相關申請

本申請要求享有2014年10月21日提交的美國臨時申請no.62/066,795和2014年10月24日提交的美國臨時申請no.62/068,278的優(yōu)先權和利益，該臨時申請的內容全部通過引用并入本文。

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及植物材料藥物活性成分的提取，并且更具體地涉及包括從大麻提取所獲得的大麻素的植物性藥物(bds)。還包括使用該提取物治療慢性疼痛、麻痹、神經病、克羅恩病、ibs、青光眼、ptsd、焦慮、癲癇發(fā)作、癲癇、自身免疫性疾病、孤獨癥、腫瘤和癌癥的方法。

發(fā)明背景

大麻產品以各種形式被服用了幾千年。第一次描述醫(yī)療用途是在公元一世紀的中國草藥文本中。大麻產品在草藥茶調配品中口服，因其緩解疼痛和引起睡眠的性質而被使用。

目前需要提供更有效且更安全的大麻提取物用于各種醫(yī)療用途，以及提供可用于治療疼痛和各種醫(yī)學病癥的獨特的活性化合物的提取方法。此外，目前已知的提取過程不能提供所需的活性成分用于特定醫(yī)療目的。本發(fā)明克服了這些限制，并提供其他相關的優(yōu)點。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了提取物，該提取物含有至少95%的總大麻素和至少一種萜烯/類黃酮的混合物。所述提取物含有至少4、5、6、7或更多種大麻素。大麻素選自四氫大麻酚酸(thca)、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚酸(cbna)大麻色烯酸(cbca)、四氫大麻酚(thc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbd)或大麻色烯(cbc)。在一些方面，大麻素是thca和cbda和至少兩種選自cbna、cbca、thc、cbn和cbc的大麻素。在優(yōu)選的實施方案中，所述大麻素是thc、cbn、cbc和cbd。在另一優(yōu)選的實施方案中，所述大麻素是thca、cbda、cbna和cbca。在另一優(yōu)選的實施方案中，所述大麻素是thca、cbda、thc、cbn和cbc。

萜烯/類黃酮例如為d-檸檬烯芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、β-月桂烯或β-丁子香烯、cannflavina、芹菜素、槲皮素或胡薄荷酮。

本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明提取物的制劑。例如，所述制劑含有用中鏈甘油三酯(mct)浸泡的本發(fā)明的任何提取物。mct例如neobee895。

優(yōu)選地，所述制劑的ph為至少ph8.0。

在一些制劑中，濃度為：thca大于或等于95%；cbda小于1%；cbna小于3%；cbca小于1%。任選地，該制劑還含有d-檸檬烯、芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素、槲皮素。

在其他制劑中，濃度為：thca小于或等于35%；cbda大于或等于60%；thc小于1%；cbn小于1%；cbc小于1%。任選地，該制劑還含有d-檸檬烯、芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素、槲皮素。

在另一制劑中，濃度為：thca大于或等于40%；cbda大于或等于40%；thc小于1%；cbn小于1%；cbc小于1%。任選地，該制劑還含有β-月桂烯、β-丁子香烯、胡薄荷酮、α-松油醇、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素、槲皮素。

在又一種制劑中，濃度為：thc小于或等于9%；cbd大于或等于40%；cbn大于或等于40%；cbs小于1%。任選地，該制劑還含有β-月桂烯、β-丁子香烯、胡薄荷酮、α-松油醇、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素、槲皮素。

在不同方面，本發(fā)明的制劑被配制用于口服、舌下、含服或局部給藥。舌下制劑進一步含有甜味劑，如甜菊提取物。任選地，舌下制劑進一步含有檸檬油、橙油或兩者。

在其他方面，本發(fā)明提供了制備大麻提取物的方法，提供新鮮的或活的大麻植物材料；從該植物材料提取大麻素以產生第一提取物；冬化和清洗冬化提取物。任選地，該方法還包括提取前將植物大麻素脫羧。例如通過在約221℉的溫度加熱干燥的植物材料至少15分鐘，接著在約284℉加熱至少45分鐘完成所述脫羧。在一些方面中，所述冬化提取物在284℉加熱約45-74分鐘，然后在約293℉加熱至少約55-90分鐘。

