包含至少一種通過噴霧干燥得到的增加制劑穩(wěn)定性的干粉的組合物的制作方法

文檔序號：11281211閱讀：506來源：國知局

本發(fā)明涉及干粉形式的藥物的吸入制劑，其照此可以使用吸入器遞送的方式進行吸入施用并且具備高遞送性、吸入性和穩(wěn)定性。

使用氣霧劑制劑的吸入療法用于將活性劑施用至呼吸道、粘膜中、氣管和支氣管區(qū)域中。術語氣霧劑描述由氣體(通常是空氣)攜帶至治療作用部位的顆粒或微液滴組成的制劑。當治療作用部位涉及到肺泡和小支氣管時，藥物必須以空氣動力學直徑小于5.0μm的液滴或顆粒形式分散。

當靶標是咽區(qū)域時，較大的顆粒更適合。

適用這些治療的病癥以支氣管痙攣、炎癥、粘膜水腫、肺部感染等為代表。

目前，通過吸入裝置達到深部的肺區(qū)域中的藥物施用，所述吸入裝置例如：

-噴霧器，其中藥物溶解或以懸液形式分散并且以霧化液滴的形式被攜帶至肺；

-粉末吸入器，其能夠?qū)⑽肫髦写嬖诘乃幬镆愿稍镂⒎刍w粒的形式遞送；或

-加壓吸入器，通過該加壓吸入器藥物再次以溶液或懸液液滴的形式由加壓圓筒通過在空氣中快速膨脹的惰性氣體攜帶至深部的肺區(qū)域。

在所有這些情況下，在開發(fā)有效產(chǎn)品中都遇到了仍然限制通過吸入施用藥物的技術問題。

從臨床觀點來看，理想的吸入產(chǎn)品應允許患者使用不同的施用方法，因為所描述的吸入器一般適合于不同類型的患者和施用狀況。一般地說，噴霧器療法普遍地為老年或兒科患者所使用，而使用干粉或加壓吸入器的療法更適合于成年人。然而，目前仍然認為使用噴霧器是有效的，因為患者在靜止狀態(tài)下吸入藥物并且無需用力吸入，而吸入粉末需要用力吸入。相反，在加壓吸入器的情況下，必須在使吸氣與裝置的運作協(xié)調(diào)時服用產(chǎn)品，以防止遞送的顆粒對咽喉底部造成影響和無法達到深部的肺。

由于這些原因，這三種類型的吸入裝置中使用的吸入制劑通?；旧媳舜藰O為不同。

在用于噴霧器的產(chǎn)品的情況下，制劑基本上由包含作為賦形劑的鹽、表面活性劑和防腐劑的溶液或懸液構成，以確保制劑的等滲性、懸液情況下的粒徑分布的均勻性和防止微生物污染。

在加壓制劑的情況下，組合物通常包含表面活性劑、推進劑和共溶劑。在粉末形式的吸入制劑中，賦形劑基本上由用作稀釋劑的、粒徑不同的乳糖組成。

一些配制約束或在一些情況下的穩(wěn)定性約束限制了吸入產(chǎn)品的工業(yè)化開發(fā)，并且除在一些支氣管擴張藥和抗膽堿能活性物質(zhì)中基本上以所有吸入形式存在的皮質(zhì)類固醇以外，一些施用形式在市場上無法得到。這些局限是特別重要的，因為目前的呼吸療法利用不同種類藥物的組合作為最有效的技術，而且在這方面，已經(jīng)能夠開發(fā)僅少量皮質(zhì)類固醇-支氣管擴張藥組合(其普遍呈吸入粉末的形式)。

關于霧化形式，讓患者臨時合并不同的配制的產(chǎn)品，所述不同的配制的產(chǎn)品甚至可能彼此不相容。

因此，從治療觀點來看，它有局限性，因為患者不能在不同情況下服用相同的藥物，例如在家中、工作時、在旅行中和在緊急情況中。在所指出的不同情況下，患者可能被迫使用包含不同活性成分的不同制劑。

吸入產(chǎn)品開發(fā)過程中遇到的制劑問題中最重要的問題涉及與大氣物質(zhì)相關的化學穩(wěn)定性，所述大氣物質(zhì)導致吸入制劑快速降解，由此減少包含這種制劑的產(chǎn)品的貯存期限。

吸入產(chǎn)品的穩(wěn)定性特別重要，因為必須將其施用于深部的肺，同時維持其顆?；蛞旱味繚B透至其最深部區(qū)域的物理特征。此外，事實是目前經(jīng)批準用于吸入施用并因此在毒性方面可被肺部組織接受的賦形劑的數(shù)量極為有限。

文獻報道了因密度低而在空氣中具有高分散性的干燥吸入粉末的實例。這些粉末通常被配制成具有高含量的磷脂類，特別是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)。

在專利申請us2005/0074498a1中描述了這種類型的粉末，該粉末涉及低密度顆粒、具有內(nèi)部中空的形態(tài)，是通過使用由與發(fā)泡劑組合的磷脂類構成的表面活性劑噴霧干燥而得到的。所述中空結(jié)構被描述為由發(fā)泡劑與表面活性劑磷脂的精確組合而產(chǎn)生。該文獻未描述不使用磷脂類而得到類似形態(tài)的實例。磷脂類作為表面活性劑的應用決定了得到的產(chǎn)品的主要特征，尤其是與大氣物質(zhì)相關的敏感性和穩(wěn)定性，在這種情況中它們特別受濕度影響。此外，專利文獻(us2001/0036481a1)表明了在一定濕度下的磷脂轉(zhuǎn)變溫度(tg)值：對于dppc，為41℃；對于二硬脂酰卵磷脂(dspc)，為55℃；以及對于二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dppe)，為63℃，這三種磷脂與肺部施用最相容。

將所述轉(zhuǎn)變溫度定義為導致脂質(zhì)的物理狀態(tài)從有序凝膠相到無序液晶相的改變所需的溫度，在所述有序凝膠相中烴鏈是平躺并且緊密堆積，而在所述無序液晶相中烴鏈是隨機定向并且是流體。

這些tg值均遠低于無定形乳糖的特征性tg值。

已知tg越接近貯存制劑的環(huán)境的溫度，所述轉(zhuǎn)變就越容易。還已知在主要賦形劑是流體且疏松填充的系統(tǒng)中，成分的分子流動性極高，并由此具有導致不同化學反應和活性成分降解的傾向。

因此，使用磷脂類制備用于吸入施用的多孔顆粒的方案似乎未得到與產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性相關的合理科學評估的支持。

上述專利申請，除作為吸入粉末的應用外，還描述了這些顆粒在使用推進劑氣體的吸入器裝置中的應用。通過將顆粒分散于水或水溶液中使用常規(guī)的噴霧器進行這種施用是不可能的，因為所述物質(zhì)與水不相容，尤其是因其有漂浮于液體表面上或緩慢地溶于其中的傾向。

