shí)施例本案揭露事項(xiàng)于以下實(shí)施例說明之。這些實(shí)施例僅供說明目的使用，本申請不受這些實(shí)施例限制，但相反地包含所有變化，且所有變化系源自于于此所提供之教示。實(shí)施例1制劑本實(shí)施例所述者系包含胰島素之制劑。制劑1、2及3各備制如下。未修飾人類胰島素(28.8iu/mg)秤重放入7毫升小瓶，并將指定量的0.05nhcl加入小瓶以溶解胰島素。將多元醇溶劑(丙二醇、丙三醇、和/或peg400)加入小瓶并將內(nèi)容物輕輕地攪拌以混合成份。再將三種界面活性劑加入小瓶，并輕輕攪拌內(nèi)容物直到形成透明的混合物。于投予前，此透明的混合物懸浮于約160-230微升的3.78％(w/w)碳酸氫鈉溶液(十倍稀釋)，使其乳化。此制劑指定名為制劑1，具有以下成分：此制劑指定名為制劑2，具有以下成分：此制劑指定名為制劑3，具有以下成分：labrasoltm為美國gattefosse公司的商標(biāo)，其為peg-8辛酸/癸酸甘油酯類具有一般配方r-(ch2-ch2o)8-r的混合物，其中每一個-r為-co-(ch2)6-ch3或-co-(ch2)8-ch3。lauroglycoltmfcc為美國gattefosse公司的商標(biāo)，其為一丙二醇單月桂酸酯(c15h30o3)。tweentm80為賽孚思化學(xué)公司的商標(biāo)，其為聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸的混合物。softigentm767為sasololefins&surfactantsgmbh公司的商標(biāo)，其為peg-6辛酸/癸酸甘油酯類具有一般配方r-(ch2-ch2o)6-r的混合物，其中每一個-r為-co-(ch2)6-ch3或-co-(ch2)8-ch3。cremophortmrh40為basf集團(tuán)的商標(biāo)且為氫化脂蓖麻油界面活性劑。cremophortmrh40的主要成分為丙三醇聚乙烯乙二醇羥硬脂酸，其與脂肪酸丙三醇聚乙二醇酯組成產(chǎn)物的疏水性部分。疏水性部分包含聚乙二醇及甘油乙氧酸(glycerolethoxylate)，其具有配方c57h110o9(ch2ch2o)n。labrafiltm1944cs為美國gattefosse公司的商標(biāo)，具有一般結(jié)構(gòu)ho-(ch2-ch2o)6-co-(ch2)7-ch＝ch-(ch2)7-ch3。被視為可接受的但未于這些實(shí)驗(yàn)中使用的界面活性劑包含labrafiltmm-2125cs，其為美國gattefosse公司的商標(biāo)，具有一般結(jié)構(gòu)ho-(ch2-ch2o)6-co-(ch2)7-ch＝ch-ch2-ch＝ch-(ch2)4-ch3，及gelucire44/41為美國gattefosse公司的商標(biāo)，具有一般化學(xué)式r-(ch2-ch2o)32-r，其中-r為-co-(ch2)10-ch3或-co-(ch2)12-ch3。制劑4的備制為于20毫升的燒杯中混合8毫克的未修飾人類胰島素、300毫克的碳酸氫鈉、100毫克的丙三醇、及600毫克的labrasoltm。其后，在燒杯中加入8992毫克的水后，輕輕攪拌混合的成分直到形成納米乳液。此制劑指定名為制劑4，具有以下成分：成分量(毫克)分率％(w/w)胰島素80.08碳酸氫鈉3003丙三醇1001labrasol6006水899289.92總計(jì)10000100.0制劑5備制如下。于20毫升的燒杯中，結(jié)合及混合8毫克的胰島素、800毫克碳酸氫鈉、100毫克的丙三醇、及600毫克的labrasoltm。在燒杯中加入8492毫克的水后，輕輕攪拌混合的內(nèi)容物直到形成納米乳液。