本發(fā)明涉及癌癥的預(yù)防和治療領(lǐng)域，特別是抑制腫瘤表現(xiàn)。本發(fā)明也涉及應(yīng)用于該領(lǐng)域的化合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療癌癥的藥物制劑、特別是藥物，特別是抑制腫瘤表現(xiàn)的藥物制劑、特別是藥物，以及出于同樣目的的方法。
背景技術(shù)：
：腫瘤抑制的機(jī)理是當(dāng)今的一個(gè)熱門研究領(lǐng)域。人們做了大量的努力去使用那些可使細(xì)胞免于踏上通向癌癥之路的腫瘤抑制基因或抗癌基因。對(duì)于多種人類癌細(xì)胞的形成，這類基因的缺失甚至比原癌基因或致癌基因的激活更重要(weinberg,roberta2014)。人們嘗試了各種各樣的治療方法。比如刺激或幫助免疫系統(tǒng)抗擊癌癥的免疫療法，從1997年進(jìn)入視野，并且依然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域(waldmant.a.2003)。然而，旨在抑制腫瘤表現(xiàn)的治療的結(jié)果是高度不確定的。長(zhǎng)時(shí)間以來已經(jīng)認(rèn)識(shí)到某些化合物增強(qiáng)大腦中兒茶酚胺或血清素的活性，這可能和單胺氧化酶b(mao-b)的抑制無關(guān)(knollandmiklya,1994)。這個(gè)增強(qiáng)子的調(diào)控與在大腦中能在顯著更高的活性水平上瞬間起作用的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元的存在有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一種內(nèi)源性增強(qiáng)子物質(zhì)苯乙胺(pea)增強(qiáng)了沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的單胺類物質(zhì)的釋放，這些單胺類物質(zhì)包括兒茶酚胺類的多巴胺和去甲腎上腺素、及血清素[參見knollj(2001)cnsdrugrev7:317-345和knollj(2003)neurochemres28:1187-1209]。增強(qiáng)子物質(zhì)在特定的增強(qiáng)子-敏感神經(jīng)元上可能有自己的受體，這些增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元可以促進(jìn)取決于神經(jīng)元放電活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。增強(qiáng)子調(diào)控在發(fā)展習(xí)得性內(nèi)驅(qū)力的發(fā)展中上也起到重大的作用，習(xí)得性內(nèi)驅(qū)力是我們終身的活力活動(dòng)與平衡的重要影響因素決定因素。這些皮質(zhì)神經(jīng)元的增強(qiáng)子調(diào)控是表現(xiàn)習(xí)得性內(nèi)驅(qū)力和達(dá)到我們的目標(biāo)所需要的。增強(qiáng)子調(diào)控影響我們的學(xué)習(xí)能力并通過感覺神經(jīng)元調(diào)控我們的知覺。這些皮質(zhì)神經(jīng)元和腦干神經(jīng)元的理想活力依賴于它們的內(nèi)源性增強(qiáng)子物質(zhì)來使其保持活躍和平衡。隨著我們年齡增長(zhǎng)，擁有適當(dāng)且活躍的增強(qiáng)子活性對(duì)長(zhǎng)久、充實(shí)、活躍、健康的壽命來說是必不可少的[參見knollj(2003)neurochemres28:1187-1209]。這些增強(qiáng)子化合物是一類“神經(jīng)增強(qiáng)劑(neuroampliers)”。它們?cè)鰪?qiáng)了細(xì)胞連接區(qū)的突觸間隙連接的電子耦合，為了更好的神經(jīng)遞質(zhì)釋放脈沖的信號(hào)強(qiáng)度。此作用與增強(qiáng)信噪比以獲得更強(qiáng)的放電信號(hào)有關(guān)。因此，在這一機(jī)理下，單胺神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放會(huì)更加高效地與觸發(fā)該釋放的電子脈沖耦合，然后單胺能神經(jīng)元的活動(dòng)會(huì)上調(diào)，而產(chǎn)生一個(gè)快而強(qiáng)的活動(dòng)。這些發(fā)現(xiàn)被已被預(yù)示為在帕金森病和阿爾茨海默病中對(duì)認(rèn)知增強(qiáng)或者臨床意義是非常重要的，其中，黑質(zhì)紋狀體束和中腦皮質(zhì)回路功能低下并且有效治療因多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元活性不足引起的抑郁[ep1052259b1對(duì)應(yīng)于wo2000/026204,ep0957080b1對(duì)應(yīng)于wo1999/007667,knollj(2001)cnsdrugrev7:317-345,miklyai(2011)intechopenaccespublisher(www.intechopen.com),pp.77-100.]。這個(gè)兒茶酚胺和血清素系統(tǒng)保持較活躍的大腦中樞，并且在生命后期階段中腦增強(qiáng)子調(diào)控的連續(xù)下降一定程度上跟年齡相關(guān)[knollj(1994)pharmacoltoxicol75:65-72]。許多潛在具有增強(qiáng)子活性的化合物已經(jīng)被合成出來，并被建議用于治療各種神經(jīng)型疾病。比如，已經(jīng)公開的許多乙胺衍生物。在ep110,781中，描述了某些6-(2-氨乙基)苯并惡唑酮的衍生物作為抗焦慮藥物和治療心力衰竭的藥物。此外，在fr2,035,749中，描述了氨基苯并惡嗪酮的衍生物是作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的有用藥。此外，在jp06-99,420(審查公開)中教導(dǎo)了作用于精神的烷基胺類在藥物中的應(yīng)用。通常這些化合物，雖然能夠?qū)翰璺影窂钠湓谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的貯存中釋放，但實(shí)際上很容易造成兒茶酚胺過量導(dǎo)致諸如神經(jīng)毒性的副作用，就像興奮劑一樣。這個(gè)圈子里最突出的化合物之一是(-)-丙炔苯丙胺(deprenyl)(司立吉林(selegiline)，咪多吡(eldepryl)，克金平(jumex)，司立吉林透皮劑(emsam)，澤勒帕(zelepar))，起初是作為b型單胺氧化酶(mao)抑制劑的第一選擇提出的。丙炔苯丙胺被注冊(cè)為可以治療帕金森病、阿茲海默病、多數(shù)抑郁病，而且被廣泛用作抗衰老化合物。之前本發(fā)明的發(fā)明人小組證明過較低劑量的(-)-丙炔苯丙胺，作為一個(gè)高度特效兒茶酚胺活性增強(qiáng)子物質(zhì)是缺乏mao-b抑制效力的。它增強(qiáng)沖動(dòng)傳播產(chǎn)生遞質(zhì)釋放。早期用(-)-丙炔苯丙胺進(jìn)行的長(zhǎng)壽研究已經(jīng)證明，因?yàn)樗脑鰪?qiáng)子作用，終身供給(-)-丙炔苯丙胺的大鼠們跟安慰劑處理的對(duì)照組相比，它們的學(xué)習(xí)能力和性活動(dòng)顯著地維持更長(zhǎng)，并且活得顯著更長(zhǎng)(knollandmiklya,1995)。pea對(duì)大腦的供應(yīng)的與年齡有關(guān)的衰減(由于在逐漸變老的大腦中mao-b活性的漸進(jìn)性增加)，以及，多巴胺對(duì)大腦的供應(yīng)的與年齡有關(guān)的衰減(由于在生命的后期階段超過多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)的平均衰退)，均是隨衰老而來的不可抗拒的生化損傷。以前的研究發(fā)現(xiàn)，丙炔苯丙胺(圖1)可以延長(zhǎng)生命，在大鼠、小鼠、倉鼠、和狗中(表1)被證實(shí)。表1以前的長(zhǎng)壽研究和發(fā)現(xiàn)的證實(shí)(m-雄性；f-雌性)已顯示，從斷奶到性成熟，在兒茶酚胺能神經(jīng)元和血清胺能神經(jīng)元中進(jìn)行了提高的增強(qiáng)子調(diào)控。該機(jī)理結(jié)束發(fā)育期，并且構(gòu)成從青春期過渡到成年的基礎(chǔ)(knolletal.,2000)。增強(qiáng)子-敏感性兒茶酚胺能神經(jīng)元和血清胺能神經(jīng)元在斷奶前以“經(jīng)濟(jì)的”低水平工作，在斷奶后急劇增強(qiáng)。從斷奶到性成熟這段生命的發(fā)育期，這種緊張的興奮保持不變。性激素(雌激素酮、睪酮)時(shí)增強(qiáng)使增強(qiáng)的兒茶酚胺活性和血清素活性返回到斷奶前、“經(jīng)濟(jì)的”水平，結(jié)束生命的這一發(fā)展發(fā)育期。這個(gè)變化也了是增強(qiáng)子調(diào)控的緩慢的、連續(xù)的衰減(老化)直至“自然死亡”的開始。顯然，只有在完成性成熟后立刻開始發(fā)展一個(gè)安全有效的預(yù)防性藥物干預(yù)，才會(huì)顯著地減緩大腦老化。在其可以發(fā)揮它們的特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的極低的劑量范圍里，增強(qiáng)子物質(zhì)選擇性地將較低性能的增強(qiáng)子敏感神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)樾阅芨玫脑鰪?qiáng)子敏感神經(jīng)元?；仡?994年出版的第二階段長(zhǎng)壽研究的結(jié)果，是該機(jī)理第一個(gè)確定無疑的證據(jù)。在長(zhǎng)壽研究中，從1600只28周大的雄性、健康的、長(zhǎng)壽命的wistar-logan血統(tǒng)大鼠中，挑選出94只性功能最差的(lp)和99只性功能最強(qiáng)的(hp)，并分別終身用鹽水和丙炔苯丙胺處理。用鹽水處理的lp組大鼠(n＝44)存活了134.58±2.29周，其hp對(duì)照組存活了151.24±1.36周(p<0.001)。用丙炔苯丙胺處理的lp組大鼠(n＝49)存活的時(shí)間顯著長(zhǎng)過它們的鹽水處理對(duì)照組，并且活得和鹽水處理的hp組大鼠一樣長(zhǎng)。而且丙炔苯丙胺處理使天生的hp組大鼠(n＝50)轉(zhuǎn)變了性功能更好的大鼠。它們存活了185.30±1.96周。在這50只大鼠中，有17只存活的時(shí)間超過我們長(zhǎng)時(shí)間的研究中所觀察到的數(shù)百只沒有被處理或用鹽水處理的同血統(tǒng)大鼠的最長(zhǎng)壽命。增強(qiáng)子效應(yīng)具有雙峰、雙鐘形的濃度效應(yīng)曲線，其中，增強(qiáng)子物質(zhì)的有效濃度范圍之一是良好性能所需要的。較低的曲線是關(guān)于特異性增強(qiáng)子效應(yīng)，而較高濃度處的曲線是關(guān)于非特異性效應(yīng)。(r)-1-(苯并呋喃基-2-)-2-丙胺基戊烷(簡(jiǎn)寫為(-)-bpap或bpap)是后來研制出的增強(qiáng)子物質(zhì)，暫時(shí)被認(rèn)為是最有效且選擇性最強(qiáng)的一個(gè)。bpap的發(fā)展甚至在飛摩爾/皮摩爾級(jí)濃度下發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子活性(knolletal.,1999)。針對(duì)丙炔苯丙胺和bpap的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究證實(shí)了在生命發(fā)育后期對(duì)合成的增強(qiáng)子物質(zhì)的預(yù)防性用藥顯著地減緩了老化相關(guān)的行為表現(xiàn)衰退并且延長(zhǎng)了生命。對(duì)人類來說，用丙炔苯丙胺維持在性成熟狀態(tài)是當(dāng)今唯一可行的希望達(dá)到這個(gè)目標(biāo)的治療方法，并為預(yù)防或推遲衰老相關(guān)的神經(jīng)疾病的發(fā)病提供了機(jī)會(huì)，像帕金森病和阿茲海默病。人們已經(jīng)給予單胺能神經(jīng)元的活性增強(qiáng)子效應(yīng)大量的關(guān)注，優(yōu)選兒茶酚胺能神經(jīng)元的兒茶酚胺增強(qiáng)子(cae)效應(yīng)，其是靠胞吐作用增強(qiáng)膜電位以增強(qiáng)兒茶酚胺釋放的動(dòng)作，與上面通過從兒茶酚胺的存儲(chǔ)中將其轉(zhuǎn)移的釋放動(dòng)作是不同的[lifesci.,58,945-952(1996),wo1999/007667和wo2000/026204]。