提取例如通過烴提取進行。冬化包括加冷乙醇到第一提取物或在約-20℉至約-75℉的溫度存儲所述第一提取物約48小時以產生蠟質沉淀并通過過濾去除蠟質沉淀。任選地，所述冬化提取物通過活性炭過濾。

所述大麻植物材料由花或花和葉組成。在一些方面中，將大麻植物材料在至少-10℉至-50℉的溫度下冷凍至少36小時，然后提取。優(yōu)選地，所述大麻植物材料已經從單一種子來源或具有特定比率的大麻素的組織培養(yǎng)物繁殖。在一些方面中，大麻植物材料得自具有最少15%thc和小于1%的cbd的大麻品系。在其他方面，所述大麻植物材料得自sourtsunamixcatatonicsourtsunamixsourtsunami,sourtsunami,harlequin,r4acdc品系。在其他方面，所述大麻植物材料得自cbd1,sourpineapple,cbddiesel,harlequin,acdc或r4。在其他方面中，所述大麻植物材料得自sourtsunamixcatatonic,sourtsunamixsourtsunami,sourtsunami,harlequin,r4,swissgold,acdc,cbd1,sourpineapple或cbddiesel。

本發(fā)明還提供了制備大麻汁液的方法，該方法通過將得自營養(yǎng)階段的大麻植物的新鮮大麻葉在冷水中漂白；在冷壓榨汁機或撕捏榨汁機中將葉榨汁；和將汁液過濾通過過濾器以除去微粒。任選地，將過濾的汁液冷凍干燥。

榨汁機是例如冷壓榨汁機或撕捏榨汁機。本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的方法生產的汁液。在一些實施方案中，大麻汁液得自大麻花、大麻根或兩者。

本發(fā)明還提供緩解與焦慮、創(chuàng)傷后應激障礙、慢性疼痛、或阿片依賴、麻痹、神經病、克羅恩病、炎性腸疾病、青光眼、癲癇發(fā)作、癲癇、孤獨癥或癌癥相關的癥狀的方法，包括向有需要的受試者給予一種或多種本發(fā)明的制劑或汁液。制劑每天給藥四次。例如，所述制劑在早晨、下午、晚上以及就寢時給藥。

在特定的實施方案中，本發(fā)明提供治療癌癥的方法，通過給予受試者以下的總日劑量：20mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；40mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；80mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；120mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；和160mg大麻素提取物和100mg原質大麻汁液7天。在一些方面中，所述方法還包括給予總日劑量為200mg大麻素提取物和之后每天100mg原質大麻汁液或給予200mg大麻素提取物和100mg原質大麻汁液7天；和400mg大麻素提取物和之后每天100mg原質大麻汁液。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療阿片樣物質依賴的方法，通過減少每天使用的阿片劑的量至少10%并給予受試者以下的總日劑量：31mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；56mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；84mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液14天；104mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；89mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；69mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；49mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天；41mg大麻素提取物和50mg原質大麻14天。

任選地，該方法還包括給予總日劑量為36mg大麻素提取物和之后每天25mg原質大麻和每三天單劑量50mg原質大麻。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供治療焦慮/ptsd的方法，通過給予受試者總日劑量為約28mg-42mg的大麻素提取物。

在另一實施方案中，本發(fā)明包括治療慢性疼痛的方法，通過給予受試者總日劑量為約36mg-48mg的大麻素提取物。

該制劑每天給藥四次。例如，所述制劑在早晨、下午、晚上以及就寢時給藥。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將由于下面的詳細描述和權利要求書而顯而易見并且被下面的詳細描述和權利要求書涵蓋。

詳細描述

本發(fā)明部分基于允許選擇性地利用來自全大麻植物的各種大麻素分子和萜烯的提取方法和遞送途徑。這些不同的大麻素化合物被設計用于選擇性地影響神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和其他組織的不同大麻素受體。該提取物是基于油的全植物產品，含有大麻植物中包含的惰性和活性化合物，例如大麻素、萜烯和/或黃酮。本發(fā)明的組合物和這里公開的提取方法提供具有通過單獨路徑和受體介導的特定的生理性質的提取物，提供許多益處和優(yōu)點。

本發(fā)明所述提取物和/或遞送方法允許對患者進行寬范圍的預防、治療和管理選項。在一些方面中，本發(fā)明所述遞送方法采用微量給藥，利用迭加方法，逐周地給予大麻素，直至達到基于響應、重量和每月-每季測試結果的某個飽和點。