此制劑指定名為制劑5，具有以下成分：成分量(毫克)分率％(w/w)胰島素80.08碳酸氫鈉8008丙三醇1001labrasol6006水849284.92總計(jì)10000100.0制劑6備制如下。于20毫升的燒杯中結(jié)合及混合8毫克的胰島素、210毫克的碳酸氫鈉、90毫克的氫氧化鎂、100毫克的丙三醇、及600毫克的labrasoltm。其后，在燒杯中加入8992毫克的水后，輕輕攪拌混合的成分直到形成納米乳液。此制劑指定名為制劑6，具有以下成分：成分量(毫克)分率％(w/w)胰島素80.08碳酸氫鈉2102.1氫氧化鎂900.9丙三醇1001labrasol6006水899289.92總計(jì)10000100.0制劑7(粉末，于粉末形成懸浮液之后用于經(jīng)口投予)之備制為逐滴地加入labrasoltm至裝在研缽中的aerosiltm200。于加入后，此混合物使用相應(yīng)地研杵均勻化以確保均勻分布。其后將胰島素及碳酸氫鈉粉末加入labrasoltm–aerosiltm200混合物，并混合所產(chǎn)生的組合物。所生的粉末通過16號篩子后(1.19毫米標(biāo)稱的篩孔)，于周圍溫度下干燥并儲存供后續(xù)使用。其后，于投予前將1.158克的儲存粉末與9毫升的水混合，產(chǎn)出水基分散液(water-baseddispersion)。此制劑指定名為制劑7，具有以下成分：制劑8(粉末，于粉末形成懸浮液之后用于經(jīng)口投予)的備制為，逐滴地加入液態(tài)至裝在研缽中的us2(富士化學(xué)工業(yè)公司出售的粒狀硅酸鎂鋁產(chǎn)品，其平均粒徑約60-120微米)。于加入后，此混合物使用相應(yīng)地研杵均勻化以確保均勻的分布。其后將胰島素及碳酸氫鈉粉末加入labrasol–us2混合物，并混合所產(chǎn)生的組合。所生的粉末通過16號篩子后，于周圍室溫下干燥并儲存供后續(xù)使用。其后，于投予前將1.108克的該粉末與9毫升的水混合，產(chǎn)出水基分散液(water-baseddispersion)。此制劑指定名為制劑8，具有以下成分：制劑9(兩部分制劑)，備制如下：a部分成分：成分重量甘露醇277.5毫克聚維酮k-307.5毫克碳酸氫鈉300毫克胰島素8毫克a部分(顆粒)以濕式造粒方式備制，其中所有的a部分成分秤重并通過一#20篩子。將胰島素溶解于0.05n普通hcl后，放入裝有其他a部分成分的研缽。加入胰島素后，以研杵搗100下以均勻化混合物，確保制劑均勻分布，該顆粒使用流體化床干燥機(jī)于攝氏25度干燥30分鐘。干燥顆粒通過16號篩子并儲存于攝氏4度以供后續(xù)使用。b部分成分b部分的備制為，將及丙三醇精確秤重，然后將這些成分懸浮于水中以形成一分散液。制劑9的備制為，于口服投予前不久(例如，于口服投予前2個小時內(nèi))，將a部分和b部分結(jié)合。實(shí)施例2液滴尺寸本制劑的優(yōu)點(diǎn)在于，胰島素包含在液滴的水溶性核心(其得包含微胞和/或脂質(zhì)體)，其于制劑與水或水性溶劑接觸時自發(fā)地形成(于輕微攪拌時選擇地)。因?yàn)樵撘旱蔚拇笮绊懫浯┻^胃腸表面的能力(而因此影響包含于脂質(zhì)體的藥物之生物可利用性的比率及程度)，故在此分析本制劑自乳化時形成之液滴大小。在個別樣本中，將各制劑1、2、3、及4的一部份與蒸餾水500份輕輕地攪拌混合，且得以形成一分散液或乳液。所形成液滴的大小使用zetasizernanozs界面電位分析儀(malvern儀器公司)測量。使用相同的儀器以測量這些乳液的多分散性指數(shù)(pdi)。計(jì)算多分散性指數(shù)參數(shù)定義于iso標(biāo)準(zhǔn)文件13321:1996e及iso22412:2008。一份的制劑1與500份的0.1nhcl或磷酸鹽緩沖液(pbs)混合，指出液滴大小通常不會大于約2000納米，且本文所述之其他制劑的液滴大小通常不大于約800納米。