通過cae效應(yīng)增強(qiáng)兒茶酚胺釋放的化合物被發(fā)現(xiàn)可以用于治療精神病的藥物組合物、抗抑郁藥、治療帕金森病和/或阿茲海默病的組合物(wo1999/007667,也公開為ep957080)。在wo2000026204中，通過光學(xué)離析描述了wo1999007667中的有機(jī)胺化合物各自的光學(xué)異構(gòu)體。針對(duì)同組疾病通過藥理篩選發(fā)現(xiàn)這些光學(xué)活性異構(gòu)體是有用的藥品，特別是針對(duì)治療帕金森病和/或阿茲海默病。丙炔苯丙胺優(yōu)選是cae物質(zhì)并且是非常弱的血清素神經(jīng)元增強(qiáng)子。嘉古k等人(kitaniketal.,1998)已經(jīng)提出，根據(jù)動(dòng)物模型，丙炔苯丙胺為動(dòng)物提供了抗氧化效應(yīng)，因而它可能會(huì)預(yù)防動(dòng)物中腫瘤的發(fā)展。然而，作者們沒有提及任何基于特異性兒茶酚胺增強(qiáng)子效應(yīng)的低劑量腫瘤抑制劑效應(yīng)。斯亞卡伊s等人(thyagarajan,s.etal.1998)的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，作為一種mao-b抑制劑，丙炔苯丙胺可以通過以0.25毫克/公斤體重或更高的劑量對(duì)內(nèi)側(cè)基底下丘腦(mbh)上的結(jié)節(jié)漏斗多巴胺(tida)神經(jīng)元施加神經(jīng)保護(hù)作用來抑制乳腺腫瘤的發(fā)展。他們沒有意識(shí)到，腫瘤抑制劑作用有可能以一個(gè)更低的劑量發(fā)揮特異性增強(qiáng)子效應(yīng)，例如低至比0.01毫克每千克體重更低。就本發(fā)明的發(fā)明人所知，現(xiàn)有技術(shù)中還沒有建議過，將兒茶酚胺系統(tǒng)與大腦中影響腫瘤表現(xiàn)的任何機(jī)理聯(lián)系起來。本發(fā)明所要解決的問題一種安全的化合物通過長(zhǎng)期且低劑量給藥抑制腫瘤表現(xiàn)，依然是本領(lǐng)域所需要的。解決問題的方法本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，擁有特異性cae效應(yīng)的神經(jīng)元活性增強(qiáng)子化合物同樣具有腫瘤表現(xiàn)的抑制效應(yīng)。因此，本發(fā)明的發(fā)明人做了很大的努力去具體實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移，其中該化合物是神經(jīng)元活性增強(qiáng)子化合物，一種單胺類活性增強(qiáng)子化合物，可以增強(qiáng)沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺能神經(jīng)元的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。優(yōu)選地，該化合物以特異性增強(qiáng)子劑量給藥或用于給藥方案。優(yōu)選地，單胺類活性增強(qiáng)子的效應(yīng)，即，對(duì)沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的來自單胺能神經(jīng)元的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放的增強(qiáng)，不論直接還是間接通過下面方法等是可測(cè)量的或可檢測(cè)的或被測(cè)量或被檢測(cè)：-通過測(cè)量?jī)翰璺影返牧?，?yōu)選在所述增強(qiáng)子化合物存在下從離體大鼠腦干釋放至電刺激的[3h]-去甲腎上腺素、[3h]-多巴胺；-通過回避性條件反射(car)試驗(yàn)，例如對(duì)例如因丁苯那嗪處理引起的有學(xué)習(xí)障礙的鼠類進(jìn)行的試驗(yàn)，可以通過合成的兒茶酚胺活性增強(qiáng)子(cae)物質(zhì)與之拮抗，但是對(duì)b型mao的選擇性抑制或者對(duì)兒茶酚胺或血清素再攝取的抑制，分別是無效的；以及-通過候選的增強(qiáng)子化合物在非常寬劑量范圍內(nèi)的給藥，其中雙峰、鐘形的濃度效應(yīng)曲線是增強(qiáng)子效應(yīng)的特性(如果有的話，至少是低于mao抑制的范圍的較低的范圍)；其中較低的范圍顯示了“特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”，而較高的范圍顯示了“非特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”(knollj2012)。特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)通式i所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療癌癥、或癌癥轉(zhuǎn)移，其中，該化合物是一種單胺類活性增強(qiáng)子化合物，其增強(qiáng)沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺能神經(jīng)元的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，其中，在通式i中，q是取代的或未取代的6-10元環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含一個(gè)具有離域π電子體系的6元環(huán)或雜環(huán)，其中，如果q是有取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基及鹵素所組成的組，其中q，如果包含一個(gè)雜環(huán)，該雜環(huán)優(yōu)選地包含至多1到3個(gè)、優(yōu)選2個(gè)雜原子，其中，優(yōu)選地，上述雜原子選自o、n和s，x是亞甲基、即>ch2，或亞乙基、即>ch-ch2，>nh，>nch3-或-o-r1是氫、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c2-4烷基羰基，r2是氫、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c2-4烷基羰基、c6-10芳基或c7-11芳基烷基；r3是氫、甲基或乙基，其中，如果r1、r2和r3中的任一個(gè)不是氫，彼此獨(dú)立地為未取代的或取代的，其中如果有取代的話，優(yōu)選地，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和鹵素組成的組，附帶條件是，如果這個(gè)取代基是c1-4烷基或c1-4烷氧基，該取代基要比取代有它的r1、r2或r3短，即有更少的碳原子。優(yōu)選地，q被1或2個(gè)取代基取代，或者是未取代的。優(yōu)選地，r1、r2和r3中的任何一個(gè)被1或2個(gè)取代基取代，或者是未取代的。優(yōu)選地，q是具有離域π電子體系的c6環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。該離域π電子體系能或不能延伸到整個(gè)環(huán)。優(yōu)選地，這個(gè)π電子體系是芳香族的，因此優(yōu)選地，q是芳基。根據(jù)通式i所述的化合物是在所述手性中心或立體中心或者是s構(gòu)型、或者是r構(gòu)型的化合物，優(yōu)先地，是根據(jù)cahn-ingold-prelog順序規(guī)則所述的r構(gòu)型的化合物，并且該化合物具有式i：其中q、x、r1、r2和r3如上或此處所定義。該化合物以特異性增強(qiáng)子劑量用于預(yù)防或治療癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，式i的化合物中，x是亞甲基，即ch2。在一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例中，式i的化合物中，x是亞甲基，即ch2，并且該化合物是r構(gòu)型的化合物，并且該化合物具有通式ii該單胺能活性增強(qiáng)子化合物是兒茶酚胺能活性增強(qiáng)子(cae)物質(zhì)，并且該單胺能神經(jīng)元是兒茶酚胺能神經(jīng)元。優(yōu)選地，以特異性增強(qiáng)子劑量給藥該化合物。在一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明涉及根據(jù)通式ii所述的單胺能活性增強(qiáng)子化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，應(yīng)用于預(yù)防或抑制癌癥、或癌癥轉(zhuǎn)移。其中，在通式ii中q是由取代的或未取代的、優(yōu)選芳香族的不飽和六元環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，該六元環(huán)可能有或沒有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中，如果q是有取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和鹵素組成的組，優(yōu)選地，q被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代、或者是未取代的，r1是c1-5烷基，優(yōu)選是甲基或乙基或丙基；r2是c1-4烷基，c2-4烯基或c2-4炔基；優(yōu)選是c2-3烯基或c2-3炔基；r3是氫、甲基或乙基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，q是未取代的、芳香族六元環(huán)?？蛇x的，本發(fā)明涉及根據(jù)通式ii所述的單胺能活性增強(qiáng)子化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽應(yīng)用于預(yù)防或抑制癌癥、或癌癥轉(zhuǎn)移，優(yōu)選地，以刺激大腦中的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元并對(duì)其具有特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的用量應(yīng)用于預(yù)防或抑制癌癥、或癌癥轉(zhuǎn)移，其中，在通式ii中q是取代的或未取代的苯基，其中如果該苯基是取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和鹵素組成的組，優(yōu)選地，該苯基是未取代的，r1是c1-5烷基，優(yōu)選是甲基或乙基或丙基；r2是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；優(yōu)選是c2-3烯基或c2-3炔基；r3是氫、甲基或乙基，優(yōu)選氫或甲基?？蛇x地，本發(fā)明涉及根據(jù)通式ii所述的單胺能活性增強(qiáng)子化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，應(yīng)用于預(yù)防或抑制癌癥、或癌癥轉(zhuǎn)移，其中，在通式ii中q是取代的或未取代的苯基，其中如果該苯基是取代的，該取代基選自由氫、羥基、c1-4烷基、c1-4烷氧基和鹵素組成的組，優(yōu)選地，該苯基取代有一個(gè)或兩個(gè)取代基、或者是未取代的，r1是甲基、乙基或丙基；r2是c2-4烯基，c2-4炔基或c2-4烷基羰基；r3是氫、甲基或乙基。藥學(xué)上可接受的鹽可以是酸加成鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，q中的六元環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中優(yōu)選地，q中的這一個(gè)或兩個(gè)雜原子選自o或n。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明所述供使用的化合物中，r2選自c2-3烯基和c2-3炔基。優(yōu)選地，q是苯基。優(yōu)選地，q是苯基，并且r1選自甲基和乙基，并且r2選自c2-3烯基和c2-3炔烴。