本發(fā)明涉及干粉形式的藥物的吸入制劑，該吸入制劑用于吸入施用并且適用于治療呼吸道的阻塞性疾病，例如氣喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。特別地，對于治療氣喘，這些制劑既適用于維持療法，也可以根據(jù)需要。
使用氣霧劑制劑的吸入療法用于將活性劑施用至呼吸道、粘膜中、氣管和支氣管區(qū)域中。術(shù)語氣霧劑描述由氣體(通常是空氣)攜帶至治療作用部位的細顆粒組成的噴霧液體制劑。當治療作用部位涉及到肺泡和小支氣管時，藥物必須以空氣動力學直徑小于5.0μm的液滴或顆粒形式分散。
當靶標是咽區(qū)域時，較大的顆粒更適合。
適用這些治療的病癥以支氣管痙攣、依從性差、粘膜水腫、肺部感染等為代表。
目前，通過吸入裝置達到深部的肺區(qū)域中的藥物施用，所述吸入裝置例如：
·噴霧器，其中藥物溶解或以懸液形式分散并且以霧化液滴的形式被攜帶至肺；
·粉末吸入器，其能夠?qū)⑽肫髦写嬖诘乃幬镆愿稍镂⒎刍w粒的形式遞送；
·加壓吸入器，通過該加壓吸入器藥物再次以溶液或懸液液滴的形式由加壓圓筒通過在空氣中快速膨脹的惰性氣體攜帶至深部的肺區(qū)域。
在所有這些情況下，在開發(fā)有效產(chǎn)品中都遇到了在某些情況下并且對于某些類型的患者如今仍然限制通過吸入施用藥物的技術(shù)問題。
從臨床觀點來看，理想的吸入產(chǎn)品應(yīng)允許患者使用不同的施用方法，因為所描述的吸入器一般適合于不同類型的患者和施用狀況。一般地說，噴霧器療法普遍地為老年或兒科患者所使用，而通過粉末或加壓吸入器遞送藥物的療法更適合于成年人或青少年。然而，目前仍然認為使用噴霧器是有效的，因為患者在靜止狀態(tài)下吸入藥物并且無需用力吸入，而配制成吸入粉末的藥物需要用力吸入。
相反，在加壓吸入器的情況下，必須在使吸氣與裝置的運作協(xié)調(diào)時服用產(chǎn)品，以防止遞送的顆粒對咽喉底部造成影響和無法達到深部的肺。
因此，從治療觀點來看，它有局限性，因為患者不能在不同情況下服用相同的藥物，例如在家中、工作時、在旅行中和在緊急情況中。在所指出的不同情況下，患者可能被迫使用包含不同活性成分的不同藥物和/或制劑。
吸入產(chǎn)品開發(fā)過程中遇到的制劑問題中最重要的問題涉及與大氣物質(zhì)相關(guān)的化學穩(wěn)定性，所述大氣物質(zhì)導致吸入制劑快速降解，由此減少包含這種制劑的產(chǎn)品的貯存期限。
由于配制為用于吸入的藥物必須分配到整個肺表面，包括肺泡區(qū)(深部的肺)，保持其物理性質(zhì)，因此該藥物的穩(wěn)定性特別重要。此外，事實是目前經(jīng)批準用于吸入給藥并因此對肺組織無毒的賦形劑的數(shù)量極為有限。
文獻報道了因密度低而在空氣中具有高分散性的干燥吸入粉末的實例。這些粉末通常被配制成具有高含量的磷脂類，特別是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)。
在專利申請us2005/0074498a1中描述了這種類型的粉末，該粉末涉及低密度顆粒、具有內(nèi)部中空的形態(tài)，是通過使用由與發(fā)泡劑組合的磷脂類組成的表面活性劑噴霧干燥而得到的。所述中空結(jié)構(gòu)被描述為由發(fā)泡劑與表面活性劑磷脂的精確組合而產(chǎn)生。該文獻未描述不使用磷脂類而得到類似形態(tài)的實例。磷脂類作為表面活性劑的應(yīng)用決定了得到的產(chǎn)品的主要特征，尤其是與大氣物質(zhì)相關(guān)的敏感性和穩(wěn)定性，在這種情況下它們特別受濕度影響。此外，專利文獻(us2001/0036481a1)表明了在一定濕度下的磷脂玻璃-橡膠轉(zhuǎn)變溫度(tg)值：對于dppc，為41℃；對于二硬脂酰卵磷脂(dspc)，為55℃；以及對于二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dppe)，為63℃，這三種磷脂與肺部給藥最相容。
將所述轉(zhuǎn)變溫度(tg)定義為導致脂質(zhì)的物理狀態(tài)從有序凝膠相到無序液晶相的改變所需的溫度，在所述有序凝膠相中烴鏈是平躺并且緊密堆積的，而在所述無序液晶相中烴鏈是隨機定向并且是流體。
這些tg值均遠低于無定形乳糖的特征性tg值。
已知tg越接近貯存制劑的環(huán)境的溫度，所述轉(zhuǎn)變就越容易。還已知在主要賦形劑是流體且疏松填充的系統(tǒng)中，成分的分子流動性極高，并由此具有導致不同化學反應(yīng)和活性成分降解的傾向。
因此，使用磷脂類制備用于吸入給藥的多孔顆粒的方案似乎未得到與產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性相關(guān)的合理科學評估的支持。
上述專利申請，除作為吸入粉末的施用外，還描述了這些顆粒在使用推進劑氣體的吸入器裝置中的施用。通過將顆粒分散于水或水溶液中使用常規(guī)的噴霧器進行這種給藥是不可能的，既因為所述物質(zhì)與水不相容，還因為其有漂浮于液體表面上或緩慢地溶于其中的傾向。
在所引述的專利申請中以基本上等效的方式使用“高多孔性”或“低密度”的概念。
特別地，使用術(shù)語“密度”不是指顆粒的絕對密度，因為使用氦比重計測量的該密度將根據(jù)以下等式鑒定構(gòu)成粉末和顆粒的固體物質(zhì)的密度：
ρ＝p/v(g/cc)
該術(shù)語“密度”而是指顆粒的表觀密度(在一些文獻中被其他人描述為“外殼密度”)，考慮到了其總體體積。
鑒于測量每種單個顆粒的這種總體體積的技術(shù)困難，所引述的專利申請用粉末的體積(并且隨后是用密度)參數(shù)來表示總體體積和拍實體積，它們提供了對構(gòu)成粉末的顆粒的密度的不太精確的表示。
專利申請ca2536319描述了通過噴霧干燥得到的藥物組合物，其含水量低于1％。根據(jù)所表明的，這種極低的含水量是確保組合物的穩(wěn)定性所必需的，因為制劑中含水量超過1％將導致藥理學活性物質(zhì)降解，造成組合物的功效喪失。為了降低含水量，組合物由大量甘露糖醇組成，然而，其大大損害了粉末的物理特征，增加了粒徑并且降低了從所用吸入裝置的接口管遞送的粉末的劑量(即，吸入劑量)。