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下。于0.1當(dāng)量濃度(n)之hcl中的制劑1平均液滴大小為1822納米。于標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽緩沖液中的制劑1的平均液滴大小為873納米。實(shí)施例3酸中和研究制劑1以4.2％(w/w)碳酸氫納溶液10倍稀釋(亦即，一份制劑1與9份碳酸氫納溶液混合；最后濃度3.78％)。此稀釋的混和物酸堿值為8.2。0.1nhcl的酸堿值為1.2。4.0毫升的0.1nhcl與選擇量的稀釋組合物混合，并測量所產(chǎn)生的混合溶液之酸堿值。當(dāng)hcl與1.0毫升的稀釋組合物結(jié)合時，所產(chǎn)生的酸堿值為5.64。當(dāng)hcl與1.5毫升的稀釋組合物混合時，所產(chǎn)生的酸堿值為6.27。當(dāng)hcl與2.0毫升的稀釋組合物混合時，所產(chǎn)生的酸堿值為6.48。此結(jié)果顯示本文所述之制劑/制酸劑組合的酸中和效果。熟練的技術(shù)人員能選擇適當(dāng)?shù)闹扑釀┝恳灾泻腿祟惣捌渌麑ο箢A(yù)計(jì)之胃酸量(例如：提升胃酸堿值到至少3、到至少3.4、或其他期待的酸堿值)。實(shí)施例4蛋白酶研究胃蛋白酶為胃中的消化蛋白酶，于在酸堿值1和3之間時具有顯著的蛋白分解活性(包含胰島素失活活性)。以下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)系在研究包含在本文所述裝載有胰島素的制劑中之胰島素在胃蛋白酶介導(dǎo)失去活性的酸堿值作用。分別地，1毫升的制劑1與9毫升的磷酸鹽緩沖液以形成一分散液或乳液(本混合物的精確性并不重要，以下稱「乳液」)。此乳液之酸堿值為6.9。其后將該乳液與0.5毫升的人工胃液(于500毫升的水加入1克氯化鈉、3.5毫升37％氯化氫)混合，其包含于酸堿值1.4或3.4的1650個單位的胃蛋白酶(酸堿值以0.1當(dāng)量濃度(n)氫氧化鈉調(diào)整)。混和物并于攝氏37度培養(yǎng)incubated。于5、30、或90分鐘后，以加入0.1nnaoh終止整分混和物的培養(yǎng)incubation(變更酸堿值至6-6.5的范圍并因此暫停胃蛋白酶作用)。每一分裝的胰島素之胃蛋白酶介導(dǎo)裂解系使用高效能液相層析法來偵測所預(yù)期的胰島素裂解產(chǎn)物。于酸堿值1.4分裝培養(yǎng)5、30或90分鐘，未觀察到完整胰島素，顯示胰島素快速產(chǎn)生蛋白酶切割。在酸堿值3.4下培養(yǎng)30及90分鐘(于酸堿值3.4僅培養(yǎng)5分鐘的整份胰島素未經(jīng)過評估)之分裝液中，基本上所有胰島素系維持完整，顯示酸堿值3.4足以使胃蛋白酶失活以維持胰島素在此期間的不被切割形式。這些結(jié)果亦指出提升對象胃酸堿值至3.4(或至少至3.0)得使本制劑透過口服投予之胰島素在胃中維持完整。實(shí)施例5體外腸滲透力研究于本實(shí)施例所述之實(shí)驗(yàn)顯示，胰島素得運(yùn)送穿越過caco-2細(xì)胞單層，已知為排列為小腸的類似腸上皮細(xì)胞細(xì)胞層。這些實(shí)驗(yàn)指出本文所述之制劑有能力將親水性藥物如胰島素穿越過腸壁。在培養(yǎng)箱中，caco-2細(xì)胞系于攝氏37±2度下培養(yǎng)在含有伊格爾(氏)鹽(eaglessalt)及1-麩酰胺酸并補(bǔ)充以15％胎牛血清、1％的非必需胺基酸、1％的抗生素–抗真菌藥物之最小必須培養(yǎng)基(mem)，且培養(yǎng)于含5％二氧化碳之大氣下以模擬腸壁細(xì)胞。細(xì)胞單層在繁殖后21-28天所呈現(xiàn)的跨細(xì)胞上皮電阻值(transepithelialelectricalresistancevalues，teer)大于300奧姆/平方公分以使用于本研究。