在所引述的專利申請中以基本上等效的方式使用“高多孔性”或“低密度”的概念。

特別地，使用術語“密度”不是指顆粒的絕對密度，因為使用氦比重計測量的該密度將根據(jù)以下等式鑒定形成粉末和顆粒的固體物質(zhì)的密度：

ρ＝p/v(g/cc)

該術語“密度”而是指顆粒的表觀密度(在一些文獻中被其他人描述為“外殼密度”)，考慮到了其總體體積。

鑒于測量每種單個顆粒的這種總體體積的技術困難，所引述的專利申請用粉末的體積(并且隨后是用密度)參數(shù)來表示松散體積和拍實體積。

專利申請wo03/0350030a1描述了用于吸入施用的試劑盒的制備，其考慮到了包含通過冷凍干燥溶液制備的藥物的固體干燥形式的制備。還通過實施例描述的該方法提出了與工業(yè)化制備相關的巨大困難，尤其是不能保證活性成分隨時間的穩(wěn)定性的實質(zhì)改善。實際上，在冷凍干燥后，添加到制劑中的藥物分散于以高多孔性不能通過該方法調(diào)節(jié)或改變?yōu)樘卣鞯馁x形劑網(wǎng)狀結(jié)構中。盡管從固體形式的快速溶解的觀點來看它是有用的，但是這種多孔性增加了藥物與大氣物質(zhì)的接觸并且損害了其穩(wěn)定性。在特定情況下，未提供有關實施例中得到的冷凍干燥的產(chǎn)品的多孔性的數(shù)據(jù)，而通過間接測量得到的文獻數(shù)據(jù)將包含糖和表面活性劑的配制的冷凍干燥的片劑的表觀密度(相當于粉末的堆密度)評定為在0.05和0.2g/cc之間。

專利申請ca2536319描述了通過噴霧干燥得到的藥物組合物，其含水量低于1％。根據(jù)所表明的，這種極低的含水量是確保組合物的穩(wěn)定性所必需的，因為制劑中含水量超過1％將導致藥理學活性物質(zhì)降解，造成組合物的功效喪失。為了降低含水量，用大量甘露糖醇構成組合物，然而，其大大損害了粉末的物理特征，增加了粒徑并且降低了從所用吸入裝置的接口管遞送的粉末的劑量。

制備具有高分散性的吸入粉末的問題已經(jīng)通過改造包含盡可能分散的藥物的顆粒得以解決。

簡言之，所用的技術是制備基本上微細顆粒(幾何平均直徑大于4.0μm)的技術，所述微細顆粒由以分子水平分散于適合的賦形劑基質(zhì)內(nèi)部的少量活性成分構成，通過噴霧干燥制備技術所述賦形劑基質(zhì)能夠確保形成低密度粗顆粒。

這種制劑方法需要在制劑中使用高百分比的賦形劑，但能夠使組合物中包含少量活性成分。

由于這一原因，盡管這些組合物解決了空氣動力學性能問題，但是它們沒有解決化學穩(wěn)定性方面的顯著問題。

相反，使用噴霧干燥技術制備其中活性成分百分比含量高的吸入粉末在化學穩(wěn)定性方面必須被認為是有利的。在大部分情況下，考慮到呼吸療法的常用活性成分，活性成分的這種含量(％)太高以至于不能制備吸入粉末形式，因為構成產(chǎn)品的單獨劑量的粉末的量有限。

實際上，這種粉末的量太少以至于無法通過用于產(chǎn)生吸入粉末的單獨劑量的任意工業(yè)裝置可再現(xiàn)地給藥。

因此，制備從化學和物理學觀點來看穩(wěn)定的吸入粉末一定必須使對所用的活性成分穩(wěn)定性的需求與確保在沉積于深部的肺方面的足夠的噴霧性能的需求一致。

從化學穩(wěn)定性的觀點來看，理想的方法以制備包含與糖和疏水性賦形劑組合的大量活性成分的干粉為代表，所述糖能夠降低粉末顆粒中的分子流動性，且所述疏水性賦形劑能夠限制與外部環(huán)境的相互作用和粉末對水的吸收。

從噴霧性能的觀點來看，相同的粉末必須以用于吸入施用的足夠的顆粒直徑和能夠在吸入時促進顆粒解聚的組成為特征。

同時，粉末的物理組成特征的集中(convergence)必須與使用裝置將粉末均勻分開用于工業(yè)化制備單個劑量的吸入粉末形式的產(chǎn)品或能夠從其中所容納的存儲室抽出較大劑量的多劑量吸入器的吸入粉末形式的產(chǎn)品的能力一致。

通常，為了可重現(xiàn)地遞送單個劑量的吸入粉末，使用載體和惰性填料(filler)來使得能夠快速、有效地稀釋活性成分，以使得該活性成分能夠在吸入器中計量。

自由abbott在1948年在噴霧(aerohaler)吸入器中引入乳糖以來，就已經(jīng)將乳糖用作粉末吸入制劑(干粉吸入器-dpi)中的載體。

事實上，乳糖代表唯一被批準用于粉末吸入制劑的載體，并與微粉化的活性成分組合用于制備均相(homogeneous)制劑，所述微粉化的活性成分有利于甚至在極小劑量的情況下的分開精度(divisionaccuracy)。

粉末形式的吸入制劑通常制成粗載體顆粒與活性成分的微粉化的、通常氣體動力學直徑為1～5μm的顆粒結(jié)合的混合物。

載體顆粒用于增加藥物顆粒的流動，從而提高分開精度以及降低在僅含活性成分的制劑中觀察到的劑量的可變性。使用該配制方法，可以增大待處理的該劑量的粉末的尺寸，該劑量另外總共不會超過1mg活性成分，有利于在制備操作中處理和分開塊狀粉末(bulkpowder)。

在使用載體顆粒的情況下，藥物顆粒更容易從吸入器(單劑量或多劑量)發(fā)射出來，因此也增加粉末的遞送效率。

粗載體(例如，乳糖)的存在還在吸入階段為患者提供反饋，因為其沉積在味蕾上，產(chǎn)生不強烈的甜味感覺，這證實已經(jīng)正確服用該劑量的藥物。因此，乳糖載體代表制劑的重要成分，其在化學和物理方面的任何變化都具有改變藥物的肺部沉積分布的潛力。因此，在開發(fā)吸入粉末制劑中載體顆粒的設計是重要的。

在吸入過程中，粘附于載體顆粒表面的藥物顆粒由吸入的空氣流具有戰(zhàn)勝藥物與載體之間的粘附力的能量而脫離。載體的粗顆粒對上呼吸道產(chǎn)生影響，而較小的藥物顆粒移動通過下呼吸道而沉積在深部的肺。