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，q是苯基，并且r1是甲基、乙基、丙基或丁基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基；r2是c1-4烷基、c2-4烯基或c2-4炔基；r3是氫、甲基或乙基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明所述的化合物具有通式iv其中，在通式iv中r1、r2和r3如實(shí)施例中所定義的，其中，q是由取代的或未取代的、優(yōu)選芳香族的不飽和六元環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，該六元環(huán)可能有或沒有一個(gè)或兩個(gè)雜原子。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，q是苯基，并且r1是乙基或丙基；r2是甲基、乙基或丙基，優(yōu)選乙基；r3是氫、甲基或乙基，優(yōu)選氫或甲基，更優(yōu)選氫。在一個(gè)高度優(yōu)選實(shí)施例中，該單胺能活性增強(qiáng)子化合物是(r)-1-苯基-n-丙基戊烷-2-胺[(-)-ppap]。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，q是苯基，并且r1是甲基或乙基，并且r2是c2-3烯基或c2-3炔基。優(yōu)選地，r3是氫、甲基或乙基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，r2是乙炔基。在一個(gè)高度優(yōu)選實(shí)施例中，該單胺活性增強(qiáng)子化合物是(r)-n-甲基-n-(1-苯基丙烷-2-基)丙-2-炔-1-胺(selegiline或(-)-丙炔苯丙胺)。優(yōu)選地，該化合物以能刺激增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元的用量或以能增強(qiáng)大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兒茶酚胺釋放的用量使用。優(yōu)選地，該化合物以能增強(qiáng)大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兒茶酚胺釋放的用量使用。優(yōu)選地，該化合物以低于0.01毫克每千克體重的日劑量給藥，優(yōu)選地，低于0.005、0.0025mg/kg體重。優(yōu)選地，該化合物以低于0.0025mg/kg體重的日劑量給藥。優(yōu)選地，這是特異性增強(qiáng)子劑量。預(yù)防或治療癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移，優(yōu)選地伴隨著對(duì)癌癥表現(xiàn)的抑制；在這種情況下，可理解為抑制所述癌癥的表現(xiàn)或轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，癌癥是惡性腫瘤或贅生物，選自由惡性上皮腫瘤、惡性間葉腫瘤、白血病、淋巴瘤和生殖細(xì)胞瘤組成的組。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該惡性腫瘤是惡性上皮腫瘤或惡性間葉腫瘤，優(yōu)選地，是結(jié)締組織的惡性上皮腫瘤或惡性間葉腫瘤。在一個(gè)高度優(yōu)選實(shí)施例中，該惡性腫瘤選自由纖維粘液肉瘤、腺癌、結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性肝癌組成的組。在一個(gè)實(shí)施例中，受試者是溫血?jiǎng)游?，?yōu)選哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。優(yōu)選地，該化合物以低劑量給藥，以該低劑量，特異性增強(qiáng)子效應(yīng)得以發(fā)揮。優(yōu)選地，該化合物以低劑量給藥，以該低劑量，沒有增強(qiáng)子效應(yīng)(特異性增強(qiáng)子效應(yīng))之外的其他效應(yīng)被已知、或者可以被示出、或發(fā)揮。優(yōu)選地，該化合物長(zhǎng)期給藥至受試者，優(yōu)選地，至少1、2、3、5、6、8或10個(gè)月，或者至少1、2、3、4、5或6年，或者長(zhǎng)于受試者的預(yù)期壽命的1％、2％、或者優(yōu)選5％。優(yōu)選地，該受試者是成人并且給藥的時(shí)間周期長(zhǎng)于1年、2年、或優(yōu)選5年。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該受試者是性成熟的受試者，優(yōu)選成年受試者。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，受試者沒有示出癌癥表現(xiàn)，例如惡性腫瘤或贅生物。優(yōu)選地，該化合物用來預(yù)防或防治癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移。本發(fā)明也涉及藥物組合物或藥物，該藥物組合物或藥物包含根據(jù)本發(fā)明所述供使用的、以一用量作為活性成分的所述化合物，在該用量中，該化合物增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺的釋放。優(yōu)選地，該藥物包含如上文或此處或下文所定義的根據(jù)本發(fā)明所述供使用的所述化合物，該化合物作為活性成分，其中該化合物的光學(xué)純度高70％，優(yōu)選地，高于80％、90％、95％、97％、98％或99％。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移的方法，或者對(duì)受試者進(jìn)行治療以抑制該受試者中的癌癥表現(xiàn)或癌癥轉(zhuǎn)移的方法，包括向該受試者以治療量給藥如上文或此處所定義的化合物。定義本發(fā)明中的“藥物組合物”是物質(zhì)的組合物，包含至少一種如本文所定義的適用于治療癌癥的生物活性物質(zhì)。藥物組合物還可以包含例如用于聯(lián)合治療的其他的生物活性物質(zhì)，例如化療化合物，可以是細(xì)胞毒素劑。此外，該組合物可以包含輔助性化合物以預(yù)防或降低與化療相關(guān)的惡心和嘔吐的發(fā)生率。輔助劑在本領(lǐng)域是眾所周知的。此外，該組合物可以包括免疫治療劑?！八幬铩笔撬幬锝M合物，其在動(dòng)物身上的療效受到了證據(jù)的支持，例如在溫血?jiǎng)游锷砩匣蛟诓溉閯?dòng)物身上或在人類身上，優(yōu)選地，是在國家或地區(qū)或多國共同體的衛(wèi)生許可部門或衛(wèi)生組織所注冊(cè)的藥物組合物。化合物的“治療量”是指化合物有效治療、拮抗、減輕、預(yù)防或改善癌癥病情的用量，特別是針對(duì)此處公開的癌癥或癌癥轉(zhuǎn)移。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物的治療量是較低的，優(yōu)選地，顯著低于它發(fā)揮例如mao抑制、例如mao-b抑制的其他治療效應(yīng)的用量?！鞍┌Y”在此被理解成受試者的一種病情，特征在于該受試者的癌細(xì)胞的惡性不受調(diào)控的或失控性增殖。這種增殖通常會(huì)導(dǎo)致或發(fā)展成腫塊或細(xì)胞團(tuán)，被稱為“贅生物”或“腫瘤”，其包括在術(shù)語癌癥中。癌癥在此被認(rèn)為是“惡性”的，如果它有著導(dǎo)致受試者病情漸進(jìn)性惡化、即在受試者身上存在有毒效應(yīng)，并且可能導(dǎo)致他/她/它死亡的趨勢(shì)。在一個(gè)實(shí)施例中，如果腫塊或細(xì)胞團(tuán)(如贅生物或腫瘤)的發(fā)展最初表現(xiàn)為或診斷為不是惡性的，即，“良性”，但(i)帶有成為惡性的風(fēng)險(xiǎn)、或(ii)之后會(huì)變?yōu)閻盒缘?，則癌癥是惡性的或者也可以被認(rèn)為是惡性的。癌癥的“表現(xiàn)”在此被理解為出現(xiàn)了可檢測(cè)的或可測(cè)量的信號(hào)或指征或具體的證據(jù)證明癌癥是存在的，優(yōu)選地，當(dāng)至少其中一個(gè)征兆存在時(shí)癌癥被表現(xiàn)出來。癌癥的“表現(xiàn)”可以被定量表征或表現(xiàn)等級(jí)從而可以被評(píng)價(jià)。癌癥的表現(xiàn)的“抑制”是治療(或治療性干預(yù))或處理的結(jié)果，其中癌癥的表現(xiàn)不再出現(xiàn)，或不常出現(xiàn)、例如在較少的情況下或以較小的概率出現(xiàn)，或癌癥的表現(xiàn)被抑制或降低；或與適當(dāng)?shù)膶?duì)照或?qū)φ仗幚硐啾?，表現(xiàn)等級(jí)是較低的。對(duì)照可以是這樣的設(shè)置或處理，其中，例如在同一受試者或?qū)φ帐茉囌呋驅(qū)φ战M受試者中，不提供治療或處理，或施用安慰劑；或者該對(duì)照可以是對(duì)照值。“轉(zhuǎn)移”是個(gè)過程，其中源于癌癥的癌細(xì)胞通過淋巴系統(tǒng)或血流從它們的原始部位擴(kuò)散到身體的其他部分，而該過程導(dǎo)致“轉(zhuǎn)移(metastasis)”或多發(fā)性“轉(zhuǎn)移(metastases)”。“動(dòng)物”指脊椎動(dòng)物，優(yōu)選溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物。在更廣義上，術(shù)語動(dòng)物及優(yōu)選地哺乳動(dòng)物包括人類?？蛇x的，在更狹義上術(shù)語動(dòng)物不包括人類。所述動(dòng)物可以選自魚類、爬行動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、鳥類或哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，該動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。“受試者”在此被理解為被提供或?qū)⒈惶峁┲委煹膭?dòng)物或人類，該治療包括應(yīng)用本發(fā)明的制劑或組合物的預(yù)防性治療。優(yōu)選地，受試者是溫血?jiǎng)游?、哺乳?dòng)物或人。優(yōu)選地，該受試者是患者。“患者”是在醫(yī)學(xué)診斷、觀察或治療下的受試者。優(yōu)選地，該患者是患有癌癥的受試者。優(yōu)選地，治療是預(yù)防性的或治療性的?！霸鰪?qiáng)子化合物”是神經(jīng)元活性增強(qiáng)子化合物(優(yōu)選單胺類活性增強(qiáng)子化合物，特別地或更優(yōu)選“兒茶酚胺增強(qiáng)子化合物”、cae化合物物，或“血清素增強(qiáng)子化合物”、sae化合物)，能夠以劑量依賴性方式刺激至少一個(gè)子類的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元，優(yōu)選釋放單胺神經(jīng)元遞質(zhì)的(優(yōu)選兒茶酚胺能和血清素能)神經(jīng)元，分別不抑制單胺氧化酶a(mao-a)，優(yōu)選地，不抑制mao-b。特別是可以定義一個(gè)劑量范圍，其中該化合物增強(qiáng)了沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺能神經(jīng)元的單胺神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放。優(yōu)選地，由于作用于優(yōu)選為兒茶酚胺或血清素的單胺神經(jīng)元遞質(zhì)的增強(qiáng)效應(yīng)，通過膜電位依賴性胞吐作用的放大發(fā)生釋放。優(yōu)選地，增強(qiáng)子化合物增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元的興奮性。優(yōu)選地，增強(qiáng)子化合物增強(qiáng)大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兒茶酚胺的釋放(cae化合物)。這個(gè)兒茶酚胺的增強(qiáng)子效應(yīng)(cae效應(yīng))通過下面方法等是可測(cè)量的或可檢測(cè)的：-通過測(cè)量從離體哺乳動(dòng)物大腦釋放至電刺激的[3h]-去甲腎上腺素、[3h]-多巴胺的量，該離體哺乳動(dòng)物大腦優(yōu)選腦干，優(yōu)選大鼠腦干；-通過回避性條件反射(car)試驗(yàn)，例如用例如因丁苯那嗪處理引起的有學(xué)習(xí)障礙的鼠類進(jìn)行的試驗(yàn)，可以通過合成的cae物質(zhì)或a-型mao抑制劑與之拮抗，但是對(duì)b型mao的選擇性抑制或者對(duì)兒茶酚胺或血清素再攝取的抑制分別是無效的；以及-通過候選的兒茶酚胺能增強(qiáng)子化合物在非常寬劑量范圍內(nèi)的給藥，其中雙峰、鐘形的濃度效應(yīng)曲線是增強(qiáng)子效應(yīng)的特性；其中較低的范圍顯示了“特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”，而較高的范圍顯示了“非特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”(兩個(gè)范圍或至少該較低的范圍，是低于典型的mao抑制的劑量的)。