在時間為零時，在細(xì)胞單層之ㄧ表面之培養(yǎng)基系置換為0.5毫升的溶液，該溶液含有制劑1、2、3之ㄧ者，或未混合至含有smedds制劑的胰島素。上述溶液在施用于上述細(xì)胞單層前，系以培養(yǎng)基作十倍稀釋(意即，一份含有胰島素之溶液及九倍緩沖液)。在上述置換后30分鐘之后，在該細(xì)胞單層的底側(cè)面(basolateralface)之胰島素含量系以高效液相層析儀(hplc)分析。滲透系數(shù)(permeabilitycoefficient，papp)系以以下方程序計(jì)算：papp＝(dq/dt)/(c0×面積)，于其中dq/dt系為線性出現(xiàn)率(linearappearancerate)，上述線性出現(xiàn)率系由相對時間(以微克/秒測量)已傳輸之基質(zhì)數(shù)量的數(shù)據(jù)圖表所獲得；c0系為一測量給藥端(donorcompartment)的初始濃度(以微克/毫升測量)，而"面積(area”)系為上述細(xì)胞單層之膜表面面積。在30分鐘的培養(yǎng)之后，并未偵測到游離的胰島素(意即，未與含有smedds組合物結(jié)合之之胰島素)可穿過單層運(yùn)輸。滲透系數(shù)(papp)值被確定為：應(yīng)用于該單層之稀釋制劑1為12×10-6公分/秒；應(yīng)用于該單層之稀釋制劑2為16×10-6公分/秒；應(yīng)用于該單層之稀釋制劑3為9×10-6公分/秒。這些結(jié)果顯示胰島素系以于此所述的smedds制劑稀釋并投予至培養(yǎng)的caco-2細(xì)胞單層，顯著提升胰島素的運(yùn)輸穿過細(xì)胞單層。因?yàn)閏aco-2細(xì)胞單層形成緊密連接部(tightjunctions)且被認(rèn)為系為排列于小腸內(nèi)之腸內(nèi)吸收細(xì)胞層(enterocytecelllayers)的適當(dāng)模型，這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果系指出于此所述之劑型具有傳輸親水性藥物(例如，胰島素)穿過腸道內(nèi)膜的能力。實(shí)施例6活體內(nèi)降血糖研究(invivohypoglycemicstudy)系在口服投予至糖尿病小鼠、正常大鼠及健康實(shí)驗(yàn)犬之后利用含有胰島素之smedds結(jié)合制酸劑。在c57bl/6jnarl(國家實(shí)驗(yàn)研究院)雄鼠(八周大、體重約20克)系以兩次尾靜脈注射鏈佐霉素(stz)(第一：75mg/kg，第二：150mg/kg)以誘發(fā)糖尿病。藉由測量自尾靜脈取得之血液樣本的血糖濃度確認(rèn)小鼠已誘發(fā)糖尿病。小鼠血糖水平高于300mg/dl即被視為確認(rèn)誘發(fā)糖尿病，且有此血糖水平的小鼠(「鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠」)將用于本實(shí)施例所述實(shí)驗(yàn)。含有200iu/kg胰島素之組合物以管喂法經(jīng)口投予每八只共三組鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠(亦即共24只小鼠)。第一組每一只接受未修飾之胰島素，且該未修飾之胰島素系懸浮于約160-230微升的(視動物體重而定)3.78％(w/w)碳酸氫鈉制酸劑溶液。第二組每一只接受制劑1型式的胰島素，而該制劑1型式的胰島素系懸浮于約160-230微升磷酸鹽緩沖液(pbs)。第三組接受制劑1之胰島素，且該制劑1型式之胰島素系懸浮于約160-230微升之3.78％(w/w)碳酸氫鈉制酸劑溶液(即10倍稀釋的制劑1)。于管喂第一及第三組后，胃酸堿值被預(yù)期增加至高于3.4(即于0-3分鐘內(nèi))，而第二組于管喂后，胃酸堿值系被預(yù)期無重大變化。