因強的顆粒間能量造成的藥物顆粒與載體顆粒的脫離不充分必須被認為是許多粉末吸入產(chǎn)品的低效肺沉積的主要原因。因此，應該制備有效吸入制劑，用于確認顆粒間粘結(jié)力和內(nèi)聚力之間的正確平衡，以保證微粉化的藥物與粗乳糖載體之間的充分粘結(jié)，從而提供穩(wěn)定制劑(具有均相混合物而沒有粉末的分離，并且具有含量的適當均一性)以及保證吸入期間藥物與載體的有效分離。

因此，粉末制劑的效率大大取決于載體的性質(zhì)，并且載體的選擇是吸入產(chǎn)品的一般性能的關鍵要素。由于毒理性原因，能夠提出用作吸入藥物產(chǎn)品中的載體的物質(zhì)的范圍極其有限。已經(jīng)研究和使用了乳糖和其它糖，因此這些物質(zhì)的某些改性可以保證進一步的制劑優(yōu)化。

已經(jīng)公開了關于吸入用載體的最合適尺寸的各種且有爭議的報導。一些研究報導了通過減小載體顆粒的尺寸得到的由粉末吸入器遞送的可吸入藥物的量的改善。已經(jīng)提出了某些小的團聚物對吸入的空氣流的湍流運動更敏感，造成更有效地解團聚。然而，使用過于小的載體造成粉末的流動性能惡化，這也是在制劑中引入粗載體的主要原因之一。另一方面，已經(jīng)報導了過大的載體顆粒通常比微細晶體具有更大的表面不連續(xù)性。這可能具有為活性成分的顆粒提供保護，防止混合步驟中的分離的優(yōu)點。因此，載體的大粒徑從吸入后藥物沉積觀點來看不一定是負面因素。可見，具有粗載體的制劑通常比用小尺寸載體顆粒得到的類似制劑表現(xiàn)出更好的藥物分散。這是因為在較大尺寸的顆粒的情況下顆粒間力更弱。

雖然載體顆粒的形狀對粉末吸入制劑的藥物的分散性的影響沒有充分弄明確，但是已知藥物顆粒與載體顆粒之間的吸引力可能取決于形態(tài)，事實上最常用的粉末吸入制劑的顆粒具有不規(guī)則的形態(tài)。

鑒于所有上述考慮，將會有利的是能夠制備呈干粉形式的用于吸入使用的藥物組合物，該干粉穩(wěn)定且在保持容易制備的同時容易用常見的吸入粉末用的分配器施用。也將有利的是，得到呈干粉形式的固體組合物，該組合物可用作吸入粉末的稀釋劑以使得能夠正確混合含有不同活性成分(也是少量)的粉末，同時保持制劑的高穩(wěn)定性，防止活性成分降解。

然而，提供可以用商業(yè)可行方法制備的、穩(wěn)定且可以用常見吸入粉末用分配器以高遞送性和吸入性的特點施用的藥物的吸入制劑的問題目前仍尚未解決或未滿意地解決。

因此，本發(fā)明的第一方面是提供一種呈粉末形式的用于吸入使用的藥物組合物，包含：

a)第一粉末，其至少包括粉末(a1)，所述粉末(a1)包含按該粉末的重量計量為超過1％的活性成分或其藥學上可接受的鹽、按該粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按該粉末的重量計量為20～90％的糖；

b)第二粉末，其包含第一乳糖與第二乳糖的混合物，其中第一乳糖的x50為35～75μm，第二乳糖的x50為1.5～10μm，并且第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分別為85％～96和4％～15％，

其中，藥物組合物所包含的第一粉末與第二粉末的重量比為1/5～1/100。

所述組合物還具有超過60％的微細顆粒部分(fpf)和超過80％的遞送部分(df)。

本發(fā)明的另一方面體現(xiàn)為一種用于施用作為吸入粉末的藥物的試劑盒，其包括：經(jīng)計量的量的根據(jù)本發(fā)明的組合物和吸入裝置。

在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另外的實施方式中，第三粉末(a2)包括一種粉末(下文也定義為膨脹劑)，該粉末包含按第二粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸和按第二粉末的重量計量為20～90％的糖。

使用在該第二實施方式中所描述的藥物組合物，能夠得到可以包含必須以極少量給藥的活性成分的藥理學活性組合物，該組合物既保持組合物的第一和第二粉末之間的比例不變，又保證高吸入性。

在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另外的實施方式中，第一粉末包括第四粉末(a3)，所述第四粉末(a3)包含按第三粉末的重量計量為超過1％的活性成分、按第三粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按第三粉末的重量計量為20～90重量％的糖。

使用在該第三實施方式中所描述的藥物組合物，能夠得到可以包含兩種或更多種不同活性成分的組合，所述不同活性藥劑的組合能夠在應用部位協(xié)同地起作用或簡單地同時起作用以減少施用的數(shù)量。

根據(jù)本發(fā)明，術語“活性成分(activeagent)”意指具有所希望的生物治療功效的任何物質(zhì)。

能夠通過吸入施用的活性成分的實例包括：β2激動劑；類固醇，例如糖皮質(zhì)類固醇或皮質(zhì)類固醇(優(yōu)選抗炎藥)；抗膽堿能藥；白三烯拮抗劑；白三烯合成抑制劑；粘液溶解藥；抗生素，一般而言的疼痛緩解劑，例如止痛藥和抗炎藥(包括類固醇和非類固醇抗炎藥)；心血管藥物，例如葡糖苷類；呼吸系統(tǒng)藥物；平喘藥；短效和長效支氣管擴張吸入劑；抗癌藥；生物堿類(即，黑麥麥角生物堿類)或可以用于治療偏頭痛的曲坦類，例如舒馬曲坦或利扎曲坦；用于治療糖尿病和相關功能障礙的藥劑(即，磺酰脲)；睡眠誘導藥物，例如鎮(zhèn)靜劑和催眠藥；精神興奮劑；食欲抑制劑；抗關節(jié)炎藥；抗瘧藥；抗癲癇藥；抗血栓藥；抗高血壓藥；抗心律不齊藥；抗氧化劑；抗精神病藥；抗焦慮藥(anxyolitics)；抗驚厥藥；止吐藥；抗感染藥；抗組胺藥；抗真菌藥和抗病毒藥；治療神經(jīng)機能障礙例如帕金森病的藥物(多巴胺拮抗劑)；治療酒精中毒和其它形式成癮的藥物；治療勃起功能障礙的藥物，例如血管擴張藥；肌肉松弛藥；肌肉收縮劑；阿片樣物質(zhì)；刺激劑；鎮(zhèn)定劑；抗生素，例如大環(huán)內(nèi)酯類；氨基糖苷類；氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類；疫苗；細胞因子；生長因子；激素，包括避孕藥；擬交感神經(jīng)藥；利尿藥；脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥；抗雄激素藥；抗寄生蟲藥；血液稀釋劑；腫瘤用藥；抗腫瘤藥；降糖藥；營養(yǎng)劑和補充劑；生長補充劑；抗腸溶劑；疫苗；抗體；診斷劑和造影劑；或上述物質(zhì)的混合物(例如用于治療哮喘的包括類固醇和β-激動劑的組合)；肝素及其衍生物，例如分子量為15～30kda的肝素和半合成肝素衍生物；具有抗氧化作用的物質(zhì)，例如n-乙酰半胱氨酸、肌肽、褪黑激素、白藜蘆醇、抗壞血酸、α-生育酚、葉酸、反式咖啡酸、橙皮苷、表沒食子兒茶素-沒食子酸酯、花翠素、迷迭香酸、楊梅素、5-甲基四氫葉酸、5-甲酰四氫葉酸鹽、5-甲酰四氫葉酸、蝦青素、番茄紅素、姜黃素、松茋、紫檀芪和異丹葉大黃素。