上述方法中的一個(gè)或多個(gè)以及可選的一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的方法可以被應(yīng)用于評(píng)價(jià)或檢測(cè)增強(qiáng)子效應(yīng)。術(shù)語“包含(comprise(s)，comprising)”或“包括(including)”在此被解釋為具有非詳盡的含義并且允許進(jìn)一步的特征或方法步驟或組分加入或引入到包含所列的特征或方法或組分的任何對(duì)象中?！盎旧嫌伞M成(consistingessentiallyof)”或“主要包含(comprisingsubstantially)”的表述被理解為由在例如權(quán)利要求的清單中列出的強(qiáng)制性的特征或方法步驟或組分組成，但是允許額外含有其他的不實(shí)質(zhì)影響作用、方法、組合物或其他主題本質(zhì)特性的特征或方法步驟或組分?？梢岳斫獾氖?，“包含(comprise(s)，comprising)”或“包括(including)”在此可以被“基本上由…組成(consistingessentiallyof)”或“主要包含(comprisingsubstantially)”替代(即在此被限定為)，或如果需要的話，沒有新物質(zhì)的加入?？梢岳斫獾氖?，如果需要的話，“包含(comprise(s)，comprising)”或“包括(including)”也可以被限定為“由…組成(consistingof)”?！耙粋€(gè)或多個(gè)”表示一個(gè)或多于一個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)、或一個(gè)或兩個(gè)。“低級(jí)”烷基、烷氧基等表示優(yōu)選c1-6、c1-4、c1-3或c1-2烷基或烷氧基等。如在此所用的，單獨(dú)或結(jié)合使用中的術(shù)語“烷基”表示含有優(yōu)選自1個(gè)到6個(gè)，、優(yōu)選1個(gè)到4個(gè)、或1個(gè)到3個(gè)碳原子、或1個(gè)到2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基(即“c1-6”、“c1-4”或“c1-3”或“c1-2”烷基)，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。如在此所用的，術(shù)語“烷氧基”表示烷基-o-基團(tuán)，其中的烷基如前文描述。適用的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基，優(yōu)選甲氧基。通過醚氧與母體部分連接。如在此所用的，術(shù)語“芳基”指單芳環(huán)或雙芳環(huán)，可選的，芳雜環(huán)，例如-苯基、吡啶基、吡喃基、二嗪基、惡嗪基或二噁英基，-萘基，優(yōu)選1-萘基或2-萘基，-吲哚基，優(yōu)選1-吲哚-2-基或1-吲哚-基，-苯并二唑基，特別是1,3-苯并二唑基，優(yōu)選1,3-苯并二唑-2-基，-苯并呋喃基，特別是1-苯并呋喃基，優(yōu)選1-苯并呋喃-2-基或1-苯并呋喃-3-基；或者-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，特別是1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基，優(yōu)選1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2-基。如在此所用的，“雜環(huán)”化合物或基團(tuán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)表示除碳原子之外還有至少一個(gè)非碳元素的原子作為環(huán)上成員的環(huán)狀化合物。優(yōu)選地，該雜環(huán)化合物是5到6元環(huán)。如在此所用的，單獨(dú)或結(jié)合使用中的“烯基”表示直鏈或支鏈的含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和烴基，該烴基含有優(yōu)選2個(gè)到6個(gè)、優(yōu)選2個(gè)到4個(gè)、或2個(gè)到3個(gè)、或2個(gè)碳原子(即“c2-6”、“c2-4”或“c2-3”或“c2-2”烷基)。如在此所用的，單獨(dú)或結(jié)合使用中的“炔基”表示直鏈或支鏈的含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和烴基，該烴基含有優(yōu)選2個(gè)到6個(gè)、優(yōu)選2個(gè)到4個(gè)、或2個(gè)到3個(gè)、或2個(gè)碳原子(即“c2-6”、“c2-4”或“c2-3”或“c2-2”烷基)如在此所用的，“烷基羰基”表示烷基-co-基團(tuán)，包含一個(gè)烷基和一個(gè)由一個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子雙鍵結(jié)合所組成的羰基，其中該烷基基團(tuán)如前文描述。與母體間的鍵是通過羰基碳原子。醚氧。如在此所用的，“芳基烷基”是指通過烷基與母體分子相連的芳基烷基基團(tuán)，可選的，可以進(jìn)一步取代有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一個(gè)到三個(gè)、或一個(gè)到兩個(gè)如上所述的取代基。在“飽和”基團(tuán)、環(huán)或化合物中，碳原子鏈只通過單鍵連接在一起?！安伙柡汀被鶊F(tuán)、環(huán)或化合物含有碳-碳雙鍵或三鍵或例如芳香性的離域π電子體系，比如分別在烯烴或炔烴或芳基中發(fā)現(xiàn)的那些。如在此所用的，術(shù)語“稠環(huán)”表示環(huán)與基團(tuán)稠合以構(gòu)成這樣化學(xué)式的雙環(huán)基團(tuán)，在該化學(xué)式中，這些環(huán)的兩個(gè)成員原子間的單鍵，連同所述兩個(gè)成員原子一起，為兩個(gè)環(huán)共有，即由兩個(gè)環(huán)共享?！巴榛〈辈粫?huì)比取代有它的例如q、r1、r2、或r3的基團(tuán)、部分大，優(yōu)選地比其小，即比其短，即由不會(huì)比其多，優(yōu)選比其少的鏈原子、優(yōu)選碳原子構(gòu)成。附圖說明圖1a司立吉林/(-)-丙炔苯丙胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；系統(tǒng)(國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(iupac))命名：(r)-n-甲基-n-(1-苯基丙基-2-基)丙-2-炔-1-胺。圖2(-)-ppap((-)-1-苯基-2-丙基氨基戊烷)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；系統(tǒng)(iupac)命名：(r)-1-苯基-n-丙基戊烷-2-胺。圖3穿梭箱里的長(zhǎng)壽研究中(-)-丙炔苯丙胺的最佳劑量的選擇。測(cè)量的：(s)鹽水處理(對(duì)照組)大鼠的處理?xiàng)l件性回避反應(yīng)(cars)的能力；(t1)培訓(xùn)前一小時(shí)以1mg/kg丁苯那嗪皮下注射處理的大鼠的學(xué)習(xí)能力的抑制；[t1+(-)-丙炔苯丙胺](-)-丙炔苯丙胺以劑量相關(guān)的方式與丁苯那嗪的抑制效應(yīng)拮抗的能力。通過多因素方差分析(anova)評(píng)價(jià)組間表現(xiàn)的顯著性。*p<0.05；**p<0.01,***p<0.001圖4穿梭箱里的長(zhǎng)壽研究中(-)-bpap最佳劑量的選擇。測(cè)量的：(s)鹽水處理(對(duì)照組)大鼠處理?xiàng)l件性回避反應(yīng)(cars)的能力；(t1)培訓(xùn)前一小時(shí)以1mg/kg丁苯那嗪皮下注射處理的大鼠的學(xué)習(xí)能力的抑制；[t1+(-)-bpap](-)-bpap以劑量相關(guān)的方式與丁苯那嗪的抑制效應(yīng)拮抗的能力。通過多因素方差分析(anova)評(píng)價(jià)組間表現(xiàn)的顯著性。*p<0.01；**p<0.001圖5長(zhǎng)期以0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理對(duì)存活率的影響。(n＝40)圖6長(zhǎng)期以0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理對(duì)存活率的影響。(n＝40)圖7長(zhǎng)期以0.05mg/kg的(-)-bpap處理對(duì)存活率的影響。(n＝40)圖8長(zhǎng)期以0.0001mg/kg的(-)-bpap處理對(duì)存活率的影響。(n＝40)圖9長(zhǎng)期以0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的腫瘤表現(xiàn)抑制效應(yīng)。(n＝40)圖10長(zhǎng)期以0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的腫瘤表現(xiàn)抑制效應(yīng)。(n＝40)圖11長(zhǎng)期以0.05mg/kg的(-)-bpap處理的腫瘤表現(xiàn)抑制效應(yīng)。(n＝40)圖12長(zhǎng)期以0.0001mg/kg的(-)-bpap處理的腫瘤表現(xiàn)抑制效應(yīng)。(n＝40)圖13分別長(zhǎng)期以(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap處理的大鼠的從腫瘤表現(xiàn)直到死亡的時(shí)間跨度。圖14以增強(qiáng)子物質(zhì)(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap處理達(dá)1.5年的fvb/n小鼠的肺癌表現(xiàn)的抑制。具體實(shí)施方式容易證明增強(qiáng)子物質(zhì)提高了增強(qiáng)子敏感神經(jīng)元的興奮性。如果我們測(cè)量，例如在3分鐘的收集期內(nèi)，由離體大鼠腦干釋放給電刺激的[3h]-去甲腎上腺素，[3h]-多巴胺或者[3h]-血清素的量，并在在最佳濃度的丙炔苯丙胺或bpap下重復(fù)該測(cè)量，其中丙炔苯丙胺或bpap發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子效應(yīng)，被標(biāo)記的遞質(zhì)的釋放量顯著較高。這表明增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元群體作為一個(gè)整體，在合成的增強(qiáng)子物質(zhì)的存在下，立即在更高的活性水平上起作用。單次沖洗后，神經(jīng)元再次在正常的活性水平上立即起作用。由于神經(jīng)元以“全或無”式對(duì)刺激作出響應(yīng)，顯而易見的是，只有一部分神經(jīng)元群體(最易興奮的那些)對(duì)電刺激作出響應(yīng)。由于增強(qiáng)子物質(zhì)放大了神經(jīng)元的興奮性，在增強(qiáng)子物質(zhì)的存在下，較高百分比的神經(jīng)元群體被激發(fā)，并且釋放給電刺激的被標(biāo)記的遞質(zhì)的量顯著增加(審閱請(qǐng)見knoll，2005，3.1.3.)。這種生命的重要的由腦干中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元和血清素能神經(jīng)元所表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的增強(qiáng)子敏感性的論證，以及丙炔苯丙胺是pea衍生的合成cae物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了我們的第一個(gè)長(zhǎng)壽研究，使用低劑量的丙炔苯丙胺，在該低劑量中丙炔苯丙胺發(fā)揮其“特異性的”和“非特異性的”增強(qiáng)子效應(yīng)。