血液樣本系抽取自每一只管喂后之小鼠，并測定這些樣本之血糖水平。這些血糖水平測量結(jié)果說明于圖1。第三組鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠(制劑1胰島素與制酸劑一起投予)，經(jīng)口管喂后15分鐘后血糖水平呈現(xiàn)實(shí)質(zhì)下降，且持續(xù)不超過約4小時。于投予后第一個15分鐘期間，與起始時間相比血糖水平下降約10％。鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠之血糖水平于第一組(游離胰島素(freeinsulin)+制酸劑)及第二組(不含制酸劑的制劑1胰島素)于余下研究期間無重大變化。50、100、及200iu/kg胰島素系以制劑4口服投予且制劑4系以如本文所述3％碳酸氫鈉稀釋之，可在鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠群組中觀察到約略比例的劑量反應(yīng)。于這些小鼠中，接受50iu/kg胰島素者，于投予后30分鐘血糖水平相較于初始水平顯示出約11％最大下降；接受100iu/kg胰島素者，于投予后血糖水平顯示出約25％最大下降；接受200iu/kg胰島素者，于投予后血糖水平顯示出約45％最大下降。在口服管喂投予于3.78％碳酸氫鈉10倍稀釋制劑2的鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠，也能觀察到類似的結(jié)果，如圖4(200iu/kg的胰島素)所示。當(dāng)50iu/kg胰島素系以制劑5之型式協(xié)同8％碳酸氫鈉(參見圖7)或以含有2.1％碳酸氫鈉及0.9％氫氧化鎂之制劑6之型式(參見圖8)經(jīng)口服管喂至鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠，，也能觀察到類似的結(jié)果。制劑3(于3.78％碳酸氫鈉10倍稀釋)型式之200iu/kg胰島素經(jīng)口服投予至鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠，亦觀察到血糖水平的降低，雖然下降相對微小(參見圖5)。另一方面，經(jīng)口服投予制劑4型式之200iu/kg胰島素至鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病wistar大鼠，得觀察到血糖水平降低的類似狀況(參見圖9a)而有提升的血液胰島素水平(參見圖9b)。制劑7及8于投予后亦有效快速降低鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病wistar大鼠或鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠的血糖水平，如圖10及11。此外，投予鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病wistar大鼠的胰島素(116iu/kg)制劑9，誘發(fā)血液胰島素濃度增加(參見圖12)，意指胰島素由此制劑得以被有效吸收。具有不同碳酸氫鈉含量的組合物口服投予管喂鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示于圖2。組合物的碳酸氫鈉濃度在1.80-3.78％(w/w)的范圍內(nèi)，所取得的血糖水平差異不大，于碳酸氫納濃度降至0.90％(w/w)時，可觀察到所取得之血糖水平會有些微差異。這些結(jié)果指出，于口服投予后制酸劑的量足以立即抑制胃酸堿值至3.4(或至少至約3)，有助于經(jīng)由口服途徑投予胰島素的生物利用度。