上述活性成分屬于一種或多種結(jié)構類型，包括但不限于小分子(優(yōu)選小的不溶性分子)、肽類、多肽類、蛋白質(zhì)類、多糖類、類固醇類、核苷酸類、寡核苷酸類、多核苷酸類、脂肪類、電解質(zhì)等。

具體實例包括：β2激動劑沙丁胺醇、沙美特羅(即昔萘酸沙美特羅)、福莫特羅和富馬酸福莫特羅、非諾特羅、茚達特羅、奧達特羅、維蘭特羅、左旋沙丁胺醇和卡莫特羅；類固醇，例如丙酸倍氯米松、布地奈德和氟替卡松(例如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松)、環(huán)索奈德、糠酸莫米松；抗膽堿能藥，例如格隆溴銨、阿地溴銨、蕪地溴銨、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨。

關于肽類和蛋白質(zhì)類，本發(fā)明還包括合成的、重組的、天然的、糖基化的和非糖基化的肽類和蛋白質(zhì)類，以及生物活性片段和類似物。

即刻釋放進入血流特別有利于得到快速的藥理學作用的活性成分包括用于治療如下疾病的那些：偏頭痛、惡心、失眠、過敏反應(包括過敏性反應)、神經(jīng)和精神障礙(特別是驚恐發(fā)作和其它精神病或神經(jīng)癥，以及帕金森病)(在這些活性劑中，左旋多巴和單胺氧化酶抑制劑包括沙芬酰胺)、勃起功能障礙、糖尿病和相關疾病、心臟病；抗驚厥藥、支氣管擴張藥和治療疼痛和炎癥的活性成分。根據(jù)本發(fā)明，還可以施用由抗體、細胞、小體(corpuscle)和細胞部分構成的疫苗。

活性物質(zhì)的其它實例為：類固醇類及其鹽，例如布地奈德、睪酮、孕酮、氟尼縮松、曲安西龍、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟替卡松、甲潑尼龍、潑尼松、氫化可的松等；肽類，例如環(huán)孢菌素和其它水不溶性肽類；類維生素a，例如順式維生素a酸、13-反式維生素a酸以及維生素a和β胡蘿卜素的其它衍生物；維生素d、e和k及其前體和水不溶性衍生物；前列腺素類、白三烯類及其激活劑和抑制劑，包括前列環(huán)素、前列腺素e1和e2、四氫大麻酚、肺表面活性脂質(zhì)；脂溶性抗氧化劑；疏水性抗生素和化療藥，例如兩性霉素b、阿霉素等。

活性物質(zhì)的另一個實例是吡非尼酮，用在特發(fā)性肺纖維化的治療中。

特別地，根據(jù)本發(fā)明，所述活性成分是可水解的活性成分，即能夠根據(jù)制劑中存在的水的量進行降解過程的物質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明，術語“糖”意指具有5個或更多個碳原子的單糖類、二糖類、寡糖類或多糖類，以及還指具有5個或更多個碳原子的多元醇類(通常也定義為糖-醇)。

可以通過吸入施用的糖的實例包括：乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、蜜二糖、纖維二糖、甘露糖醇、糊精、麥芽糖糊精、山梨醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、庚七醇、巖藻糖醇、肌醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽三糖(maltotriose)、麥芽四糖(maltotetraose)、聚多羥糖醇(polyglycitol)。

本說明書的藥物組合物的第一粉末中所包括的粉末(a1，a2，a3)中存在的糖的量按各粉末的重量計為20～90％，優(yōu)選按各粉末的重量計為20～80％，甚至更優(yōu)選按各粉末的重量計為40～80％。

根據(jù)本發(fā)明，本說明書的藥物組合物的第一粉末中所包括的粉末(a1，a2，a3)包含用于降低濕度敏感性的疏水性物質(zhì)。這種疏水性物質(zhì)是亮氨酸，其還有利于解聚。亮氨酸的量按各粉末的重量計為5～70％，優(yōu)選按各粉末的重量計為15～70％，甚至更優(yōu)選按各粉末的重量計為18～55％。

根據(jù)本發(fā)明，本說明書的藥物組合物的第一粉末中所包括的粉末(a1，a2，a3)包含表面活性劑，所述表面活性劑的量按各粉末的重量計為0.2～2％，優(yōu)選按各粉末的重量計為0.4～0.8％。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的表面活性劑可以選自不同類型的制藥用的表面活性劑。

適用于本發(fā)明的表面活性劑均是以包含疏水性部分(一般而言易溶于有機溶劑，但微溶于或完全不溶于水)和親水性(或極性)部分(微溶于或完全不溶于有機溶劑，而易溶于水)的中或低分子量為特征的那些物質(zhì)。表面活性劑根據(jù)其極性部分進行分類。因此，具有帶負電荷的極性部分的表面活性劑稱作陰離子型表面活性劑，而陽離子型表面活性劑包含帶正電荷的極性部分。不帶電荷的表面活性劑一般稱作非離子型，而既帶有正電荷又帶有負電荷的表面活性劑稱作兩性離子型。陰離子型表面活性劑的實例以脂肪酸鹽(更好地稱作皂)、硫酸酯類、硫酸醚類和磷酸酯類為代表。陽離子型表面活性劑通常基于包含氨基的極性基團。最常用的非離子型表面活性劑基于包含寡-(環(huán)氧乙烷)基團的極性基團。兩性離子型表面活性劑一般以由季胺和硫酸或羧酸基團構成的極性基團為特征。

本申請的具體實例以如下表面活性劑為代表：苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲銨、多庫酯鈉、單油酸甘油酯、脫水山梨醇酯類、月桂硫酸鈉、聚山梨酯類、磷脂類、膽汁鹽。