因?yàn)槲覀冊(cè)缧r(shí)候論證了大鼠大腦中兒茶酚胺能系統(tǒng)和血清素能系統(tǒng)的增強(qiáng)子調(diào)控從斷奶到性成熟期間以顯著較高的活性水平起作用(knollandmiklya,1995)，性激素終止于大鼠斷奶后大腦特征的顯著增強(qiáng)的兒茶酚胺能/血清素能神經(jīng)，我們?cè)?010年5月開始在2個(gè)月大的性成熟wistar雄性小鼠(查爾斯河(charlesriver))上進(jìn)行長(zhǎng)壽研究。這項(xiàng)研究揭露了迄今為止未知的增強(qiáng)子敏感性腫瘤表現(xiàn)抑制(tms)的調(diào)控在哺乳動(dòng)物大腦中起作用。該發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本專利說明書的主題的基礎(chǔ)。目前的長(zhǎng)壽研究揭露了，迄今為止未知的增強(qiáng)子敏感性腫瘤抑制機(jī)制(tsm)在我們的wistar大鼠的大腦中起作用。我們的亞系wistar大鼠的特征是，在其生命的第一年完成之后，高百分比地開始發(fā)展快速增長(zhǎng)的纖維粘液肉瘤浸潤(rùn)包括肌肉的皮下組織。我們?cè)谛坌源笫笊祥_展長(zhǎng)壽研究工作并觀察到50％的動(dòng)物在其一生中發(fā)展出腫瘤。我們經(jīng)歷了，每周3次用增強(qiáng)子物質(zhì)[(-)-丙炔苯丙胺(0.1mg/kg)或者(-)-bpap(0.05或0.0001mg/kg)]處理2月齡之后的大鼠，其纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)顯著減少。在一組40只鹽水處理(對(duì)照組)的大鼠中，在第11個(gè)月齡有第一只動(dòng)物表現(xiàn)出腫瘤，并且該組中的20只大鼠在其第30個(gè)月齡末發(fā)展出腫瘤。相比之下，在用0.0001mg/kg的(-)-bpap處理的40只大鼠組中，表現(xiàn)出腫瘤的第一只大鼠為20個(gè)月大。當(dāng)這組大鼠第30個(gè)月齡時(shí)，只有8只大鼠表現(xiàn)出纖維粘液肉瘤(p<0.001)。在用0.05mg/kg的(-)-bpap處理的40只雄性大鼠組中，表現(xiàn)出腫瘤的第一只大鼠為13個(gè)月大。當(dāng)這組大鼠第30個(gè)月齡時(shí)，只有7只大鼠表現(xiàn)出肉瘤(p<0.001)。用0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺處理的40只雄性大鼠組中，表現(xiàn)出腫瘤的第一只大鼠為16個(gè)月大。當(dāng)這組大鼠第30個(gè)月齡時(shí)，只有11只大鼠表現(xiàn)出腫瘤(p<0.01)。因此，即使0.0001mg/kg的(-)-bpap在抑制腫瘤表現(xiàn)方面比0.1mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺更有效。正如(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap已知的增強(qiáng)子效應(yīng)，tms效應(yīng)也是一個(gè)核心效應(yīng)。由于tms調(diào)控與腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性效應(yīng)無關(guān)，我們?cè)趦深惾伺囵B(yǎng)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中試驗(yàn)了bpap和丙炔苯丙胺的效應(yīng)：daoyhtb-186細(xì)胞系、源自脫髓性小腦髓母細(xì)胞瘤(jacobsenetal.1985)，和uw-228-2細(xì)胞系、源自具有二倍體dna含量的后顱窩髓母細(xì)胞瘤(jacobsenetal.1985)。這與上述結(jié)論是一致的，(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap都沒有抑制培養(yǎng)中的人髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖。wistar大鼠具有與生俱來的敏感性，對(duì)表現(xiàn)快速增長(zhǎng)的纖維粘液肉瘤浸潤(rùn)包括肌肉的皮下組織的敏感性。他們也有與生俱來的天然保護(hù)機(jī)制，作用于抵制腫瘤的表現(xiàn)。由于丙炔苯丙胺和bpap將tms神經(jīng)元保持在較高的活性水平，它們因此影響纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)。丙炔苯丙胺是兒茶酚胺能神經(jīng)元的pea衍生的合成增強(qiáng)子，然而丙炔苯丙胺對(duì)血清素能神經(jīng)元幾乎無活性。使用丙炔苯丙胺作為特異性增強(qiáng)子物質(zhì)，作為典型的實(shí)驗(yàn)工具，我們非常出乎意料地發(fā)現(xiàn)了大鼠大腦中增強(qiáng)子敏感性tms調(diào)控的作用。如預(yù)期的那樣，增強(qiáng)子敏感性調(diào)控的許多方面和與這些調(diào)控有關(guān)的內(nèi)源增強(qiáng)子物質(zhì)是未知的。增強(qiáng)子的研究顯然處于起步階段。為了進(jìn)一步研究bpap是否會(huì)抑制其他物種的體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，已經(jīng)在fvb/n小鼠中試驗(yàn)了肺癌的形成(taketom.1991)(見示例3)。繼tms大腦調(diào)控的性質(zhì)、增強(qiáng)子物質(zhì)的作用機(jī)制、給予腫瘤研究的另一個(gè)途徑的機(jī)會(huì)之后，進(jìn)一步討論預(yù)防。收集有關(guān)丙炔苯丙胺和bpap對(duì)增強(qiáng)子敏感性去甲腎上腺素能、多巴胺能和血清素能神經(jīng)元系統(tǒng)的增強(qiáng)子效應(yīng)經(jīng)驗(yàn)，其活性是與年齡相關(guān)持續(xù)下降，增強(qiáng)子物質(zhì)的效應(yīng)在圖9-12中給出，我們合理地總結(jié)，不受理論約束地，迄今為止未知的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元群體存在于大鼠大腦中，其生理功能是抑制個(gè)體易患的腫瘤。這是哺乳動(dòng)物大腦中高效tms機(jī)制的存在的第一個(gè)示例。從現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)果可以看出，由于老化的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元到達(dá)臨界閾值，這導(dǎo)致與系統(tǒng)相關(guān)的病理狀況的表現(xiàn)。例如，我們確切地知道，在增強(qiáng)子敏感性多巴胺能神經(jīng)元的例子中，由于系統(tǒng)的年齡相關(guān)的衰退，當(dāng)出現(xiàn)帕金森病(pd)的癥狀時(shí)紋狀體的多巴胺含量達(dá)到臨界水平(正常水平的30％)，因此診斷出該疾病。通常的經(jīng)驗(yàn)是，研究任何類型的表現(xiàn)，無論使用的方法和物種如何，觀察者遭遇了在個(gè)體表現(xiàn)方面的實(shí)質(zhì)性差異。無論我們測(cè)量哪種功能，在每一組哺乳動(dòng)物中，我們都會(huì)發(fā)現(xiàn)性能較低的個(gè)體和性能較高的個(gè)體。在增強(qiáng)子敏感性調(diào)控的例子中，我們證明了在我們的長(zhǎng)壽研究中，通過給藥丙炔苯丙胺，我們將性能較低的個(gè)體改變?yōu)樾阅茌^好的個(gè)體(knoll,1988；knoll,dalló,yen,1989；knoll,yen,miklya,1994)。所有這一切對(duì)于增強(qiáng)子敏感性tms機(jī)制是正確的。由于以最佳劑量的增強(qiáng)子物質(zhì)的預(yù)防性給藥使得tms系統(tǒng)保持較高的活性水平，第一個(gè)腫瘤的表現(xiàn)被轉(zhuǎn)移并且在稍后的時(shí)間發(fā)生，并且在tms系統(tǒng)的活性的下降正在跨越臨界閾值之前，進(jìn)而在腫瘤細(xì)胞不受限制的增殖將開始之前，較高百分比的大鼠死亡了。例如，在此實(shí)驗(yàn)中，鹽水處理組的大鼠(n＝40)最后一只在其32個(gè)月齡時(shí)死亡。組中半數(shù)(20只大鼠)在沒有表現(xiàn)出腫瘤時(shí)死亡。我們可以說，就tms功能來說這些大鼠是高性能個(gè)體。另外一半的大鼠(20只大鼠)在死亡前發(fā)展出腫瘤。因此，在這些大鼠中，tms神經(jīng)元中增強(qiáng)子調(diào)控的年齡相關(guān)的下降超過了臨界閾值，我們觀察到纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)。通過終身給藥，例如0.05mg/kg的bpap，將tms神經(jīng)元保持在更高的活性水平，延緩了tms神經(jīng)元中增強(qiáng)子調(diào)控的年齡相關(guān)的衰退，以及延緩了7只大鼠表現(xiàn)纖維粘液肉瘤(見圖11)。增強(qiáng)子物質(zhì)揭露了迄今為止未知的增強(qiáng)子敏感性tms機(jī)制在大腦中起作用。通過合成增強(qiáng)子物質(zhì)預(yù)防性給藥的幫助，我們顯著增加了個(gè)體去避免表現(xiàn)出個(gè)體易患的腫瘤的機(jī)會(huì)。在鹽水處理或增強(qiáng)子處理的大鼠中發(fā)展的纖維粘液肉瘤的顯微鏡學(xué)及組織學(xué)中均沒有差異。此外，圖13示出了在鹽水、丙炔苯丙胺或bpap長(zhǎng)期處理的大鼠中，從腫瘤表現(xiàn)至死亡的時(shí)間跨度無顯著差異。表2示出了就體重的年齡相關(guān)的變化來說，鹽水或增強(qiáng)子處理的大鼠之間沒有顯著差異。表2由于增強(qiáng)子物質(zhì)以最佳濃度高度特異性地作用于腦中增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元，因此bpap和丙炔苯丙胺對(duì)兩種人髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的無效性強(qiáng)烈地支持我們的結(jié)論：在我們的易表現(xiàn)出纖維粘液肉瘤的大鼠品系中，迄今為止未知的增強(qiáng)子敏感性調(diào)控正在運(yùn)行，其抑制腫瘤的表現(xiàn)。由于增強(qiáng)子調(diào)控的年齡相關(guān)性下降，表現(xiàn)出腫瘤的大鼠的數(shù)量隨時(shí)間持續(xù)增加。對(duì)適當(dāng)劑量的增強(qiáng)子物質(zhì)的維持使增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元保持更高的活性水平，并且顯著較低數(shù)量的大鼠表現(xiàn)出腫瘤。本發(fā)明的增強(qiáng)子化合物的制備在以下發(fā)明和發(fā)明申請(qǐng)中有所描述：wo1999007667a1、wo1988002254(a1)。優(yōu)選的，使用對(duì)映異構(gòu)體純的化合物。本發(fā)明的增強(qiáng)子化合物的制劑通常在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。通?？梢宰裱c諸如司立吉林的mao抑制劑有關(guān)的豐富指導(dǎo)，除了劑量顯著較低，并且制劑應(yīng)適用于該低劑量。丙炔苯丙胺(司立吉林)的制劑變化例如是本領(lǐng)域眾所周知的[見，例如clarkeaetal.jneuraltransm.2003nov；110(11):1257-71.一種新型低劑量司立吉林制劑：mao-b抑制劑的臨床有效性、患者偏好性和選擇性；fowler,joannas.,選擇性mao-b抑制劑，司立吉林，旁路首過代謝，也抑制人腦中mao-a的證據(jù)；《神經(jīng)精神藥理學(xué)進(jìn)展(neuropsychopharmacologyadvance)》在線發(fā)表2014年10月29日；doi:10.1038/npp.2014.214]。通常，低劑量、口腔快速分散、和緩釋的制劑劑是本領(lǐng)域公知的，并且可以根據(jù)患者要求于此中應(yīng)用。具體的，關(guān)于低劑量藥物的制備，可以在以下出版物中找到豐富的教導(dǎo)：[ahmedh,shahn.(2000)formulationoflowdosemedicines–theoryandpractice.am.pharm.rev.3(3):9-14；jackzheng(2009)formulationandanalyticaldevelopmentforlow-doseoraldrugproducts.johnwiley&sons]本發(fā)明通過本文中的示例進(jìn)一步描述。