制備具有高分散性的吸入粉末的問題已經(jīng)通過改造包含盡可能分散的藥物的顆粒得以解決。
簡言之，所用的技術(shù)是制備基本上細顆粒(幾何平均直徑小于4.0μm)的技術(shù)，所述細顆粒由以分子水平分散于適合的賦形劑基質(zhì)內(nèi)部的少量活性成分構(gòu)成，通過噴霧干燥制備技術(shù)所述賦形劑基質(zhì)能夠確保形成低密度粗顆粒。
這種制劑方法需要使用高百分比的賦形劑，但能夠使組合物中包含少量活性成分。
由于這一原因，盡管這些組合物解決了空氣動力學性能問題，但是它們沒有解決化學穩(wěn)定性方面的顯著問題。
相反，使用噴霧干燥技術(shù)制備其中活性成分百分比含量高的吸入粉末在化學穩(wěn)定性方面必須被認為是有利的。在大部分情況下，考慮到呼吸療法的最常用活性成分，活性成分的這種百分比含量太高以至于不能制備吸入粉末形式，因為構(gòu)成產(chǎn)品的單獨劑量的粉末的量有限。
實際上，這種粉末的量太少以至于無法通過用于產(chǎn)生吸入粉末的單獨劑量的任意工業(yè)裝置可再現(xiàn)地給藥。
因此，制備從化學和物理學觀點來看穩(wěn)定的吸入粉末必需保證：
-所使用的活性成分的穩(wěn)定性；
-活性成分的充分的噴霧性能或充分的肺部沉積。
從化學穩(wěn)定性的觀點來看，理想的方法以制備包含與糖和疏水性賦形劑組合的大量活性成分的干粉為代表，所述糖能夠降低粉末顆粒中的分子流動性，且所述疏水性賦形劑能夠限制與外部環(huán)境的相互作用和粉末對水的吸收。
從噴霧性能的觀點來看，相同的粉末必須以用于吸入給藥的足夠的顆粒直徑和能夠在吸入時促進顆粒解聚的組成為特征。
同時，粉末的物理組成特征的集中(convergence)必須與使用單次劑量吸入器裝置(針對單個劑量的吸入粉末形式的產(chǎn)品)和多次劑量吸入器將粉末均勻分開的能力一致，其中多次劑量吸入器能夠從其中所容納的存儲室有規(guī)律地抽出較大劑量。
通常，為了可重現(xiàn)地遞送單個劑量的吸入粉末，使用載體和惰性填料(filler)來使得能夠快速、有效地稀釋活性成分，以使得該活性成分能夠在吸入器中容易地計量。
自從由abbott在1948年在噴霧(aerohaler)吸入器中引入乳糖以來，就已經(jīng)將乳糖用作粉末吸入制劑(干粉吸入器-dpi)中的載體。
事實上，乳糖代表唯一被批準用于粉末吸入制劑的載體，并與微粉化的活性成分組合用于制備均相(homogeneous)制劑，所述微粉化的活性成分有利于甚至在極小劑量的情況下的分配精確度(divisionaccuracy)。
粉末形式的吸入制劑通常制成粗載體顆粒與活性成分的微粉化的、通常氣體動力學直徑為1～5μm的顆粒結(jié)合的混合物。
載體顆粒用于增加藥物顆粒的流動，從而提高分配精確度以及降低在僅含活性成分的制劑中觀察到的劑量的可變性。使用該配制方法，可以增大待處理的該劑量的粉末的尺寸，該劑量另外總共不會超過1mg活性成分，有利于在制備操作中處理和分配塊狀粉末(bulkpowder)。
在使用載體顆粒的情況下，藥物顆粒更容易從吸入器(單次劑量或多次劑量)發(fā)射出來，因此也增加粉末的遞送效率。
粗載體(例如，乳糖)的存在還在吸入階段為患者提供反饋，因為其沉積在味蕾上，產(chǎn)生不強烈的甜味感覺，這證實已經(jīng)正確服用該劑量的藥物。因此，乳糖載體代表制劑的重要成分，其在化學和物理方面的任何變化都具有改變藥物的肺部沉積分布的潛力。因此，在開發(fā)吸入粉末制劑中載體顆粒的設(shè)計是重要的。
在吸入過程中，粘附于載體顆粒表面的藥物顆粒由于吸入的空氣流具有戰(zhàn)勝藥物與載體之間的粘附力的能量而脫離。載體的粗顆粒對上呼吸道產(chǎn)生影響，而較小的藥物顆粒移動通過下呼吸道而沉積在深部的肺。
因強的顆粒間能量造成的藥物顆粒與載體顆粒的脫離不充分必須被認為是許多粉末吸入產(chǎn)品的低效肺沉積的主要原因。因此，應(yīng)該制備有效吸入制劑，用于確認顆粒間粘結(jié)力和內(nèi)聚力之間的正確平衡，以保證微粉化的藥物與粗乳糖載體之間的充分粘結(jié)，從而提供穩(wěn)定制劑(具有均相混合物而沒有粉末的分離，并且具有含量的適當均一性)以及保證吸入期間藥物與載體的有效分離。
因此，粉末制劑的效率大大取決于載體的性質(zhì)，并且載體的選擇是吸入產(chǎn)品的一般性能的關(guān)鍵要素。由于毒理性原因，能夠提出用作吸入藥物產(chǎn)品中的載體的物質(zhì)的范圍極其有限。已經(jīng)研究和使用了乳糖和其它糖，因此這些物質(zhì)的某些改性可以保證進一步的制劑優(yōu)化。
已經(jīng)公開了關(guān)于吸入用載體的最合適尺寸的各種且有爭議的報導。一些研究報導了通過減小載體顆粒的尺寸得到的由粉末吸入器遞送的可吸入藥物的量的改善。已經(jīng)提出了某些小的團聚物對吸入的空氣流的湍流運動更敏感，造成更有效地解團聚。然而，使用過于小的載體造成粉末的流動性能惡化，這也是在制劑中摻入粗載體的主要原因之一。另一方面，已經(jīng)報導了過大的載體顆粒通常比細晶體具有更大的表面不連續(xù)性。這可能具有為活性成分的顆粒提供保護，防止混合步驟中的分離的優(yōu)點。因此，載體的大粒徑從吸入后藥物沉積觀點來看不一定是負面因素。可見，具有粗載體的制劑通常比用小尺寸載體顆粒得到的類似制劑表現(xiàn)出更好的藥物分散。這是因為在較大尺寸的顆粒的情況下顆粒間力更弱。
雖然載體顆粒的形狀對粉末吸入制劑的藥物的分散性的影響沒有充分確定，但是已知藥物顆粒與載體顆粒之間的吸引力可能取決于形態(tài)，事實上最常用的粉末吸入制劑的顆粒具有不規(guī)則的形態(tài)。
文獻中廣泛地描述了吸入制劑的用于治療許多影響呼吸道的疾病的用途。特別地，施用用于吸入使用的藥物是針對氣喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)的擇優(yōu)治療法。
氣喘是呼吸道的慢性炎性疾病。氣喘的主要特征在于陣發(fā)式呼吸道阻塞，隨之呼氣流量減少。有時，結(jié)構(gòu)變化可能與這種呼吸道炎癥有關(guān)聯(lián)。