優(yōu)選非離子型表面活性劑，例如聚山梨酯類以及聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，稱作“泊洛沙姆”。聚山梨酯類在ctfa國際化妝品成分詞典(internationalcosmeticingredientdictionary)中被描述為與環(huán)氧乙烷縮合的山梨醇和山梨醇酐脂肪酸酯類的混合物。特別優(yōu)選的是稱作“吐溫”的系列的非離子型表面活性劑，特別是稱作“吐溫80”的表面活性劑，即市場上可得到的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。

表面活性劑(且優(yōu)選吐溫80)的存在是減少不含表面活性劑的制劑中發(fā)現(xiàn)的靜電荷、粉末流動和在無起始結(jié)晶的情況下維持均勻固態(tài)所必需的。

根據(jù)本發(fā)明，術語“可吸入的”意指適合于肺部施用的粉末?？梢酝ㄟ^適合的吸入器分散和吸入可吸入粉末，使得顆?？梢赃M入肺和肺泡以提供形成該顆粒的活性成分的藥理學特征?？諝鈩恿W直徑小于5.0μm的顆粒通常被視為是可吸入的。

根據(jù)本發(fā)明的術語“無定形”意指包含少于70％的結(jié)晶部分，更優(yōu)選少于55％的結(jié)晶部分的粉末。本文本中所述的藥物組合物中用重量表示的構成組合物的無定形形式的粉末的量與用重量表示的組合物中的糖的量之比為0.8:2.0。該比例表示存在于粉末中的糖是基本上無定形的糖，因此，其含有的結(jié)晶部分少于50％。這使得糖能夠配位組合物中存在的水，從而防止水被利用于水解活性成分而使活性成分失效。

術語“微細顆粒部分(fpf)”意指相對于吸入器遞送的全部物質(zhì)而言具有小于5.0μm的空氣動力學直徑(dae)的粉末部分。術語“遞送部分(df)”意指相對于裝載的全部物質(zhì)所遞送的活性成分的部分。表征試驗(進行該試驗以評估粉末的這些性質(zhì))是多級液體空氣收集器(multistageliquidimpinger)(msli)試驗，其記載在現(xiàn)行版歐洲藥典(europeanpharmacopoeia)中。進行這種試驗的條件在于使粉末通過吸入器經(jīng)受吸入，例如生成60±2升/分鐘的流量。在型號為rs01吸入器(plastiape,osnago，意大利)的情況下的該流量通過在系統(tǒng)中產(chǎn)生2kpa的壓差得到這種流量。

根據(jù)本發(fā)明的構成第一粉末的粉末或多種粉末的優(yōu)選制備方法是從亮氨酸的溶液、糖和表面活性劑的溶液(如果存在藥物，則藥物在該溶液中溶解或分散為懸液或乳液)開始噴霧干燥。

該第一粉末的優(yōu)選粒徑提供至少50％的粒徑分布(x50)低于5μm，優(yōu)選低于3μm，更優(yōu)選低于2.0μm，此外，還增加表面積，優(yōu)化深部的肺沉積。

根據(jù)本發(fā)明的構成藥物組合物的第一粉末的粉末或多種粉末為基本上干燥的粉末，即含水量低于10％，優(yōu)選低于5％，更優(yōu)選低于3％的粉末。這種干粉優(yōu)選不含能夠水解活性成分使其無效的水。組合物中的含水量通過亮氨酸和糖的存在進行控制，亮氨酸因其疏水性特征既在制備粉末的步驟中也在隨后的處理步驟中限制含水量，糖俘獲結(jié)構中的水，使得該結(jié)構隨時間逐步變成剛性的，從而防止水水解活性成分。

根據(jù)本發(fā)明，用于吸入使用的藥物組合物中所包含的第二粉末包含兩種不同粒徑的乳糖的混合物。使用該粉末，可以得到容易在用于施用的裝置中(如在吸入系統(tǒng)中所使用的膠囊)分開的組合物，同時可以得到具有高吸入性的組合物，以使所使用的活性成分或多種活性成分可沉積在深部的肺區(qū)域，并發(fā)揮它們的藥理作用。

根據(jù)上面所描述的，包含太微細或太粗的第二乳糖粉末的組合物不是用于得到所希望的吸入性結(jié)果的理想方案。因此。評估了向已經(jīng)包含粗乳糖粉末的吸入粉末的制劑中加入一定量的微細乳糖顆粒以提高藥物的吸入效率的可能性。

所進行的研究證實了微細乳糖與粗乳糖的充分結(jié)合的存在能夠在藥物分散過程中發(fā)揮關鍵作用。在優(yōu)選的實施方式中，加入與粗乳糖混合的約10％的微細乳糖表明了微細組分有助于包含活性成分的顆粒與粗顆粒分離。還報導了加入的微細乳糖的濃度必須謹慎控制，因為希望的藥物分散性可以在基本不影響藥物的流動性能的情況下達到。相反，過量的微細乳糖的存在傾向于抑制粉末的流動，因為微細粉末能進入較大顆粒之間的空隙，并且促進粉末的壓縮和由此產(chǎn)生的增厚。還報導了過量微細乳糖的存在造成吸入粉末的可吸入部分的減少。

根據(jù)本發(fā)明，混合物包含粒徑較大(即，x50(至少50％的顆粒)，35～75μm)的乳糖，該乳糖的量大于粒徑較小(即，x501.5～10μm)的第二乳糖。特別地，混合物中粒徑較大的乳糖按混合物的重量計百分率為85～96％，而混合物中粒徑較小的乳糖按混合物的重量計百分率為4～15％。優(yōu)選地，混合物中粒徑較大的乳糖按混合物的重量計百分率為91～95％，而混合物中粒徑較小的乳糖按混合物的重量計百分率為5～9％。

為了得到具有高吸入性的組合物，構成該藥物組合物的第一粉末的顆粒的量必須保證該第一粉末的顆粒容易與形成第二粉末的乳糖顆粒分離。因此。包含乳糖的混合物的第一粉末和第二粉末之間的比必須為1/100～1/5。該比為組合物提供高吸入性，保證活性成分的良好藥理反應。

某些活性成分在待施用的藥物組合物中的劑量極低，因此不足以保證第一和第二粉末之間的足夠比，對于這些活性成分，第一粉末還包含從藥理學觀點來看能夠增加第一粉末相對于第二粉末的量以保證允許活性成分到達作用部位的空氣動力學性能的惰性粉末。