應(yīng)當(dāng)注意，這些示例具有示例性和說明性性質(zhì)，并且本發(fā)明的描述涉及本文提供的整體教導(dǎo)。示例示例1-以(-)丙炔苯丙胺和(-)bpap為參考化合物的大鼠模型的長(zhǎng)壽研究材料和方法材料鹽酸(-)1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷[(-)bpap]藤本制藥公司(fujimotopharmaceuticalcorp.)，大阪，日本；(-)丙炔苯丙胺(司立吉林)，賽諾菲(sanofi)-維林片(chinoin)，布達(dá)佩斯，匈牙利；鹽酸丁苯那嗪(由匈牙利、布達(dá)佩斯、技術(shù)科學(xué)大學(xué)、有機(jī)化學(xué)系、c.szántay教授合成)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在體重250-350g、來自塞麥爾維斯大學(xué)(semmelweisuniversity)的繁殖群體的雄性wistar大鼠(charlesriver)上進(jìn)行。將動(dòng)物保持在12小時(shí)的明暗循環(huán)中，以及控制溫度(22±2℃)和相對(duì)濕度(55±5％)的條件下。每天檢查室溫和相對(duì)濕度。大鼠保持在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室中自由采食食物和自來水。所有程序符合用于保護(hù)用于實(shí)驗(yàn)和其他科學(xué)目的的脊椎動(dòng)物的歐洲公約。該研究由布達(dá)佩斯、塞麥爾維斯大學(xué)、動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。(批準(zhǔn)文號(hào)：1810/003/2004)通過穿梭箱實(shí)驗(yàn)針對(duì)長(zhǎng)壽研究對(duì)丙炔苯丙胺和bpap的適當(dāng)cea劑量的選擇在穿梭箱的修訂版中，分析雙向條件回避反射(car)在連續(xù)5天的結(jié)果。將大鼠放入一個(gè)由中間有小門的隔擋件分成兩部分的盒子中，并在條件刺激(條件刺激：閃光)的影響下訓(xùn)練動(dòng)物穿過該隔擋件。如果在5秒內(nèi)響應(yīng)失敗，則會(huì)受到足部電擊(1ma)的處罰，非條件刺激(us)。如果大鼠5秒內(nèi)對(duì)非條件刺激響應(yīng)失敗，它被歸類為回避失敗(ef)。一項(xiàng)試驗(yàn)包括10秒間歇間隔，然后是20秒的條件刺激。最后5秒的條件刺激與5秒的非條件刺激交疊進(jìn)行。在每個(gè)學(xué)習(xí)過程中，通過多因素方差分析自動(dòng)計(jì)算和評(píng)估car、ef和信號(hào)間反應(yīng)(intersignalreaction，ir)的數(shù)量。丁苯那嗪處理(1mg/kg皮下注射(s.c.))消耗至少90％的去甲腎上腺素和多巴胺，從他們的存儲(chǔ)在腦干的兒茶酚胺能神經(jīng)元的神經(jīng)末梢中。由于兒茶酚胺能大腦功能的性能差，皮層神經(jīng)元的激活仍然低于激活car所需的水平。通過給藥合成的cae物質(zhì)或mao-a抑制劑，可以拮抗由丁苯那嗪處理引起的學(xué)習(xí)缺陷，而mao-b的選擇性抑制、或兒茶酚胺和/或血清素再攝取的抑制是無效的(knolletal.,1992)。增強(qiáng)子物質(zhì)以特殊的劑量依賴性發(fā)揮其增強(qiáng)作用：一種雙峰、鐘形的濃度效應(yīng)曲線是增強(qiáng)子效應(yīng)的特征。bpap以飛/皮摩爾濃度范圍增強(qiáng)去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性(“特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”)，并且也在1000萬倍以上的濃度范圍增強(qiáng)去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性(“非特異性增強(qiáng)子效應(yīng)”)。與bpap相比，丙炔苯丙胺是一個(gè)不太有效的cae物質(zhì)，但除此之外，它會(huì)發(fā)揮與bpap相同特征的特異性增強(qiáng)子效應(yīng)和非特異性增強(qiáng)子效應(yīng)(knolletal.,1999,knoll,miklya,knollb,2002)。圖3也顯示，在此體內(nèi)試驗(yàn)中一個(gè)雙峰鐘形的劑量-效應(yīng)關(guān)系表征了丙炔苯丙胺的增強(qiáng)子效應(yīng)。我們選擇了兩個(gè)劑量的丙炔苯丙胺進(jìn)行長(zhǎng)壽研究，0.001mg/kg和0.1mg/kg。選擇0.001mg/kg作為發(fā)揮特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的最佳劑量。關(guān)于非特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的劑量，選擇不太有效的0.1mg/kg劑量做長(zhǎng)壽研究，因?yàn)榇藙┝吭试Smao-b充分氧化適當(dāng)?shù)膯伟?。該圖還顯示，由于mao-a的抑制，非常高劑量的丙炔苯丙胺(5-10mg/kg)可有效拮抗丁苯那嗪誘發(fā)的學(xué)習(xí)缺陷。圖4表明了在穿梭箱中bpap的劑量相關(guān)性效應(yīng)。對(duì)于長(zhǎng)壽研究，我們選擇了引發(fā)特異性(0.0001mg/kg)和非特異性(0.05mg/kg)增強(qiáng)子效應(yīng)的最佳劑量。由于高于2mg/kg劑量的bpap阻斷了mao-a的活性(knolletal.,1999)，因此它在極高劑量范圍(2-10mg/kg)拮抗了丁苯那嗪誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)缺陷。穿梭箱中0.0001mg/kg的bpap拮抗丁苯那嗪誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)缺陷(圖4)，這個(gè)事實(shí)是此獨(dú)特機(jī)制的不可否認(rèn)的主要體內(nèi)證據(jù)，通過此機(jī)制增強(qiáng)子物質(zhì)加速兒茶酚胺能大腦功能。在最佳低劑量的pea和丙炔苯丙胺，以及色胺和bpap中，增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元的興奮性會(huì)增加，因此我們測(cè)量了沖動(dòng)傳播介導(dǎo)的來自大腦中兒茶酚胺能和血清素能神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放的增強(qiáng)。低劑量時(shí)，丙炔苯丙胺是選擇性cae物質(zhì)。bpap,優(yōu)先是血清素能活性增強(qiáng)子物質(zhì)，甚至是作為cae物質(zhì)比丙炔苯丙胺更有效的增強(qiáng)子。長(zhǎng)壽研究對(duì)來自塞麥爾維斯大學(xué)繁殖群體的200只雄性大鼠進(jìn)行長(zhǎng)壽研究。大鼠出生于2010年2月底。2個(gè)月適應(yīng)期后，將大鼠隨機(jī)分為5組。長(zhǎng)壽研究于2010年5月初開始。動(dòng)物觀察，直到其自然死亡。本研究中的數(shù)據(jù)代表2012年10月31日之前觀察到的變化，因?yàn)樵邴}水處理組中，最后一只動(dòng)物于2012年10月31日死亡。如稍后所示，增強(qiáng)子處理組中的幾只老鼠在2012年11月1日仍然存活。在長(zhǎng)壽研究中，將5只大鼠一起放在具有不銹鋼頂?shù)木厶妓狨セ\中(高：18厘米；寬：42厘米；長(zhǎng)：44厘米)。籠子用品每周更新3次(星期一、星期三和星期五)。體重每月測(cè)量一次。在他們的出生的第二個(gè)月底開始進(jìn)行處理。鹽水、(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap被分別皮下注射，每周3次(星期一、星期三、星期五)。參與長(zhǎng)壽研究的五組大鼠的處理情況如表3所示。為了避免將組和個(gè)體弄混，鹽水處理的大鼠標(biāo)記1號(hào)到40號(hào)藍(lán)色標(biāo)簽；丙炔苯丙胺處理的大鼠標(biāo)記1號(hào)到80號(hào)綠色標(biāo)簽(1-40號(hào)：用0.1mg/kg處理的大鼠，41-80號(hào)：用0.001mg/kg處理的大鼠)；bpap處理的大鼠標(biāo)記1號(hào)到80號(hào)黑色標(biāo)簽(1-40號(hào)：用0.05mg/kg處理的大鼠，41-80號(hào)是用0.0001mg/kg處理的大鼠)。表3參與長(zhǎng)壽研究的wistar雄性大鼠的處理。分組處理劑量動(dòng)物數(shù)量1鹽水0.5ml/kg402(-)-丙炔苯丙胺0.1mg/kg403(-)-丙炔苯丙胺0.001mg/kg404(-)-bpap0.05mg/kg405(-)-bpap0.0001mg/kg40腫瘤的觀察我們仔細(xì)觀察了皮下腫瘤的外觀，隨后腫瘤的發(fā)展直到死亡。對(duì)每組抽取幾只大鼠作為示例，進(jìn)行尸檢后的組織學(xué)分析。通過兩個(gè)最大的直徑測(cè)量大鼠中發(fā)展的皮下腫瘤測(cè)量其兩個(gè)最大的直徑。處死動(dòng)物后，取出腫瘤，然后拍照。移除后，立刻將組織立刻固定在10％中性福爾馬林(pbs中，ph7.0)中室溫放置24小時(shí)，脫水并然后包埋在石蠟中。切取3-4微米厚的切片，并以蘇木精和伊紅(he)進(jìn)行常規(guī)染色。腫瘤呈白灰色，軟度一致。偶爾可以檢測(cè)到各種程度的出血性壞死區(qū)域。組織學(xué)上，腫瘤細(xì)胞是圓形或細(xì)長(zhǎng)的，具有圓形或橢圓形細(xì)胞核和嗜酸性細(xì)胞質(zhì)。偶爾看到有絲分裂的圖像。細(xì)胞被包埋在含有膠原纖維區(qū)域的淺色的、部分嗜酸性部分嗜堿性的松散基質(zhì)中。腫瘤浸潤(rùn)皮下組織和橫紋肌。為了證明腫瘤的來源，在福爾馬林固定的石蠟包埋切片上進(jìn)行免疫組織化學(xué)反應(yīng)。脫蠟和再水化后，通過下述的一抗培養(yǎng)該切片：波形蛋白(dako，glostrup，丹麥，1：1200稀釋)，平滑肌抗體(sma，dako，1:400稀釋)，結(jié)蛋白(dako，1：300稀釋)，ki67(dako，1:100稀釋)。用基于hrp多倍體、無生物素的檢測(cè)方法在ventanabenchmarckxt自動(dòng)免疫組織化學(xué)染色系統(tǒng)(本塔納醫(yī)療系統(tǒng)公司(ventanamedicalsysteminc.)，圖森(tuscon)，亞利桑那州(az)，usa)中進(jìn)行反應(yīng)。試劑和二抗獲取自ventana(iviewdab檢測(cè)試劑盒，本塔納(ventana))。免疫組織化學(xué)證實(shí)了腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)起源，其用波形蛋白強(qiáng)烈染色，然而sma和結(jié)蛋白的反應(yīng)均為陰性。高達(dá)5％的腫瘤細(xì)胞中是ki67陽性，表明腫瘤細(xì)胞的增殖。最終的組織學(xué)診斷是皮下組織中的纖維粘液肉瘤。長(zhǎng)壽研究的結(jié)果低劑量的丙炔苯丙胺和bpap的壽命延長(zhǎng)效應(yīng)，其中它們發(fā)揮其“特異性”和“非特異性”增強(qiáng)子效應(yīng)在發(fā)現(xiàn)藥品的cae效應(yīng)之前，我們用丙炔苯丙胺進(jìn)行的兩項(xiàng)長(zhǎng)壽研究中，我們使用了0.25mg/kg劑量的丙炔苯丙胺，其完全阻斷腦中的mao-b活性。在該研究中，我們使用了丙炔苯丙胺的峰值劑量，其中化合物在穿梭箱實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮其“非特異性”和“特異性”增強(qiáng)子效應(yīng)(見圖3)。鹽水處理組中第一只動(dòng)物死亡出現(xiàn)在其在第9個(gè)月齡，最后一只動(dòng)物死于其第32個(gè)月齡。圖5顯示，在用0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠組中，第一只死亡動(dòng)物出現(xiàn)在其在第11個(gè)月齡，在第32個(gè)月齡末期有2只大鼠存活(p>0.05)。