氣喘的患病率高，并且正在逐漸增加；據(jù)估計，在世界范圍內(nèi)，氣喘的患病率在不同國家為1％到18％的群體不等，估計受影響的人有3億。每年世界上由氣喘造成的死亡人數(shù)估計為250,000，死亡率似乎與患病率不成正比。盡管從患者和社會觀點來看，控制氣喘的成本似乎很高，但是有關(guān)非治療成本甚至更高。治療的目的是保持氣喘受控制，從而使肺功能得到優(yōu)化，并使癥狀、惡化以及用于急性醫(yī)療治療和住院的需要減至最小。在控制氣喘的癥狀時，只在極少數(shù)情況下觀察到了癥狀的復發(fā)及重度惡化。
慢性阻塞性肺疾病(copd)的特征在于對氣流的持續(xù)長期限制以及肺的廣泛的病理變化，同時伴隨著可能促成個體患者疾病的嚴重度的一些顯著肺外效應(yīng)。copd中氣流的限制是不完全可逆的，并且與肺對吸入的污染物(例如有害顆?；驓怏w)的異常炎性應(yīng)答有關(guān)。copd通常是進行性疾病，尤其是在患者暴露于有害試劑的時間延長的情況下。
copd是世界上發(fā)病和死亡的主要原因之一，并且轉(zhuǎn)化成實質(zhì)性且日益增長的經(jīng)濟和社會負擔。
吸煙者和曾經(jīng)吸煙者的copd的患病率明顯高于非吸煙者，40歲以上的明顯高于40歲以下的，并且男性明顯高于女性。
在美國，copd的患病率的估計值為有1500萬40歲以上的患者。
在歐洲各國copd的患病率的估計值為從西班牙有150萬人患有copd，到英國為300萬，德國患有copd的人估計為270萬，意大利為260萬，法國為260萬。
對在1990年造成死亡的疾病中排在6位的copd的估計表明，其將在2020年以內(nèi)成為世界上第三大死因。這種死亡率的升高與吸煙的盛行擴大、污染物、大多數(shù)國家的人口統(tǒng)計變化(人活得更長)有關(guān)。
氣喘和copd的主要的藥理學方法是基于單一療法中吸入性糖皮質(zhì)激素(ics)或全身性糖皮質(zhì)激素(cs)的使用，或者與支氣管擴張劑(長效β激動劑：laba)、長效毒蕈堿拮抗劑(lama)、黃嘌呤等有關(guān)聯(lián)。
在氣喘患者中使用laba作為單一療法已被證明增加了與氣喘有關(guān)的不良事件的風險，包括死亡；因此，在單一療法中使用它們是不可取的。用吸入性糖皮質(zhì)激素(ics)與laba的組合，不良事件的風險較低。因此，ics與laba組合使用將繼續(xù)代表呼吸道疾病中的治療標準。
用組合療法所實現(xiàn)的臨床優(yōu)勢可能是基于糖皮質(zhì)素與β2腎上腺素受體之間的分子相互作用。糖皮質(zhì)素可以增加β2腎上腺素受體的數(shù)量，而β2激動劑可以造成糖皮質(zhì)素受體(gr)的核易位及其活化。
在持續(xù)性氣喘的情況下，國際指南推薦使用最低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素(ics)來保證對癥狀的控制，在氣喘癥狀不受單獨的ics控制時可選地與長效β2激動劑組合使用。ics加上laba療法增加了中度和重度氣喘的綜合作用功效。
綜合資料顯示，在有癥狀的成年人和使用低劑量或高劑量的ics的單一療法中，ics加上laba降低了需要施用口服類固醇的惡化頻率，改善了癥狀和肺功能。此外，其還減少了使用短效β2激動劑作為緊急療法的需要。
在copd的情況下，目前國際指南報導了沒有現(xiàn)有藥物被證明能夠改變肺功能的長期衰退，這是該疾病的區(qū)別特征。因此，用于copd的藥物療法被用于減少癥狀或并發(fā)癥。
支氣管擴張劑是控制copd的癥狀的關(guān)鍵，其被根據(jù)需要施用或定期施用，以防止或減少癥狀和惡化。
支氣管擴張劑加上用ics的定期治療適于預計fev1＜50％的癥狀性copd患者(iii期：重度copd；以及iv期：極其嚴重的copd)以及反復惡化的患者。
盡管使用組合的ics/laba(在dpi或pmdi制劑中)在臨床實踐中得到良好鞏固，并且ics的附帶作用不如口服施用類固醇的附帶作用那么頻繁和嚴重，但是有關(guān)它們的安全性的一些考慮將是可取的，尤其是在本領(lǐng)域中的任何進一步的研究將不得不嘗試解決部分這些問題時。
下面將解釋與吸入性糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)的主要安全性問題。
ics的總體治療效果取決于它們在呼吸道上的沉積。然而，取決于所使用的吸入器以及吸入技術(shù)二者所遞送的大部分劑量沉積在上呼吸道(口、喉、咽)，并且進入胃腸道。
兩種吸收途徑(胃腸道的和肺部的)都對全身性生物可利用度有影響，是潛在全身性副作用的原因。沉積在下呼吸道中的劑量被直接吸收到全身循環(huán)中，而被胃腸道吸收的部分首先經(jīng)歷肝臟代謝。
在口咽和食道中的影響
遞送的大部分(高達90％)劑量可能沉積在口和咽中。這樣產(chǎn)生局部不良影響的可能性，例如：口腔和食管念珠菌、發(fā)音困難以及咳嗽。為了限制ics的局部不良影響，減少ics在口咽中沉積的量將會是有利的。
下丘腦-垂體-腎上腺(hpa)軸的抑制
長期全身性暴露于外源性糖皮質(zhì)素抑制內(nèi)源性糖皮質(zhì)素的產(chǎn)生，使得突然取消外源性試劑可能導致急性腎上腺功能不全和腎上腺危象。
對皮膚和瘀斑的影響
ics的使用與減少的皮膚膠原合成有關(guān)。高劑量ics導致皮膚厚度和瘀斑減少，加上皮膚切口和患處緩慢愈合。
對生長和骨礦物質(zhì)密度的影響
雖然ics的作用有爭議，但是已知的是糖皮質(zhì)激素傾向于影響骨礦物質(zhì)密度，特別是脊柱的骨礦物質(zhì)密度。
其它與ics的使用有關(guān)的重要問題是與其它活性成分可能發(fā)生的潛在藥理學相互作用。
主要由于cyp3a4族的酶，所有目前可用的ics都在肝臟中進行大部分的代謝轉(zhuǎn)化。在這個意義上，在臨床實踐中，應(yīng)該在與cyp3a4抑制劑共同給藥時使用減少劑量的ics。
ics對白內(nèi)障和青光眼的作用及它們對胰島素抵抗的潛在影響仍有爭議。
此外，盡管ics的副作用不如口服類固醇那么頻繁和嚴重，但仍存在對它們的安全性的擔憂。