用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法基本包括如下操作：

a)提供第一粉末，其至少包括通過噴霧干燥得到的粉末，該通過噴霧干燥得到的粉末包括按該粉末的重量計量為超過1％的活性成分、按該粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、在通過噴霧干燥得到該粉末后按該粉末的重量計量為20～90％的基本為無定形的糖；

b)提供第二粉末，其是通過混合x50為35～75μm的第一乳糖和x50為1.5～10μm的第二乳糖得到的，第一乳糖和第二乳糖在混合物中的含量分別為85％～96％和4％～15％；

c)混合粉末。

特別地，在通過噴霧干燥得到粉末或多種粉末的步驟a)的組合物的制備方法由如下示出的一系列操作構成：

對于步驟a)：

·制備第一相(a)，其中活性成分存在于適當?shù)囊后w介質(zhì)中；

·制備第二相(b)，其中亮氨酸、糖和表面活性劑溶解或分散在水性介質(zhì)中；

·混合所述相(a)和(b)，以得到其中液體介質(zhì)為均相的第三相(c)；

·在控制條件下干燥所述相(c)，以得到顆粒粒徑分布的平均直徑小于10.0μm的干粉；

·收集所述干粉

相(a)可以是活性成分在水性或非水性介質(zhì)中的懸液，或是活性成分在適當溶劑中的溶液。

優(yōu)選制備溶液，并且有機溶劑選自溶于水的有機溶劑。在這種情況下，相(c)也是所希望的組合物的所有組分的溶液。

相反，當相(a)是疏水性活性成分在水性介質(zhì)中的懸液時，相(c)也是在水性介質(zhì)中的懸液，其將包含溶解的可溶組分，如賦形劑和表面活性劑。

干燥操作由除去相(c)的液體介質(zhì)、溶劑或分散劑以得到具有所希望的尺寸特征的干粉構成。該干燥優(yōu)選通過噴霧干燥得到。選擇噴嘴的特征以及方法參數(shù)，以使液體介質(zhì)從溶液或懸液(c)中蒸發(fā)掉，形成具有所希望的粒徑的粉末。

得到乳糖的混合物的步驟b)中的組合物的制備方法由根據(jù)一般混合技術得到的粒徑不同的乳糖的物理混合構成。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所使用的乳糖為sv003(dfepharma,goch,d)和mm3(microspheresa,pontecremenaga,luganoch)。

用于制備藥物組合物的方法的步驟c)而是由使用最常見的混合技術物理混合通過噴霧干燥得到的粉末和乳糖混合物的粉末構成，所述最常見的混合技術即旋轉(zhuǎn)混合器，例如turbula、v型混合器、圓筒形混合器、雙錐形混合器、立方體混合器或僅用于混合的靜態(tài)混合器，例如星形混合器、諾塔混合器、σ混合器、帶式混合器或混合器-制粒機，例如diosna。除這些混合器外，還可以用常用于混合液體的裝置(例如ultraturrax或silverson混合粉末)，且最終還可以置于流化床制粒設備內(nèi)部。

如上文已經(jīng)表明的，構成根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的第一粉末可以包括稱為膨脹劑(ba)的粉末，該粉末包含：按該粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸；按該粉末的重量計量為20～90％的糖，其中所述組合物具有超過60％的微細顆粒部分(fpf)和超過80％的從接口管遞送的劑量的百分比(df)。

該組合物可以用于增加第一粉末相對于第二粉末的量，第二粉末包含保證兩種粉末之間的正確比、保持根據(jù)本發(fā)明的組合物的高吸入性的性質(zhì)的乳糖的混合物。

膨脹劑的制備方法基本上與用于制備包含活性成分的粉末的方法(步驟a)類似，特別地，該方法由如下操作組成：

·制備第一相(a)，其中亮氨酸、糖和表面活性劑溶解或分散于含水介質(zhì)中；

·在受控條件下干燥所述相(a)，以得到具有中值直徑小于10.0μm的粒徑分布的顆粒的干粉；

·收集所述干粉。

實施例

現(xiàn)在將描述本發(fā)明的用于制備構成藥物組合物的粉末的方法和用于制備用作稀釋劑(下文稱為膨脹劑)的固體組合物的方法。

單獨粉末的制備

通過噴霧干燥得到包含活性成分和膨脹劑的粉末，所述噴霧干燥是一種用于由活性成分與賦形劑在適合的溶劑或溶劑混合物中的溶液得到具有均勻和無定形顆粒的粉末的干燥技術。

對于所述制劑，所使用的溶劑為以70/30的固定比例的水和乙醇。對于包含活性成分的制劑，溶解的固體的濃度為1％w/v，對于膨脹劑，為2％w/v。

在包含作為活性成分的富馬酸福莫特羅、噻托溴銨和膨脹劑的粉末的情況中，將粉末的全部成分溶解于水中，并在25℃將由此得到的溶液緩慢地加入到乙醇部分中，注意不要引起某些成分的沉淀。

對于包含布地奈德作為活性成分的制劑，將活性成分單獨地溶解于醇部分，向其中加入賦形劑的水溶液，得到單個水-醇溶液。

通過buchimod.b290噴霧干燥器，使用具有如下參數(shù)的開式循環(huán)處理由此得到的水-醇溶液：

-噴嘴直徑：0.7mm

-霧化氣體：氮氣

-霧化壓力：4巴

-干燥氣體：空氣

-抽吸率：100％(35m3/h)

-入口溫度：170℃

-進料速度：8％(2.4毫升/分鐘)

-粉末收集系統(tǒng)：帶有玻璃收集容器的旋風分離器

-出口過濾器：聚酯套管。

在干燥過程結(jié)束時，在受控的溫度和濕度條件下進行粉末收集步驟：溫度<25℃，相對濕度<35％。

制備后即刻將粉末包裝在插入在部分真空(30％)中熱密封的雙重鋁箔袋中的硼硅玻璃小瓶中。

用于加速穩(wěn)定性研究的貯存條件

將通過噴霧干燥制備的、分開的且包裝在部分真空(30％)中熱密封的雙重鋁箔袋中的硼硅玻璃小瓶中的粉末貯存，用于在溫度為40℃且相對濕度為13％的烘箱中進行加速穩(wěn)定性研究。

在本研究建立的每個時間間隔中，取出對應于穩(wěn)定點的樣品，讓其冷卻直到室溫，在手套箱中的受控條件下打開(溫度<20℃，rh<35％)，并且如研究方法(protocol)中所建立的進行分析。

粉末的表征：粒徑分析

使用sympatechelos光散射裝置表征噴霧干燥后得到的粉末的干燥粒徑，所述光散射裝置根據(jù)fraunhofer理論分析粒徑并且配備有rodos分散器。

使用參照物適當校準儀器并且按照儀器用戶手冊中提供的說明書進行準備。

在分析前適當清潔后，在不進行任何預先樣品準備的情況下分析產(chǎn)生的每個批次的粉末量。

所使用的分散氣體為適當清除顆粒的加壓空氣。

所指明的測試方法因此提供了與關于樣品、粉末分散器和光散射分析儀的如下測量值的一致性。

樣品

-大?。杭s10mg

-進料方法：用藥刀

-樣品的預處理：無

rodos分散器

-型號mid-nr230v/hz24va

-分散壓力：3巴

光散射分析儀

-型號：helos

-測試方法：fraunhofer

-軟件版本：windox4.0

-測試透鏡：r1(0.1-35μm)