圖6顯示，在用0.001mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠組中，第一只動(dòng)物死亡出現(xiàn)在其在第13個(gè)月齡，并且在第32個(gè)月齡末期沒有大鼠存活(p>0.05)。盡管如圖5和圖6所示，丙炔苯丙胺沒有顯著延長(zhǎng)老鼠的壽命，但是這一方向的變化是明顯的。然而，bpap處理的大鼠存活得明顯長(zhǎng)于鹽水處理對(duì)照組的大鼠。圖7顯示，在用0.05mg/kg的bpap處理的大鼠組中，第一只動(dòng)物死亡出現(xiàn)在其在第14個(gè)月齡，并且在其第32個(gè)月齡末期存活5只大鼠(*p<0.05)。圖8顯示，在用0.0001mg/kg的bpap處理的大鼠組中，第一只動(dòng)物死亡出現(xiàn)在其在第16個(gè)月齡，并且在其第32個(gè)月齡末期由一只大鼠存活(*p<0.05)。丙炔苯丙胺和bpap的腫瘤表現(xiàn)抑制(tms)效應(yīng)在我們的長(zhǎng)壽研究的過程中，我們發(fā)現(xiàn)一種特有的、以前未知的增強(qiáng)子敏感性tms機(jī)制在我們的大鼠的腦中運(yùn)行。這是屬于wistar大鼠(charlesriver)的自然稟賦，在大約完成其生命的第一年時(shí)，一種快速生長(zhǎng)的纖維粘液肉瘤開始出現(xiàn)，其會(huì)浸潤(rùn)包括肌肉的皮下組織，表現(xiàn)出腫瘤的大鼠數(shù)量隨著時(shí)間逐漸增加，最終該群體約有一半死于纖維粘液肉瘤。在我們進(jìn)行的長(zhǎng)壽研究中，鹽水處理組的大鼠中，第一只動(dòng)物在第11個(gè)月齡期間表現(xiàn)出腫瘤，該組中的20只大鼠在其第27個(gè)月齡末期表現(xiàn)出腫瘤。該組的最后兩只動(dòng)物在第32個(gè)月齡期間死亡。0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理組的大鼠，第一只動(dòng)物在第16個(gè)月齡期間表現(xiàn)出腫瘤，該組中的11只大鼠在第32個(gè)月齡末期表現(xiàn)出腫瘤。最后一只動(dòng)物在第32個(gè)月期間表現(xiàn)出腫瘤。該組中的兩只大鼠仍存活。圖9顯示，用0.1mg/kg的丙炔苯丙胺處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)(p<0.01)。0.001mg/kg的丙炔苯丙胺處理組的大鼠，第一只動(dòng)物在第12個(gè)月齡期間表現(xiàn)出腫瘤，該組中的15只大鼠在第32個(gè)月齡末期時(shí)表現(xiàn)出腫瘤。最后一只動(dòng)物在第29個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出腫瘤。該組的最后一只動(dòng)物在其第32個(gè)月齡期間死亡。圖10顯示，盡管0.001mg/kg的丙炔苯丙胺的tms效應(yīng)不顯著，但這個(gè)趨勢(shì)是不可否認(rèn)的。0.05mg/kg的bpap處理組的大鼠，第一只動(dòng)物是在第13個(gè)月齡期間表現(xiàn)出腫瘤，該組中的7只大鼠在第32個(gè)月齡末期時(shí)表現(xiàn)出腫瘤。最后一只動(dòng)物是在其第29個(gè)月齡時(shí)表現(xiàn)出腫瘤。該組中的五只大鼠仍存活。圖11顯示，用0.1mg/kg的bpap處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)(p<0.01)。0.0001mg/kg的bpap處理組的大鼠，第一只動(dòng)物是在第25個(gè)月齡期間表現(xiàn)出腫瘤，該組中的8只大鼠在第32個(gè)月齡末期時(shí)表現(xiàn)出腫瘤。最后一只動(dòng)物是在第31個(gè)月期間表現(xiàn)出腫瘤。該組中的一只大鼠仍存活。圖12顯示，用0.0001mg/kg的bpap處理的大鼠顯著地抑制纖維粘液肉瘤的表現(xiàn)(p<0.001)。腫瘤的描述肉眼觀察堅(jiān)硬的腫瘤出現(xiàn)在大鼠的皮下位置。已經(jīng)制作了照片來說明纖維粘液肉瘤的典型的皮下位置。腫瘤邊界清晰，但是，沒有可以看到可檢測(cè)的瘤囊。已經(jīng)制作了照片來說明腫瘤的切面是灰白色的，沒有特定的結(jié)構(gòu)。偶爾可以看到小的出血區(qū)和黃色均勻的壞死區(qū)。組織學(xué)在蘇木精-伊紅(he)染色切片上，腫瘤細(xì)胞位于松散排列的具有大量小血管的淺色嗜酸性基質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞呈細(xì)長(zhǎng)或星狀，具有位于中心或偏心的圓形細(xì)胞核和淺嗜酸性細(xì)胞質(zhì)。偶爾檢測(cè)到有絲分裂的圖像。在pas反應(yīng)中，基質(zhì)呈現(xiàn)蒼白色的陽性反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞主要為陰性。已經(jīng)制作了照片來說明皮下腫瘤的典型組織學(xué)。免疫組織化學(xué)通過免疫組織化學(xué)反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞呈波形蛋白染色強(qiáng)陽性。sma(平滑肌抗原)的抗體僅染色在血管，腫瘤細(xì)胞呈陰性?？菇Y(jié)蛋白抗體只與肌肉成分反應(yīng)，其被負(fù)染色的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。h-鈣調(diào)素結(jié)合蛋白反應(yīng)為陰性。數(shù)據(jù)提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，隨著時(shí)間的推移，我們研究中使用的持續(xù)增加百分比的wistar大鼠發(fā)展了快速生長(zhǎng)的皮下纖維粘液肉瘤，似乎很明顯，這種腫瘤的表現(xiàn)屬于該品系大鼠的自然稟賦。示例2-人培養(yǎng)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系人髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，daoy購買自美國菌種保藏中心(atccc)，uw-228獲取自西爾伯(silber)教授(華盛頓大學(xué)，西雅圖，華盛頓，美國)的提供。保存daoy和uw-228-2細(xì)胞系在37℃下在腐殖化的(humified)5％co2中保存在培養(yǎng)基中(每500ml最小基本培養(yǎng)基瓊脂，alpha改性(m8042，西格瑪(sigma)，圣路易斯，美國)，有50ml胎牛血清(fcs)(gibco公司)，40mg慶大霉素(山度士(sandoz))，5ml丙酮酸鈉(s8636，西格瑪，圣路易斯，美國)，5ml非必需氨基酸溶液(m7145，西格瑪，圣路易斯，美國)，10mll-谷氨酰胺(西格瑪，圣路易斯，美國))。增殖試驗(yàn)在96孔板(薩爾斯特(sarstedt))上，將3×103的daoy細(xì)胞或uw-228-2細(xì)胞接種在在每個(gè)孔中，用10％fcs溶于100μl自己的培養(yǎng)基中。接種24小時(shí)后，細(xì)胞用溶解于另外的100μl培養(yǎng)基的藥品處理72小時(shí)。第一，兩種細(xì)胞系均用(-)-bpap和(-)-deprenil單一處理，以確定其在下述濃度下的劑量-效應(yīng)曲線：10-6、10-7、10-8、10-9,10-10、10-11、10-12、10-13和10-14m。在聯(lián)合處理中，10-3、3.3x10-4、1.1x10-5和3.7x10-5m的替莫唑胺(先靈葆雅(scheringplough)，美國)，或0.04、0.2、1、5μm的順鉑(依比威醫(yī)藥(ebewepharma)，奧地利)，或0.04、0.2、1、5μm的依托泊苷(依比威醫(yī)藥，奧地利)或10-7、10-6、10-5和10-4μm(uw228-2細(xì)胞系)或0.001、0.005、0.025和0.125μm(daoy細(xì)胞系)的長(zhǎng)春新堿(吉瑞大藥廠(richtergedeon)，匈牙利)應(yīng)用在單一處理中或與10-13或10-8m的(-)-bpap或(-)-deprenil的聯(lián)合處理中。用制造商協(xié)議中描述的方法，在處理72小時(shí)之后，通過mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)(m5655，sigma)試驗(yàn)評(píng)估細(xì)胞增殖。統(tǒng)計(jì)通過多因素方差分析(anova)評(píng)估穿梭箱組間性能的顯著性。通過單因素anova來分析關(guān)于大鼠中從腫瘤表現(xiàn)到大鼠死亡的時(shí)間跨度、以及關(guān)于用增強(qiáng)子物質(zhì)長(zhǎng)期處理的體重的年齡相關(guān)的變化的顯著性。通過卡普蘭-邁耶(kaplan-meier)法進(jìn)行存活率和腫瘤表現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。人培養(yǎng)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)的結(jié)果我們?cè)囼?yàn)了增強(qiáng)子物質(zhì)在兩種人培養(yǎng)髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的效應(yīng)，daoyhtb-186細(xì)胞系、源自脫髓性小腦髓母細(xì)胞瘤(jacobsenetal.1985)和uw-228-2細(xì)胞系、源自具有二倍體dna含量的后顱窩髓母細(xì)胞瘤(jacobsenetal.1985)，并研究了丙炔苯丙胺和bpap的效應(yīng)，在10-14到10-6m的9個(gè)濃度范圍內(nèi)。丙炔苯丙胺或bpap在施用濃度中沒有一個(gè)影響培養(yǎng)的髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖。此外，bpap和丙炔苯丙胺沒有改變已研究的眾所周知的腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑的有效性(參見方法中研究的組合)。增強(qiáng)子物質(zhì)對(duì)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的增殖的無效與增強(qiáng)子敏感性tms調(diào)控的生理功能一致。示例3-fvb/n小鼠的長(zhǎng)壽研究-自發(fā)性肺癌表現(xiàn)的抑制檢查(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap對(duì)小鼠的壽命的影響，隨機(jī)選擇以其發(fā)揮“特異性”(低劑量，即特異性增強(qiáng)子劑量)和“非特異性”(更高劑量，即非特異性增強(qiáng)子劑量)增強(qiáng)子效應(yīng)這樣的劑量處理的小鼠進(jìn)行尸體解剖；對(duì)在6個(gè)月、1年、1.5年和2年的時(shí)間點(diǎn)處死的隨機(jī)選擇的小鼠中檢測(cè)肺癌的表現(xiàn)。方法五組小鼠自性成熟起每天分別用兩種不同劑量的(-)-丙炔苯丙胺和(-)-bpap進(jìn)行處理。組1：對(duì)照組，鹽水組2：低劑量bpap，0.0001mg/kg的(-)-bpap組3：高劑量bpap，0.05mg/kg的(-)-bpap組4：低劑量丙炔苯丙胺，0.001mg/kg的(-)-丙炔苯丙胺組5，高劑量丙炔苯丙胺，0.1mg/kg(-)-的丙炔苯丙胺共有172只小鼠進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。體重每?jī)稍聹y(cè)量。為了監(jiān)測(cè)，我們計(jì)劃在6個(gè)月、1年、1.5年和2年的時(shí)間點(diǎn)處死每個(gè)小組中小鼠；其余的動(dòng)物被保留至直到自發(fā)死亡。結(jié)果長(zhǎng)壽研究仍在進(jìn)行；直到目前為止(2015年11月)，對(duì)6個(gè)月、1年、1.5年處理的小鼠進(jìn)行了尸體解剖。在6個(gè)月或1年用鹽水處理的小鼠中未發(fā)現(xiàn)肺癌。然而，在1.5年鹽水處理的小鼠中，有75％其腫瘤是可檢測(cè)的，而在1.5年的增強(qiáng)子處理的小鼠中，腫瘤的外觀顯著較少或完全不存在。結(jié)果示于表4和圖19和20中。利用雙側(cè)卡方檢驗(yàn)計(jì)算顯著性水平。表4分別用鹽水和增強(qiáng)子物質(zhì)進(jìn)行18個(gè)月的每日處理后的小鼠尸體解剖的結(jié)果表4顯示，用特異性增強(qiáng)子劑量處理的18個(gè)月齡的解剖小鼠中沒有一個(gè)發(fā)展肺癌。