例如，所有氣喘患者中約5-10％的患者甚至對口服類固醇沒有足夠的應(yīng)答。
關(guān)于copd，用ics治療增加了肺炎的可能性，并且沒有降低總體死亡率。在copd中ics的劑量響應(yīng)比率和長期安全性是未知的。只有中等或高劑量被用于長期臨床研究。
美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)最近發(fā)布了關(guān)于在氣喘的治療中使用laba的限制性推薦量。
由于這些原因，開發(fā)限制ics和laba二者的全身負荷(systemicload)的新制劑似乎是合理的，并且旨在覆蓋治療需要的區(qū)域。
如上所表明的，用于治愈和治療氣喘和copd的主要藥理學方法目前是基于吸入性糖皮質(zhì)激素(ics)聯(lián)合長效β激動劑支氣管擴張劑(laba)的使用。特別地，以三種不同劑量配制的布地奈德和富馬酸福莫特羅之間的聯(lián)合構(gòu)成了市場上目前存在的藥理學參考。
布地奈德是一種抗炎性糖皮質(zhì)激素，具有強糖皮質(zhì)素活性和弱鹽皮質(zhì)素活性。其在呼吸道的組織中的吸收似乎不受肺功能的影響，其中在健康的和氣喘受試者的肺中施用后達到相當?shù)难獫{濃度。一旦在細胞內(nèi)水平被吸收，布地奈德與細胞內(nèi)脂肪酸經(jīng)歷可逆綴合，細胞內(nèi)脂肪酸延長布地奈德在呼吸道內(nèi)的保留以及其作用范圍。富馬酸福莫特羅是快速起作用的長效選擇性β2腎上腺素受體激動劑(laba)。其在水中的溶解性以及中等親脂性保證了朝著呼吸道的平滑肌細胞上的β2腎上腺素受體快速擴散，具有快速支氣管擴張作用。
專利ep0613371描述了用于吸入使用的固體制劑，其包括布地奈德和福莫特羅。該制劑是通過微粉化活性成分，隨后懸于或溶解于合適的推進劑(propellant)液體中得到的。然而，由于微粉化固體形式的活性成分的性質(zhì)以及使用加壓吸入器的施用方法，這種方案具有某些技術(shù)局限。實際上，在微粉化活性成分并以固態(tài)分散于推進劑中時，它們不能到達肺的最深部。實際上，在產(chǎn)品的存儲期間，它們傾向于變得壓實并且成團，形成不適于施用于肺部的尺寸的顆粒團聚體。由于該原因，在這種制劑中，含有大量的這兩種活性成分，以補償在作用部位沉積的少量藥物(由于不適合尺寸的顆粒的團聚體)。這樣，沉積在肺外部的活性成分的量增加，結(jié)果代表糖皮質(zhì)激素和β2激動劑特征的副作用潛在增加。此外，在這些制劑中，通過吸入器遞送的粉末和活性成分的劑量有時幾乎不可重現(xiàn)，因為施用期間產(chǎn)生的顆粒的團聚體不利于粉末的遞送。
鑒于所有上述考慮，將會有利的是能夠制備呈干粉形式的用于吸入使用來治療氣喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)的藥物組合物，該干粉穩(wěn)定且在保持容易制備的同時容易用常見的吸入粉末用的分配器施用。
在本領(lǐng)域的狀態(tài)下，提供包含用于治療氣喘和copd的藥物，使得能夠在顯著減少制劑中包含的ics和laba的量的同時獲得令人滿意的藥理學應(yīng)答的可吸入制劑的問題尚未全部或部分解決。這可能潛在地減少上述問題。
此外，可能有利的是具有用于治療氣喘和copd的可吸入粉末，該可吸入粉末：能夠在使用常見粉末吸入器施用時獲得可重現(xiàn)的ics和laba的劑量；
-對于所有患者均容易吸入，包括因呼吸肌無力而有呼吸困難的患者。實際上，這些患者將無法使用具有高阻力的粉末吸入器，因此會損害藥物的功效。
因此，本發(fā)明的第一方面是提供一種用于吸入使用的藥物組合物，其包括：
a)第一粉末，其包括按第一粉末的重量計量為超過5％的布地奈德或其藥學上可接受的鹽、按第一粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按第一粉末的重量計量為20～90％的乳糖；
b)第二粉末，其包括按第二粉末的重量計量為超過1％的福莫特羅或其藥學上可接受的鹽、按第二粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按第二粉末的重量計量為20～90％的乳糖；
c)第三粉末，其包括第一乳糖與第二乳糖的混合物，其中第一乳糖的x50為35～75μm，第二乳糖的x50為1.5～10μm，所述第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分別為85％～96和4％～15％；
其中，第一粉末和第二粉末的總和與第一乳糖和第二乳糖的混合物的重量比為1/5～1/100。
所述組合物具有超過60％的細顆粒部分(fpf)和超過80％的遞送部分(df)。
本發(fā)明的另一方面體現(xiàn)為一種用于施用作為吸入粉末的藥物的試劑盒，其包括：經(jīng)計量的量的根據(jù)本發(fā)明的組合物和吸入裝置
特別地，根據(jù)本發(fā)明的組合物的第一粉末中的布地奈德存在的量按含有它的粉末的重量計超過7％。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的第二粉末中的福莫特羅存在的量按含有它的粉末的重量計超過2％。
關(guān)于本發(fā)明的組合物的兩種活性成分之間的摩爾比，布地奈德和福莫特羅之間的重量比優(yōu)選為5:1至120:1，優(yōu)選為8:1至71:1，甚至更優(yōu)選為17:1至36:1。
在如上所述的制劑中的量方面分析組合物，每吸入單位劑量中，布地奈德存在的量為30～200μg，而福莫特羅存在的量為1.5～6μg。吸入單位劑量意指用每個單一吸入從吸入器的接口管遞送的劑量。
特別地，在吸入組合物的第一優(yōu)選實施方式中，每吸入單位劑量中，布地奈德存在的量為30～50μg并且福莫特羅存在的量為1.5～3μg。
在第二優(yōu)選實施方式中，每吸入單位劑量中，布地奈德存在的量為60～100μg并且福莫特羅存在的量為1.5～3μg。
在第三優(yōu)選實施方式中，每吸入單位劑量中，布地奈德存在的量為140～200μg并且福莫特羅存在的量為3～6μg。