-最小光學濃度：1％

-激活閾值：對于最長30秒時間，且至少100ms的樣品暴露時間，可檢測到的最小光學濃度1％。

所有測試均在受控的溫度和濕度環(huán)境中進行，溫度<25℃且相對濕度<50％rh。

大小分析提供粉末樣品中顆粒群的體積中值直徑(vmd)值。

粉末的表征：殘留含水量

使用karlfischer比色系統(tǒng)方法測量通過噴霧干燥得到的粉末中的殘留含水量。

出于此目的，使用c20compactkarlfischercoulometermettlertoledo滴定器，其使用-coulomatag作為試劑。

以約15～20mg的量精確地稱量樣品粉末并且將重量記錄在樣品參數(shù)中。在將樣品加入到試劑浴中后即刻開始滴定。

在測試結(jié)束時，儀器直接顯示樣品中包含的水的百分比。

粉末的表征：滴度和相關物質(zhì)的測定

使用三種不同的hplc(高效液相色譜)方法來確定來自msli測試的樣品中的活性成分的含量和制劑中的活性成分的含量，以及與其相關物質(zhì)的含量，如下所述：

方法1：確定msli樣品中的福莫特羅和布地奈德

確定福莫特羅和布地奈德的滴度

確定福莫特羅和布地奈德的降解產(chǎn)物

方法2：確定msli樣品中的噻托溴銨(也存在福莫特羅和/或布地奈德)

方法3：確定噻托溴銨的滴度(也存在福莫特羅和/布地奈德)

確定降解產(chǎn)物(也存在福莫特羅和/或布地奈德)

方法1

用于確定針對含有福莫特羅/布地奈德的制劑的msli樣品中的含量、滴度和降解產(chǎn)物的測試方法以如下參數(shù)為特征：

溶劑：50/50甲醇/磷酸鹽緩沖液ph2.725mm

流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖液ph2.92.82mm

梯度洗脫

注射體積：20μl

分析柱：agilentporoshell120ec-c18,100mm×3.0mm，2.7μm

柱溫：30℃

波長：220nm(富馬酸福莫特羅)和240nm(布地奈德)

保留時間：2.4min(富馬酸福莫特羅)和8.0min(布地奈德)

帶有型號為g1315c的二極管陣列型檢測器的hplcagilent型1200用于本測試。

如對于參比溶液那樣，通過將一定量的粉末溶解于溶劑得到分析用樣品，例如，對于布地奈德得到的濃度為160μg/ml，而對于富馬酸福莫特羅得到的濃度為4.5μg/ml。

在注射樣品前連續(xù)3次注射參比溶液，以便確定以相對標準偏差百分比(rsd％)表示的系統(tǒng)精度，其必須小于2％。

通過計算相對于已知濃度的參比溶液的面積的比得到活性成分的含量。將產(chǎn)品的降解計算為對應于降解產(chǎn)物的所有分析峰面積總和與用作參照的活性成分之間的比率。將色譜圖面積大于活性成分面積的0.1％的所有分析峰計數(shù)為降解產(chǎn)物的總和。

方法2

用于單獨或結(jié)合福莫特羅和/或布地奈德來確定msli樣品中的噻托溴銨的含量的測試方法以如下參數(shù)為特征：

溶劑：40/60甲醇/磷酸鹽緩沖液ph2.725mm

流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖液ph2.92.82mm

梯度洗脫

注射體積：20μl

分析柱：agilentporoshell120ec-c18,100mm×3.0mm，2.7μm

柱溫：30℃

波長：220nm(富馬酸福莫特羅)和240nm(噻托溴銨-布地奈德)

保留時間：2.3min富馬酸福莫特羅；3.5min噻托溴銨；9.0min布地奈德

帶有型號為g1315c的二極管陣列型檢測器的hplcagilent型1200用于本測試。

在注射樣品前連續(xù)3次注射參比溶液，以便確定以相對標準偏差百分比(rsd％)表示的系統(tǒng)精度，其必須小于2％。

通過計算相對于已知濃度的參比溶液的面積比得到活性成分含量。

方法3

用于確定含有噻托溴銨的制劑的滴度和降解產(chǎn)物的測試方法以如下參數(shù)為特征：

溶劑：40/60甲醇/磷酸鹽緩沖液ph2.725mm

流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖液ph2.92.82mm

梯度洗脫

注射體積：20μl

分析柱：agilentporoshell120ec-c18,100mm×3.0mm，2.7μm

柱溫：30℃

波長：220nm-噻托溴銨；315imp.f噻托溴銨

保留時間：9min噻托溴銨

帶有型號為g1315c的二極管陣列型檢測器的hplcagilent型1200用于本測試。

如對于參比溶液那樣，通過將一定量的粉末溶解于溶劑中得到分析用樣品，例如，對于噻托溴銨得到的濃度為6μg/ml。

在注射樣品前連續(xù)3次注射參比溶液，以便確定以相對標準偏差百分比(rsd％)表示的系統(tǒng)精度，其必須小于2％。

粉末的表征：差示掃描量熱法

差示掃描量熱法或dsc是用于測定樣品中具有吸熱或放熱效應的化學和物理現(xiàn)象(例如相變、失水、化學反應)的熱分析技術。

在dsc中，以恒定加熱速度加熱樣品且升高其溫度所需的加熱量是其熱容量的函數(shù)。各吸熱或放熱現(xiàn)象導致物質(zhì)的熱容量的可逆或不可逆改變并且可以被檢測為熱分析圖基線的改變。

包含無定形乳糖的制劑顯示，在加熱期間，對應于乳糖從無定形固態(tài)到亞穩(wěn)定狀態(tài)的玻璃化轉(zhuǎn)變的熱容量的典型減少，所述的亞穩(wěn)定狀態(tài)快速地導致其結(jié)晶，其以放熱峰為特征。

對應于這些現(xiàn)象的溫度根據(jù)樣品組成和其中儲存和制備樣品的環(huán)境條件而變化。

在受控環(huán)境中制備樣品(溫度<20℃，相對濕度35-30％)。用稱重為1mg-3mg的粉末填充用于dsc的40μl鋁標準坩堝，并且用特定的蓋密封該坩堝。

通過使樣品經(jīng)歷以10℃/min的溫度遞增的20-200℃的加熱斜升來對研究中的樣品進行量熱測試。

本測試得到伴隨樣品逐步加熱的熱事件是可見的溫譜圖。

玻璃化轉(zhuǎn)變(tg)可使用遞減步驟鑒定，有時隨后是松弛熱焓導致的基線增加。在溫譜圖評估過程中，計算現(xiàn)象的開始溫度(tg開始)，與樣品大小無關。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是粉末的穩(wěn)定性指數(shù)，因為它是結(jié)晶的前奏，在高于100℃時發(fā)生?？梢岳塾嫹艧峤Y(jié)晶峰，由曲線包圍的面積是樣品的無定形部分的指數(shù)。