圖14顯示，如表4所示的四只鹽水處理的小鼠與總共14只用增強(qiáng)子物質(zhì)進(jìn)行18個(gè)月的每日處理的小鼠之間的顯著性的計(jì)算結(jié)果。圖15顯示，發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的極低劑量的(-)-bpap完全預(yù)防了fvb/n小鼠中肺癌的表現(xiàn)。示例4-通過電刺激測(cè)量從大鼠腦干釋放的單胺神經(jīng)遞質(zhì)(參考示例)可以類似于于ep1052259b1(對(duì)應(yīng)于wo2000026204a1)的示例2中所述的測(cè)量進(jìn)行本測(cè)量，作出相應(yīng)的修改。該方法描述于[knollj,knollbandmiklyailifesci,58,2101-2114(1996)]。簡(jiǎn)而言之，從大鼠中分離腦干(平均重量約800mg)，并在氧化的克雷布斯(krebs)溶液中浸泡。然后，將標(biāo)記的神經(jīng)遞質(zhì)的溶液加入到制劑中并允許在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境中攝取，該標(biāo)記的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放被測(cè)量。如果需要，mao活性被抑制。在攝取單胺后，將腦干固定在合適的器官浴槽中，并在合適的溶液中洗滌，促進(jìn)攝取并預(yù)防單胺的代謝。周期性地進(jìn)行灌注液的分餾，如果單胺被放射性標(biāo)記，將餾分與閃爍液合并。本發(fā)明的化合物在增強(qiáng)子濃度下溶解于灌注用緩沖液中。作為(陰性)對(duì)照，可以使用不含該化合物的灌注用緩沖液或適當(dāng)?shù)木彌_液。作為陽性對(duì)照，可以使用具有已知增強(qiáng)子效應(yīng)的化合物。如果要采用典型的增強(qiáng)子效應(yīng)曲線(通常是雙峰曲線)，則可以制備跨越可能濃度范圍的不同濃度的溶液。在電刺激前將器官用含有本發(fā)明化合物的緩沖液灌注足夠的時(shí)間。使用矩形脈沖(例如3hz，1ms60v)刺激腦干，例如3分鐘。在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，在第一次刺激之前進(jìn)行幾個(gè)靜息期部分，例如3個(gè)。之后在刺激之間分配幾個(gè)靜息期部分，例如7個(gè)。當(dāng)電刺激被給至神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，本發(fā)明的化合物被確認(rèn)為通過增加胞吐而增強(qiáng)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。結(jié)果如果要限定低劑量或最小劑量的本發(fā)明化合物，導(dǎo)致從電刺激的腦(例如腦干)釋放單胺神經(jīng)遞質(zhì)，增強(qiáng)子化合物的最小劑量低于mao抑制劑的劑量，特別是顯著更低、通常低于0.04或0.02μg/ml，甚至更優(yōu)選地，不高于或低于0.015μg/ml或0.01μg/ml。如果應(yīng)用一個(gè)跨范圍的一個(gè)濃度系列，則通常獲得一個(gè)釋放單胺量的雙峰曲線作為本發(fā)明化合物的濃度函數(shù)。然而，在增強(qiáng)子效應(yīng)典型的低濃度范圍內(nèi)至少得到一個(gè)鐘形曲線。通常該曲線的中值低于0.04或0.02μg/ml，甚至更優(yōu)選地不高于或低于0.015μg或0.01μg/ml。示例5-自腦組織釋放的生物胺的測(cè)量可以類似于于ep1052259b1(對(duì)應(yīng)于wo2000026204a1)的示例4中所述的測(cè)量進(jìn)行本測(cè)量，作出相應(yīng)的修改。該方法描述于[knollj,knollbandmiklyailifesci,58,2101-2114(1996)]。從例如wistar大鼠的大鼠中分離的腦組織(例如紋狀體，黑質(zhì)，嗅結(jié)節(jié)，藍(lán)斑和中縫(raphe))在體溫下浸泡在氧化的克雷布斯溶液中。將制劑浸入器官浴槽中，孵育適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，溶液在需要時(shí)進(jìn)行交換。在將組織浸入在含有本發(fā)明化合物的克雷布斯溶液中適當(dāng)時(shí)間之后，量化在此期間釋放的生物胺。如果合適的話，陽性對(duì)照中已知增強(qiáng)子化合物溶解于鹽水，而鹽水也為陰性對(duì)照，在解剖大腦樣本前30分鐘皮下給藥本發(fā)明化合物。例如通過色譜法測(cè)量20分鐘里釋放的適當(dāng)胺的量，并注明為nmol/g組織。例如使用t檢驗(yàn)測(cè)試各方法之間的差異。顯著性水平設(shè)為例如p<0.05。據(jù)預(yù)計(jì)，增強(qiáng)化合物增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。特別地，純的增強(qiáng)子化合物以低濃度增加單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如，其濃度低于mao抑制劑的有效濃度，特別是濃度小于0.05或0.02mg/kg/天，甚至更優(yōu)選地，不高于或低于0.015mg/kg/天或0.01mg/kg/天或小于0.005或0.002mg/kg/天，甚至更優(yōu)選地，不高于或低于0.0015mg/kg/天或0.001mg/kg/天。工業(yè)應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡吞禺愋栽鰪?qiáng)子劑量的增強(qiáng)子物質(zhì)的特殊作用機(jī)制構(gòu)成了它們獨(dú)特安全性的基礎(chǔ)。在它們發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的極低劑量中，它們選擇性地將性能較低的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為性能較好的。由于雙峰鐘形濃度效應(yīng)曲線是增強(qiáng)子效應(yīng)的特征，對(duì)于適當(dāng)?shù)男阅埽枰湫偷脑鰪?qiáng)子物質(zhì)的特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的給定濃度范圍，并且較低濃度和較高濃度都效果不佳。終身預(yù)防性藥物需要獨(dú)特的藥物安全性。今天使用的所有藥物嚴(yán)重地改變了高度復(fù)雜的生命材料的生理環(huán)境，因此原則上它們與終身每日給藥不相容。相比之下，本發(fā)明的合成的增強(qiáng)子物質(zhì)，特別是在它們發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子效應(yīng)的低濃度中，將性能較低的增強(qiáng)子敏感性神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為性能更好的-使神經(jīng)元的生理環(huán)境保持不變-適合于終身預(yù)防性藥物。增強(qiáng)子物質(zhì)，例如，本發(fā)明的丙炔苯丙胺或ppap，以非常低的劑量發(fā)揮其特異性增強(qiáng)子效應(yīng)。通常，如丙炔苯丙胺所示，它們?cè)诟叩姆秶鷥?nèi)是耐受性的，這些化合物的安全界限是獨(dú)特的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了以前未知的機(jī)制——哺乳動(dòng)物腦中的腫瘤表現(xiàn)抑制(tms)調(diào)控，這是以前未知的增強(qiáng)子敏感性腦調(diào)控的示例。本發(fā)明人首次公開了基于合成的苯乙胺類似物化合物的兒茶酚胺能特異性增強(qiáng)子活性的腫瘤抑制機(jī)制。本結(jié)果顯示，本發(fā)明的增強(qiáng)子物質(zhì)定性地增加兒茶酚胺能神經(jīng)元的活性，不同于目前用于此目的的任何藥物。本發(fā)明涉及預(yù)防和治療癌癥的藥物制劑、特別是藥物，特別是用于特別是抑制腫瘤表現(xiàn)的藥物制劑、特別是藥物，以及出于同樣目的的方法。參考文獻(xiàn)ahmedh,shahn.(2000)formulationoflowdosemedicines–theoryandpractice.am.pharm.rev.3(3):9-14archer,jr&harrison,de(1996)l-deprenyltreatmentinagedmiceslightlyincreaseslifespans,andgreatlyreducesfecunditybyagedmales.jgerontolsera–biolscimed,51:b448-453.bickford,pc,adams,sj,boyson,p,etal.(1997)long-termtreatmentofmalef344ratswithdeprenyl:assessmentofeffectsonlongevity,behavior,andbrainfunction.neurobiolaging,3:309-318.clarkeaetal.(2003).anewlow-doseformulationofselegiline:clinicalefficacy,patientpreferenceandselectivityformao-binhibition.jneuraltransm.110(11):1257-71dalló,j&l(1996)longevitytreatmentwith(-)-deprenylinfemalerats:effectoncopulatoryactivityandlifespan.actaphysiologicahungarica84:277-278.fowler,joannas.etal.,(29october2014)evidencethatformulationsoftheselectivemao-binhibitor,selegiline,whichbypassfirst-passmetabolism,alsoinhibitmao-ainthehumanbrain；neuropsychopharmacologyadvanceonlinepublication.publishedon-line；doi:10.1038/npp.2014.214freisleben,hj,lehr,f,fuchs,j(1994)lifespanofimmunosuppressednmri-miceisincreasedby(-)-deprenyl.jneuraltransmsuppl.,41:231-236.jacobsenpf,jenkyndj,papdimitrioujm(1985)establishmentofahumanmedulloblastomacelllineanditsheterotransplantationintonudemice.jneuropatholexpneurol44:472-485.jordens,rg,berry,md,gillott,c,etal.(1999)prolongationoflifeinanexperimentalmodelofagingindrosophilamelanogaster.neurochemres24:227-233.kelesge,bergerms,srinivasanjetal(1995)establishmentandcharacterizationoffourhumanmedulloblastomacelllines.oncolres7:493:503.kitani,k,kanai,s,sato,y,etal.(1993)chronictreatmentof(-)deprenylprolongsthelifespanofmalefischer344rats.furtherevidence.lifesci52:281-288.kitanik,kanais,ivygo,carrillomc,(1998)“assessingtheeffectsofdeprenylonlongevityandantioxidantdefensesindifferentanimalmodels”annalsofthenewyorkacadeyofsciences854291-306knollj(1988)thestriataldopaminedependencyoflifespaninmalerats.longevitystudywith(-)deprenyl.mechageingdev46:237-262.knollj(1994)memo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