根據(jù)本發(fā)明，本說明書的藥物組合物中所含有的粉末包括疏水性物質(zhì)，以降低濕度敏感性。該疏水性物質(zhì)為亮氨酸，其還促進顆粒解團聚。亮氨酸存在的量按各粉末的重量計為5～70％。優(yōu)選地，藥物組合物中所含有的粉末中存在的亮氨酸的量按各粉末的重量計為18～55％。
根據(jù)本發(fā)明，本說明書的藥物組合物中含有的第一和第二粉末還含有按各粉末的重量計量為20～90％，優(yōu)選為40～80％的糖，優(yōu)選為乳糖、二糖。
根據(jù)本發(fā)明，構(gòu)成組合物的第一和第二粉末包括按各粉末的重量計量為0.2～2％的表面活性劑，優(yōu)選包括量按各粉末的重量計為0.4～0.8％的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的表面活性劑可以選自不同類型的制藥用的表面活性劑。
考慮適用于本發(fā)明的表面活性劑均是以包含疏水性部分(一般而言易溶于有機溶劑，但微溶于或完全不溶于水)和親水性(或極性)部分(微溶于或完全不溶于有機溶劑，而易溶于水)的中或低分子量為特征的那些物質(zhì)。表面活性劑根據(jù)其極性部分進行分類。因此，具有帶負電荷的極性部分的表面活性劑稱作陰離子型表面活性劑，而陽離子型表面活性劑包含帶正電荷的極性部分。不帶電荷的表面活性劑一般稱作非離子型，而既帶有正電荷又帶有負電荷的表面活性劑稱作兩性離子型。陰離子型表面活性劑的實例以脂肪酸鹽(更好地稱作皂)、硫酸酯類、硫酸醚類和磷酸酯類為代表。陽離子型表面活性劑通?；诎被臉O性基團。最常用的非離子型表面活性劑基于包含寡-(環(huán)氧乙烷)基團的極性基團。兩性離子型表面活性劑一般以由季胺和硫酸或羧酸基團組成的極性基團為特征。
本申請的具體實例以如下表面活性劑為代表：苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲銨、多庫酯鈉、單油酸甘油酯、脫水山梨醇酯類、月桂硫酸鈉、聚山梨酯類、磷脂類、膽汁鹽。
優(yōu)選非離子型表面活性劑，例如聚山梨酯類以及聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，稱作“泊洛沙姆”。聚山梨酯類在ctfa國際化妝品成分詞典(internationalcosmeticingredientdictionary)中被描述為與環(huán)氧乙烷縮合的山梨醇和山梨醇酐脂肪酸酯類的混合物。特別優(yōu)選的是稱作“吐溫”的系列的非離子型表面活性劑，特別是稱作“吐溫80”的表面活性劑，即市場上可得到的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。
表面活性劑(且優(yōu)選吐溫80)的存在是減少不含表面活性劑的制劑中發(fā)現(xiàn)的靜電荷、粉末流動和在無起始結(jié)晶的情況下維持均勻固態(tài)所必需的。
根據(jù)本發(fā)明，用于吸入使用的藥物組合物中包含的第三粉末包括粒徑不同的兩種乳糖的混合物。使用這種粉末，可以得到能夠容易地在用于施用的裝置中分開的組合物(例如在吸入系統(tǒng)中施用的膠囊)，同時可以得到具有高吸入性的性質(zhì)的組合物，使得所使用的一種或多種活性成分能夠沉積在深部的肺區(qū)域并且執(zhí)行它們的藥理學作用。根據(jù)上面所描述的，包含太細或太粗的乳糖的混合物的組合物不是用于得到所希望的吸入性結(jié)果的理想方案。因此。評估了向已經(jīng)包含粗乳糖粉末的吸入粉末的制劑中加入一定量的細乳糖顆粒以提高藥物的吸入效率的可能性。
所進行的研究證實了細乳糖與粗乳糖的充分結(jié)合的存在能夠在藥物分散過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在活性成分與粗乳糖的混合物中加入約10％的細乳糖表明細組分有助于活性成分與粗顆粒分離。還報導了加入的細乳糖的濃度必須謹慎控制，因為希望的藥物分散性可以在基本不影響藥物的流動性能的情況下達到。相反，過量的細乳糖的存在傾向于抑制粉末的流動，因為細粉末能進入較大顆粒之間的空隙，并且促進粉末的壓縮和由此產(chǎn)生的增厚。還報導了過量細乳糖的存在造成吸入粉末的可吸入部分的減少。
根據(jù)本發(fā)明，混合物包含粒徑較大(即，x50(至少50％的顆粒)為35～75μm)的乳糖，該乳糖存在的量大于粒徑較小(即，x50為1.5～10μm)的第二乳糖。特別地，混合物中存在的粒徑較大的乳糖按混合物的重量計百分率為85～96％，而混合物中存在的粒徑較小的乳糖按混合物的重量計百分率為4～15％。
根據(jù)本發(fā)明，為了得到具有高吸入性的性質(zhì)的組合物，含有布地奈德和福莫特羅的第一和第二粉末的總和與包含乳糖的混合物的第三粉末之間的比率為1/100至1/5。該比率取決于如下事實：如果第一和第二粉末的總和下降到低于1/100，藥物組合物在吸入性方面的性能不足，因此不滿足所希望的性質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“可吸入的”意指適合于肺部施用的粉末?？梢酝ㄟ^適合的吸入器分散和吸入可吸入粉末，使得顆?？梢赃M入肺和肺泡以提供形成該顆粒的活性成分的藥理學性質(zhì)。空氣動力學直徑小于5.0μm的顆粒通常被視為是可吸入的。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“無定形”意指包含少于70％的結(jié)晶部分，更優(yōu)選少于55％的結(jié)晶部分的粉末。本文本中所述的藥物組合物中用重量表示的構(gòu)成組合物的無定形形式的粉末的量與用重量表示的組合物中的糖的量之比為0.8:2.0。該比例表示存在于粉末中的糖是基本上無定形的糖，因此，其含有的結(jié)晶部分少于50％。這使得糖能夠配位組合物中存在的水，從而防止水被利用于水解活性成分而使活性成分失效。
術(shù)語“細顆粒部分(fpf)”意指相對于吸入器遞送的全部物質(zhì)而言具有小于5.0μm的空氣動力學直徑(dae)的粉末部分。為了評估粉末的該性質(zhì)所進行的表測試是多級液體空氣收集器(multistageliquidimpinger)(msli)測試，其記載在現(xiàn)行版歐洲藥典(europeanpharmacopoeia)中。進行該測試的條件在于使粉末通過吸入器吸入，例如在系統(tǒng)中產(chǎn)生4kpa的壓差。