減少與胰島素一起投予的制酸劑丸劑，會限制總生物利用度且縮短胰島素的作用期間。因此，于制劑中使用不同量的制酸劑得以滴定(或調(diào)整)胰島素的作用期間。如同圖13所示，如組合物于投予前三個月儲存在攝氏5度的條件下(與剛備制好的組合物相較)，口服投予與制酸劑混合之制劑1予鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠的效力不變。這些數(shù)據(jù)指出本說明書所述之組合物適合儲藏。當(dāng)于3.78％碳酸氫納(總量50毫升)10倍稀釋未修飾胰島素(150iu/kg)制劑1口服管喂投予至健康米格魯犬(beagledogs)，可觀察到類似結(jié)果，如圖3所示。于圖3，顯示相較于未治療之米格魯犬(以實(shí)心圓表示)，經(jīng)治療之米格魯犬(以空心圓表示)于投予后15分鐘，胰島素作用快速發(fā)生作用，且血糖水平下降。對犬的作用期間(不超過1小時)短于對小鼠的作用期間，可能因?yàn)槿奈杆岙a(chǎn)生相較于小鼠來得多。當(dāng)于3％碳酸氫納(總量2.5-3.3毫升)未修飾胰島素(200iu/kg)制劑4投予正常wistar大鼠，可得到與小鼠及狗類似的結(jié)果，如圖6a說明。圖6b顯示于這些大鼠測量之胰島素水平，因血液胰島素水平提升確認(rèn)有降血糖作用。二種胰島素制劑，其一投予米格魯犬以測量血液胰島素濃度。第一制劑為制劑8，如同本說明書所述，其于懸浮于液體后，經(jīng)由口服途徑，以每公斤25iu的量投予。第二制劑為常態(tài)胰島素，以每公斤0.5iu懸浮液皮下注射投予。于時間0時(亦即，投予前立即)及于投予后第15、30、60、90、120、150、180及240分鐘取得接受該制劑的犬之血液樣本。這些研究結(jié)果如圖15所示。綜上，于本實(shí)施例所述數(shù)據(jù)顯示包含smedds組合物的胰島素制劑及制酸劑丸劑組合物足以提升胃酸堿值至3以上，得使胰島素快速(亦即，于或少于15-30分鐘內(nèi))被哺乳類動物個體利用，且可導(dǎo)致胰島素作用期間約2-4小時。這些數(shù)據(jù)顯示該制劑得有效用于投予對胃的酸性和/或蛋白水解環(huán)境敏感的親水性藥物，且該制劑得被選擇以產(chǎn)生快速起效及有限制的作用期間。實(shí)施例7一短效口服胰島素制劑，其發(fā)展系藉由使用包含未修飾胰島素(常態(tài)胰島素)之納米乳液溶液。短效口服胰島素制劑于口服投予后15分鐘內(nèi)開始產(chǎn)生生理作用，且最高的血液胰島素水平在第30分鐘發(fā)生。作用期間少于3小時。此外，口服胰島素制劑之血糖動力反應(yīng)與投予藥劑是成比例的。穩(wěn)定性研究顯示，此胰島素制劑之效力及藥理作用于儲存于攝氏5度三個月后仍為穩(wěn)定的。胰島素因?yàn)橛谖改c道蛋白降解及低滲透度的原因，通常經(jīng)由胃腸以外途徑投予。注射常是痛苦的，且導(dǎo)致病患低順從性。相對于注射投予的不方便及不舒服，藥物的口服途徑系舒服且方面的投予途徑。很多策略如微脂粒、納米粒子、納米乳液或腸溶膠囊已經(jīng)報導(dǎo)以改善胰島素的口服投予。至少這有些平臺提供胰島素的有效吸收。(wong,2010,j.drugtarget.18(2):79-92；arbitetal.,2009,j.diabetessci.technol.3(3):562-567)。然而，這個口服制劑皆非快速作用且短期的?，F(xiàn)存的實(shí)驗(yàn)性口服胰島素制劑有慢的起始時間(超過1.5小時)，且有長效作用時間(超過5小時)?？诜队枰葝u素快速作用(于15分鐘內(nèi)起效)及短作用時間(少于5小時)，具有與胰島素靜脈注射投予類似效果，將提供更佳的代謝控制(mannuccietal.,2009,diabetesobes.metab.11(1):53-59)。