混合物的制備

用msli進行的氣霧劑表征測試所使用的制劑通過混合包含活性成分和膨脹劑的粉末和乳糖混合物來制備。使用ultraturraxt10混合器將粉末混合5分鐘，該混合時間被認為對于所產(chǎn)生的各批次的3.5g粉末是足夠的。含量的均一性用對從總體的不同點獲取的10個樣品的滴度分析來控制。

將粉末在密封小瓶中分開，并貯存于在部分真空下(30％)熱密封的雙重鋁箔袋內(nèi)。

在小瓶中的混合和分開操作在手套箱內(nèi)的受控的濕度和溫度條件下進行；最大溫度為20℃，環(huán)境相對濕度＜35％。

粉末的表征：使用msli的吸入性試驗

多級液體空氣收集器(msli)是模擬吸入制劑的體外肺沉積的裝置。使通過適合的吸入器遞送并且通過抽吸輸送到裝置的吸入制劑根據(jù)空氣動力學特征(如粒徑、密度、形狀)在撞擊器的串聯(lián)的各級中沉積。msli的各級與其中沉積的粉末的空氣動力學粒徑的間隔相對應，且粉末的空氣動力學大小分布使用hplc測試得到，以便確定各級中活性成分的量，從而能夠計算中值空氣動力學直徑和可吸入的部分，該部分根據(jù)歐洲藥典認為空氣動力學直徑<5.0μm。

對于吸入性測試，將實施例的制劑粉末分入3號hpmc膠囊并且從rs01粉末吸入器(型號7，單劑量，代碼239700001ab(plastiapes.p.a.))中裝載。

按照使用說明書和歐洲藥典的指示組裝該裝置。

出于測試目的，每個可呼吸性測試必須遞送10粒粉末膠囊。測試可以在不同的壓差下進行。在吸入器rs01的情況下，壓差2kpa對應以60±2l/min的流量進行4秒，壓差4kpa對應以96±2l/min的流量進行2.4秒，來源于系統(tǒng)中的2kpa的壓差。

如下空氣動力學直徑截止值相當于各級的這種流量值。

可吸入部分(微細顆粒部分)包括中值空氣動力學直徑小于5μm的顆粒并且使用專用軟件(citdascopley)計算。

進行msli分析的吸入制劑的空氣動力學參數(shù)以如下方式表示：

-遞送部分(df)：即從吸入器接口管遞送的活性成分的劑量的百分比。

-微細顆粒部分(fpf)：用遞送的量的百分比表示的可吸入的活性成分的部分(空氣動力學直徑＜5.0μm)。

各級中活性成分的定量確定通過hplc、使用用于滴度和相關物質(zhì)的測試方法來進行。

實施例1

進行了實施例1，制備了包含富馬酸福莫特羅或噻托溴銨的制劑，富馬酸福莫特羅和噻托溴銨為對制劑中游離水的存在敏感的兩種活性成分。

在福莫特羅的情況下，制備了含有不同量的亮氨酸和乳糖或甘露糖醇的制劑。

本實施例突出乳糖對福莫特羅的保護作用，這種保護作用被解釋，認為乳糖能夠產(chǎn)生對制劑中存在的游離水的清除劑作用。

為了證實這一點，制備了3種類型的制劑：

·僅包含福莫特羅和亮氨酸的粉末

·具有不同乳糖含量與福莫特羅和亮氨酸一起的2種粉末

·其中乳糖被不同糖(甘露醇)取代的、含有福莫特羅和亮氨酸的2種粉末

具有乳糖的制劑傾向于隨時間獲得水分，結(jié)果tg減小，但隨時間的降解有限。據(jù)推斷這種有限的降解歸因于乳糖對水產(chǎn)生的清除劑作用，水由此被俘獲在剛性結(jié)構中并且防止其與其它成分反應。不同的是，已經(jīng)結(jié)晶的不含乳糖的制劑進行了化學降解。

在包含乳糖的兩種制劑中，具有50％的那種更好，因為它隨時間更穩(wěn)定。

還制備了含有不同濃度的噻托溴銨、亮氨酸和乳糖的制劑，以評估制劑中的活性成分的最小濃度，以得到穩(wěn)定粉末。

表1a

表1b

實施例2

進行該實施例，制備含有作為活性成分的布地奈德(定義為hlsabud)、用乳糖和亮氨酸配制(表3)的制劑、含有作為活性成分的富馬酸福莫特羅(定義為hlsaff)、用乳糖和亮氨酸配制(表2)的制劑。

所使用的乳糖粉末為sv003(dfepharma,goch,d)emm3(microspheresa,pontecremenaga,luganoch)。

由于對每個單個制劑的空氣動力學表征，對最佳粗/微細乳糖的比的鑒定基于具有在含有hlsaff、hlsabud和respitosesv003的制劑中增加量的lactospheremm3的制劑的制備。通過msli測試所評估的參數(shù)是使用吸入器rs01(plastiape,osnago,lecco,i)在4kpa壓差條件下的微細顆粒部分(fpf％)和遞送部分(df％)。

所得到的結(jié)果表明respitosesv003(粗乳糖)與mm3(微細乳糖)的91:9的比保證了高的遞送劑量(％)值和高的微細顆粒部分(％)吸入性，同時確保了混合物隨時間保持均勻。

表2

表3

表4

表5

表6

實施例3

進行實施例3，制備含有作為活性成分的布地奈德(在表中定義為hlsabud)、用乳糖和亮氨酸配制的制劑，含有作為活性成分的富馬酸福莫特羅(在表中定義為hlsaff)、用乳糖和亮氨酸配制的制劑和含有作為活性成分的噻托溴銨(在表中定義為hlsatio)、用乳糖和亮氨酸配制的制劑。這些制劑與含有repitosesv003的混合物和lactospheremm3的混合物的乳糖粉末混合。

含有百分率低的福莫特羅和噻托溴銨的一些制劑也與含有乳糖和亮氨酸的粉末混合，其中乳糖用作填充劑以形成膨脹劑(在表中定義為ba)或含有亮氨酸和乳糖但不含活性成分的粉末。

根據(jù)本發(fā)明的組合物中含有的粉末如下：

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

根據(jù)上述方法混合粉末，以得到包含布地奈德和福莫特羅、噻托溴銨和該粉末的混合物的制劑，其中粉末的劑量為15mg。

通過msli測試評估的參數(shù)是在使用吸入器rs01(plastiape,osnago,lecco,i)在2kpa壓差條件下的微細顆粒部分(fpf％)和遞送部分(df％)。