術(shù)語“遞送部分(df)”意指相對于裝載的全部物質(zhì)由粉末吸入器在標準吸入條件下所遞送的活性成分的百分比。
用于評價粉末的這種性質(zhì)的表征測試是dusa測試，其記載在現(xiàn)行版歐洲藥典中。進行這種測試的條件在于使粉末通過吸入器吸入，例如在系統(tǒng)中產(chǎn)生4kpa的壓差。根據(jù)本發(fā)明的粉末的優(yōu)選制備方法是從亮氨酸的溶液、糖的溶液和表面活性劑的溶液(如果存在藥物，則藥物在該溶液中溶解或分散為懸液或乳液)開始噴霧干燥。
該粉末的優(yōu)選粒徑提供至少50％的粒徑分布(x50)低于5μm，優(yōu)選低于3μm，更優(yōu)選低于2.0μm，此外，還增加表面積，優(yōu)化深部的肺沉積。
根據(jù)本發(fā)明，構(gòu)成藥物組合物的粉末為基本上干燥的粉末，即含水量低于10％，優(yōu)選低于5％，更優(yōu)選低于3％的粉末。這種干粉優(yōu)選不含能夠水解活性成分使其無效的水。組合物中的含水量通過如下控制：
-亮氨酸的存在，亮氨酸因其疏水性特征既在制備粉末的步驟中也在隨后的處理步驟中限制含水量；
-以及糖的存在，通過俘獲結(jié)構(gòu)中的水分，使得該結(jié)構(gòu)隨時間逐步變成剛性的，從而防止水被利用于水解活性成分。
用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法基本包括如下操作：
a)提供第一粉末，該第一粉末通過噴霧干燥得到并且包括按該粉末的重量計量為超過5％的布地奈德或其藥學上可接受的鹽、按該粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按該粉末的重量計量為20～85％的、通過噴霧干燥得到粉末后的基本上無定形的乳糖；
b)至少提供第二粉末，該第二粉末通過噴霧干燥得到并且包括按該粉末的重量計量為超過1％的福莫特羅或其藥學上可接受的鹽、按該粉末的重量計量為5～70％的亮氨酸、按該粉末的重量計量為20～85％的、通過噴霧干燥得到粉末后的基本上無定形的乳糖；
c)提供第三粉末，該第三粉末通過混合x50為35～75μm的第一乳糖和x50為1.5～10μm的第二乳糖得到，其中混合物中第一乳糖與第二乳糖的含量分別為85％～96％和4％～15％；
d)混合上述粉末。
特別地，在通過噴霧干燥得到多種粉末的步驟a)和b)中的組合物的制備方法由如下示出的一系列操作構(gòu)成：
這些操作為：
·制備第一相(a)，其中活性成分存在于適當?shù)囊后w介質(zhì)中；
·制備第二相(b)，其中亮氨酸、乳糖和表面活性劑溶解或分散在水性介質(zhì)中；
·混合所述相(a)和(b)，以得到其中液體介質(zhì)為均相的第三相(c)；
·在控制條件下干燥所述相(c)，以得到顆粒粒徑分布的中值直徑小于10.0μm的干粉；
·收集所述干粉
相(a)可以是活性成分在水性或非水性介質(zhì)中的懸液，或是活性成分在適當溶劑中的溶液。
優(yōu)選制備溶液，并且有機溶劑選自溶于水的有機溶劑。在這種情況下，相(c)也是所希望的組合物的所有組分的溶液。
相反，當相(a)是疏水性活性成分在水性介質(zhì)中的懸液時，相(c)也是在水性介質(zhì)中的懸液，其將包含溶解的可溶組分，如賦形劑和表面活性劑。
干燥操作由除去相(c)的液體介質(zhì)、溶劑或分散劑以得到具有所希望的尺寸特征的干粉組成。該干燥優(yōu)選通過噴霧干燥得到。選擇噴嘴的特征以及方法參數(shù)，以使液體介質(zhì)從溶液或懸液(c)中蒸發(fā)掉，形成具有所希望的粒徑的粉末。
得到乳糖的混合物的步驟c)中的組合物的制備方法由根據(jù)一般混合技術(shù)得到的粒徑不同的乳糖的物理混合組成。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所使用的乳糖為
用于制備藥物組合物的方法的步驟d)而是由使用最常見的混合技術(shù)物理混合通過噴霧干燥得到的粉末和乳糖混合物的粉末組成，所述最常見的混合技術(shù)即旋轉(zhuǎn)混合器，例如turbula、v型混合器、圓筒形混合器、雙錐形混合器、立方體混合器或僅用于混合的靜態(tài)混合器，例如星形混合器、諾塔混合器、σ混合器以及帶式混合器或混合器-制粒機，例如diosna。除這些混合器外，還可以用常用于混合液體的裝置(例如ultraturrax或silverson)混合粉末，且最終還可以置于流化床制粒設(shè)備內(nèi)部。
根據(jù)本發(fā)明，用于吸入使用的、包含布地奈德和福莫特羅的藥物制劑主要用于治療氣喘(在維持療法中和根據(jù)需要)和慢性阻塞性肺疾病(copd)。
由于根據(jù)本發(fā)明的用于吸入使用的藥物組合物的空氣動力學性質(zhì)，主要是由于粉末的形態(tài)以及它們的制備方法，這樣允許這種粉末在所需的作用部位(肺)高度沉積，因此可以減少被施用的活性成分的量，同時還基于所要治療的疾病實現(xiàn)有效的治療活性。
特別地，使用根據(jù)本描述的用于吸入使用的藥物組合物，與目前用于治療指定疾病所施用的活性成分的劑量相比，可以使需要施用的活性成分的劑量減半。
結(jié)果，減少活性成分的含量能夠減少代表施用糖皮質(zhì)激素和β2-激動劑的副作用。
實施例
下面描述用于制備構(gòu)成本發(fā)明的藥物組合物的粉末的方法。
單獨粉末的制備
通過噴霧干燥得到包含活性成分的粉末，所述噴霧干燥是一種用于由活性成分與賦形劑在適合的溶劑或溶劑混合物中的溶液得到具有均勻和無定形顆粒的粉末的干燥技術(shù)。
對于所述制劑，所使用的溶劑為以70/30的固定比例的水和乙醇。所溶解的固體的濃度為1％p/v。
在包含富馬酸福莫特羅作為活性成分的粉末的情況下，將粉末的全部成分溶解于水中，并在25℃下將由此得到的溶液緩慢地加入到乙醇部分中，注意不要引起某些成分的沉淀。
在包含布地奈德作為活性成分的制劑中，將活性成分單獨地溶解于醇部分，向其中加入賦形劑的水溶液，得到單個水-醇溶液。