這是因?yàn)樵谶m當(dāng)?shù)臅r候投予胰島素，將導(dǎo)致對應(yīng)的飯后碳水化合物吸收。因此，于本實(shí)施例描述之本實(shí)驗(yàn)?zāi)康南翟谟诎l(fā)展快速作用短作用時間的口服胰島素制劑以供口服投予，以提供患有糖尿病病患更佳的代謝控制。一短效口服劑型包含常態(tài)(即未修飾)胰島素(「胰島素制劑」)使用于本實(shí)施例描述之研究。進(jìn)行活體降血糖研究(hypoglycemiastudy)以研究經(jīng)由口服管喂游離胰島素(freeinsulin)及胰島素制劑予鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠(200iu/kg)及健康的實(shí)驗(yàn)犬(150iu/kg)。按比例用藥(50、100、及200iu/kg的劑量)于鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠的血糖動力反應(yīng)亦有研究。短效口服胰島素制劑穩(wěn)定性于本研究中亦有研究。胰島素制劑樣本儲存于密封玻璃并附有螺旋蓋之試管于攝氏5度三個月。于制劑中剩余的藥物經(jīng)分析，且活體效力亦經(jīng)將胰島素制劑投予鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠評估過，并以血糖計(jì)測量血糖。從這些研究所獲得之結(jié)果現(xiàn)于此陳述。鏈佐霉素誘發(fā)糖尿病小鼠于口服投予200iu/kg游離胰島素之溶液(freeinsulinsolution)及短效口服制劑后，其血糖水平如圖14。于口服管喂胰島素制劑后，于0.5小時觀察到其初始血糖值的最大降低(約45％)。作用期間少于3小時。經(jīng)口服管喂游離胰島素之溶液(freeinsulinsolution)，血糖水平于任何時間點(diǎn)沒有顯著不同。于短效口服制劑胰島素投予健康實(shí)驗(yàn)犬的血糖降低如圖3。短效口服胰島素制劑產(chǎn)生于投藥后0.5小時血糖水平平均降低(約25％)，相較于對照組。此發(fā)現(xiàn)與對高血糖小鼠的觀察類似。以下表格顯示胰島素短效口服劑型比例劑量(50、100、及200iu/kg的劑量)于血糖動力反應(yīng)。于投藥后0.5小時，平均血糖降低呈現(xiàn)線性劑量-反應(yīng)關(guān)系。劑量(iu/kg)血糖最大降低(初始的％)50111002520045于儲存于攝氏5度三個月的胰島素制劑活體有效性，經(jīng)過評估且指出胰島素有101.1±0.16％維持完整且可利用(數(shù)據(jù)未顯示)。經(jīng)口服管喂投予糖尿病小鼠胰島素制劑的活體(invivo)效力經(jīng)評估(結(jié)果如圖13所示)。降血糖情形于使用剛備制好的制劑及儲存三個月的胰島素制劑無顯著的不同。此結(jié)果確認(rèn)胰島素制劑儲存于攝氏5度至少三個月的活體外(invitro)效力。本實(shí)施例的信息指出于本實(shí)施例說明之快速作用、短效期的口服胰島素制劑(「胰島素制劑」)顯示藥劑比例，使用胰島素50、100及200iu/kg劑量。于活體外或活體研究均顯示，胰島素制劑儲存于攝氏5度三個月不會顯著喪失效力及生物效能。于此所揭露之每一專利案、專利申請案及引用之公開信息均系作為本案之參考數(shù)據(jù)。雖然本案所揭露之目標(biāo)系有關(guān)于特別的實(shí)施例，但在不背離于此所述之本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神及范圍之下，其他實(shí)施例及變化可為本領(lǐng)域之技術(shù)人員所設(shè)計(jì)且系為顯而易見。附加的多個請求項(xiàng)則包含所有實(shí)施例及其均等的變化。當(dāng)前第1頁12