通過buchimod.b290噴霧干燥器，使用具有如下參數(shù)的開式循環(huán)處理由此得到的水-醇溶液：
-噴嘴直徑：0.7mm
-霧化氣體：氮氣
-霧化壓力：4巴
-干燥氣體：空氣
-抽吸率：100％(35m3/h)
-入口溫度：170℃
-進料速度：8％(2.4毫升/分鐘)
-粉末收集系統(tǒng)：帶有玻璃收集容器的旋風分離器
-出口過濾器：聚酯套管。
在干燥過程結(jié)束時，在受控的溫度和濕度條件下進行粉末收集步驟：溫度<25℃，相對濕度<35％。
制備后即刻將粉末包裝在硼硅玻璃小瓶中并插入在部分真空(30％)中熱密封的雙重鋁箔袋中。
用于加速穩(wěn)定性研究的貯存條件
將通過噴霧干燥制備的、分開的且包裝在部分真空(30％)中熱密封的雙重鋁箔袋中的硼硅玻璃小瓶中的粉末貯存，用于在溫度為40℃且相對濕度為13％的烘箱中進行加速穩(wěn)定性研究。
在本研究建立的每個時間間隔中，取出對應(yīng)于穩(wěn)定點的樣品，讓其冷卻直到室溫，在手套箱中的受控條件下打開(溫度<20℃，rh<35％)，并且如研究方案(protocol)中所建立的進行分析。
粉末的表征：粒徑分析
使用sympatechelos光散射裝置表征噴霧干燥后得到的粉末的干燥粒徑，所述光散射裝置根據(jù)fraunhofer理論分析粒徑并且配備有rodos分散器。
使用參照物適當校準儀器并且按照儀器用戶手冊中提供的說明書進行準備。
在分析前適當清潔后，在不進行任何預先樣品準備的情況下分析產(chǎn)生的每個批次的粉末量。
所使用的分散氣體為適當清除顆粒的壓縮空氣。
所指明的測試方法因此提供了與關(guān)于樣品、粉末分散器和光散射分析儀的如下測量值的一致性。
樣品
-大?。杭s10mg
-進料方法：用藥刀
-樣品的預處理：無
rodos分散器
-型號mid-nr230v/hz24va
-分散壓力：3巴
光散射分析儀
-型號：helos
-測試方法：fraunhofer
-軟件版本：windox4.0
-測試透鏡：r1(0.1-35μm)
-最小光學濃度：1％
-激活閾值：對于最長30秒時間，且至少100ms的樣品暴露時間，可檢測到的最小光學濃度1％。
所有測試均在受控的溫度和濕度環(huán)境中進行，溫度<25℃且相對濕度<50％rh。
大小分析提供粉末樣品中顆粒群的體積中值直徑(vmd)值。
粉末的表征：殘留含水量
使用karlfischer比色系統(tǒng)方法測量通過噴霧干燥得到的粉末中的殘留含水量。
出于此目的，使用c20compactkarlfischercoulometermettlertoledo滴定器，其使用
以約15～20mg的量精確地稱量樣品粉末并且將重量記錄在樣品參數(shù)中。在將樣品加入到試劑浴中后即刻開始滴定。
在測試結(jié)束時，儀器直接顯示樣品中包含的水的百分比。
粉末的表征：滴度和相關(guān)物質(zhì)的測定
使用hplc(高效液相色譜)測試方法來確定活性成分及其相關(guān)物質(zhì)的含量。
該測試方法以如下參數(shù)表征：
溶劑：50/50甲醇/磷酸鹽緩沖液ph2.725mm
流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖液ph2.92.82mm
梯度洗脫
注入體積：20μl
分析柱：agilentporoshell120ec-c18,100mm×3.0mm，2.7μm
柱溫：30
波長：220nm(富馬酸福莫特羅)和240nm(布地奈德)
保留時間：2.4min(富馬酸福莫特羅)和8.0min(布地奈德)
帶有型號為g1315c的二極管陣列型檢測器的hplcagilent型1200用于本測試。
如對于參比溶液那樣，通過將一定量的粉末溶解于溶劑中得到分析用樣品，例如，對于布地奈德得到的濃度為160μg/ml，而對于富馬酸福莫特羅得到的濃度為4.5μg/ml。
在注入樣品前連續(xù)3次注入?yún)⒈热芤?，以便確定以相對標準偏差百分比(rsd％)表示的系統(tǒng)精度，其必須小于2％。
通過計算相對于已知濃度的參比溶液的面積的比得到活性成分的含量。將產(chǎn)品的降解計算為對應(yīng)于降解產(chǎn)物的所有分析峰面積的總和與用作參比的活性成分之間的比率。降解產(chǎn)物的總和包括色譜圖面積大于活性成分面積的0.1％的所有分析峰。
粉末的表征：差示掃描量熱法
差示掃描量熱法或dsc是用于測定樣品中具有吸熱或放熱效應(yīng)的化學和物理現(xiàn)象(例如相變、失水以及化學反應(yīng))的熱分析技術(shù)。
在dsc中，以恒定加熱速度加熱樣品且升高其溫度所需的加熱量是其熱容量的函數(shù)。各吸熱或放熱現(xiàn)象導致物質(zhì)的熱容量的可逆或不可逆改變并且可以被檢測為熱分析圖基線的改變。
包含無定形乳糖的制劑顯示，在加熱期間，對應(yīng)于乳糖從無定形固態(tài)到亞穩(wěn)定狀態(tài)的玻璃化轉(zhuǎn)變的熱容量的典型減少，所述的亞穩(wěn)定狀態(tài)快速地導致其結(jié)晶，其以放熱峰為特征。
對應(yīng)于這些現(xiàn)象的溫度根據(jù)樣品組成和其中儲存和制備樣品的環(huán)境條件而變化。
在受控環(huán)境中制備樣品(溫度<20℃，相對濕度35-30％)。用稱重為1mg-3mg的粉末填充用于dsc的40μl鋁標準坩堝，并且用特定的蓋密封該坩堝。
通過使樣品經(jīng)歷以10℃/min的溫度遞增的20-200℃的加熱斜升來對研究中的樣品進行量熱測試。
本測試得到伴隨樣品逐步加熱的熱事件是可見的溫譜圖。
玻璃化轉(zhuǎn)變(tg)可使用遞減步驟鑒定，有時隨后是松弛熱焓導致的基線增加。在溫譜圖評估過程中，計算現(xiàn)象的開始溫度(tg開始)，與樣品大小無關(guān)。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是粉末的穩(wěn)定性指數(shù)，因為它是結(jié)晶的前奏，在高于100℃時發(fā)生。可以累計放熱結(jié)晶峰，由曲線包圍的面積是樣品的無定形部分的指數(shù)。
混合物的制備
描述在實施例中的用msli進行的氣霧劑表征測試所使用的制劑通過混合包含活性成分的粉末和含有乳糖混合物的粉末來制備。與初始粉末之間的定量比例無關(guān)，使用層狀混合技術(shù)，在混合容器中將含有活性成分的粉末沉積在提前制備的兩層乳糖混合物之間。使用ultraturraxt10混合器將粉末混合5分鐘的混合時間，該混合時間被認為對于所產(chǎn)生的各批次的3.5g粉末是足夠的。含量的均一性用對從總體的不同點獲取的10個樣品的滴度分析來控制。
將粉末在密封小瓶中分開，并貯存于在部分真空下(30％)熱密封的雙重鋁箔袋內(nèi)。
在小瓶中的混合和分開操作在手套箱內(nèi)的受控的濕度和溫度條件下進行；最大溫度為20℃，環(huán)境相對濕度＜35％。
粉末的表征：使用msli的吸入性測試
多級液體空氣收集器(msli)是模擬吸入制劑的體外肺沉積的裝置。使通過適合的吸入器遞送并且通過抽吸輸送到裝置的吸入制劑根據(jù)其空氣動力學特征(如粒徑、密度、形狀)在撞擊器的串聯(lián)的各級中沉積。msli的各級與其中沉積的粉末的空氣動力學粒徑的間隔相對應(yīng)。粉末的空氣動力學大小分布使用hplc測試得到，以便確定各級中活性成分的量，從而能夠計算中值空氣動力學直徑和可吸入的部分，該部分根據(jù)歐洲藥典認為空氣動力學直徑<5.0μm。
對于吸入性測試，將實施例的制劑粉末分入3號hpmc膠囊并且從rs01粉末吸入器(型號7，單次劑量，代碼239700001ab(plastiapes.p.a.,osnago,lecco,i))中裝載。
按照使用說明書和歐洲藥典的指示組裝該裝置。
出于測試目的，每個可吸入性測試必須遞送10粒粉末膠囊。來源于系統(tǒng)中的4kpa的壓差，測試在以96±2l/min的流速下進行2.4秒。
如下空氣動力學直徑截止值(cut-off)相當于各級的這種流量值。
-第1級：>10.3μm
-第2級：10.3μm至5.4μm
-第3級：5.4μm至2.5μm
-第4級：2.5μm至1.3μm
-第5級(過濾器)：<1.3μm
可吸入部分(細顆粒部分)包括中值空氣動力學直徑小于5μm的顆粒并且使用專用軟件(citdascopley)計算。
進行msli分析的吸入制劑的空氣動力學參數(shù)以如下方式表示：
-遞送部分(df)：即從吸入器接口管遞送的活性成分的劑量的百分比。
-細顆粒部分(fpf)：用遞送的量的百分比表示的可吸入的活性成分的部分(空氣動力學直徑＜5.0μm)。
各級中活性成分的定量確定通過hplc、使用用于滴度和相關(guān)物質(zhì)的測試方法來進行。
實施例1
進行了實施例1，制備了包含富馬酸福莫特羅的制劑，富馬酸福莫特羅為對制劑中游離水的存在敏感的活性成分。
制備了含有不同量的亮氨酸和乳糖或甘露糖醇以及福莫特羅的制劑。
本實施例突出乳糖對福莫特羅的保護作用，這種保護作用被解釋，認為乳糖能夠產(chǎn)生對制劑中存在的游離水的清除劑作用。
為了證實這一點，制備了3種類型的制劑：
·僅包含福莫特羅和亮氨酸的粉末
·具有乳糖和亮氨酸且乳糖含量不同的2種粉末
·其中乳糖被不同糖(甘露醇)取代的2種粉末
具有乳糖的制劑傾向于隨時間獲得水分，結(jié)果tg減小，但隨時間的降解有限。據(jù)推斷這種有限的降解歸因于乳糖對水產(chǎn)生的清除劑作用，水由此被俘獲在剛性結(jié)構(gòu)中并且防止其與其它成分反應(yīng)。不同的是，已經(jīng)結(jié)晶的不含乳糖的制劑進行了化學降解。
在含有乳糖的兩種制劑中，具有50％乳糖的那種更好，因為其隨時間更加穩(wěn)定。
表1a
表1b
實施例2
進行該實施例，制備含有作為活性成分的布地奈德(定義為hlsabud)、用乳糖和亮氨酸配制(表3)的制劑，含有作為活性成分的富馬酸福莫特羅(定義為hlsaff)、用乳糖和亮氨酸配制(表2)的制劑。
所使用的乳糖粉末為
由于對每個單個制劑的空氣動力學表征，對最佳粗/細乳糖的比的鑒定基于具有在含有hlsaff、hlsabud和respitosesv003的制劑中增加量的lactospheremm3的制劑的制備。通過msli測試所評估的參數(shù)是使用吸入器rs01(plastiape,osnago,lecco,i)在4kpa壓差條件下的細顆粒部分(fpf％)和遞送部分(df％)。
所得到的結(jié)果表明respitosesv003(粗乳糖)與mm3(細乳糖)的91:9的比保證了高的遞送部分(％)值和高的細顆粒部分(％)吸入性，同時確保了混合物隨時間保持均勻。
表2
表3
表4
表5
表6
實施例3
進行實施例3，制備含有作為活性成分的布地奈德(在表中定義為hlsabud)、用乳糖和亮氨酸配制的制劑，以及含有作為活性成分的富馬酸福莫特羅(在表中定義為hlsaff)、用乳糖和亮氨酸配制的制劑。這些制劑與含有repitosesv003的混合物和lactospheremm3的混合物的乳糖粉末混合。
根據(jù)本發(fā)明的組合物中含有的粉末如下：
表7a
表7b
表7c
根據(jù)上述方法混合三種粉末，以得到粉末劑量為15mg的含有布地奈德和福莫特羅的三種制劑。所得到的三種制劑含有可參照市場上可得到的三種組合物的量的活性成分，精確地，粉末的量為正常施用的量的一半。
用使用吸入器rs01在4kpa的壓差下進行的msli測試評估了如上制備的三種制劑的空氣動力學性能。
同時還進行了如上所述的dusa測試。
表8
表9
實施例4
進行該實施例，分析了目前市場上的不同制劑的產(chǎn)品(表10)，也分析了布地奈德和福莫特羅(即不是通過噴霧干燥根據(jù)本發(fā)明配制的)與根據(jù)本發(fā)明的粒徑不同的乳糖混合物的晶體混合物(表11和12)。
所用于對比的市場上可得到的產(chǎn)品為
進行該實施例，以評估根據(jù)本發(fā)明的組合物的噴霧性能，強調(diào)如何以前述目前市場上參照制劑的劑量的一半來施用該組合物(例如實施例3)。
所施用的劑量的減少發(fā)生：
-同時保持通過接口管遞送的高劑量的藥物以及一定比例的、能夠保證作用部位沉積的藥物的量能夠起到恰當?shù)乃幚碜饔玫募氼w粒；
-同時減少所施用的藥物的特征性副作用。
如上所制備的三種制劑的空氣動力學性能使用在4kpa下進行的msli測試進行評估。
表10
表11
表12