令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)年齡或大麻植物材料、其存儲和加工的溫度是關鍵的，并且特定大麻素提取物的比例對于最終制劑的有效性是關鍵的。重要的是，為了使提取物維持非精神活性性質，大麻植物材料從不加熱至高于160℉。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的非精神活性提取物在110℉或更低溫度被配制。

大麻是顯花植物類，包括三個不同的種：大麻(cannabissativa)、印度大麻(cannabisindica)和cannabisruderalis。術語"大麻植物"包含野生型的大麻和其變體，包括大麻化學型，其天然含有不同量的單獨的大麻素。例如，一些大麻品系已繁殖產生最低水平的thc，thc是導致與其相關聯(lián)的高精神活性的主要精神活性成分，其他品系已選擇性地繁殖以產生高水平的thc和其他精神活性大麻素。

大麻植物產生獨特系列的萜烯酚化合物，稱為大麻素，其產生個體由消費大麻而體驗的“興奮感”。已知483種可確認的化學成分存在于大麻植物中，至少85種不同的大麻素已經從植物分離。通常以最大豐度產生的兩種大麻素是大麻二酚(cbd)和/或δ9-四氫大麻酚(thc)，但只有thc是具有精神活性的。大麻植物基于產生的thc的總量和thc與cbd的比率，通過它們的化學表型或“化學型”分類。盡管總的大麻素生產受環(huán)境因素的影響，thc/cbd比是遺傳確定的，在植物的整個生命期間保持固定。非藥物植物產生較低水平的thc和高水平的cbd，而藥物植物產生高水平的thc和低水平的cbd。

被最佳研究的大麻素包括四氫大麻酚(thc)、大麻二酚(cbd)和大麻酚(cbn)。其他大麻素包括例如大麻色烯(cbc)、大麻萜酚(cbg)、cannabinidiol(cbnd)、大麻環(huán)酚(cbl)、次大麻酚(cbv)、四氫次大麻酚(thcv)、次大麻二酚(cbdv)、次大麻色烯(cannabichromevarin)(cbcv)、次大麻萜酚(cannabigerovarin)(cbgv)、大麻萜酚單甲基醚(cbgm)。

大麻素是從其相應的2-羧酸(2-cooh)通過脫羧(熱、光或堿性條件催化)衍生的。作為一般的規(guī)則，大麻素的羧酸形式具有生物合成前體的功能。

如在此所使用的thc、cbd、cbn、cbc、cbg、cbnd、cbl、cbv、thcv、cbdv、cbcv，cbgv和cbgm指大麻素的脫羧形式。而thca、cbda、cbna、cbca、cbga、cbnda、cbla、cbva、thcva、cbdva、cbcva、cbgva和cbgm指大麻素的酸形式。

四氫大麻酚(thc)是大麻植物主要的精神活性組分。thc僅在其脫羧狀態(tài)是精神活性的。羧酸形式(thca)為非精神活性的。

δ-9-四氫大麻酚(δ9-thc，thc)和δ-8-四氫大麻酚(δ8-thc)模擬身體自然產生的神經遞質花生四烯乙醇胺的作用。這兩種thc通過結合腦中cb1大麻素受體產生與大麻相關的作用。thc顯示緩解中度疼痛(鎮(zhèn)痛)，具有神經保護作用，同時還提供減少神經炎癥和刺激神經發(fā)生的可能。thc對cb1受體和cb2受體具有大約相等的親和力。

大麻二酚(cbd)不是精神活性的，并且被認為不影響thc的精神活性。然而，最近的證據(jù)表明，具有較高cbd/thc比的大麻的吸食者較少可能經歷類似精神分裂癥的癥狀。[15]這由精神測試所支持，其中當靜脈thc與cbd共同給藥時，參與者經歷較不強烈的類似精神病的作用(如panss測試所測定的)。大麻二酚對cb1受體和cb2受體幾乎沒有親和力，但作為大麻素激動劑的間接拮抗劑起效。近來，發(fā)現(xiàn)其為推測的新的大麻素受體gpr55的拮抗劑，gpr55是在尾狀核和殼中表達的gpcr。大麻二酚也已經表明可用作5-ht1a受體激動劑，在其抗抑郁、抗焦慮和神經保護效果中涉及該作用。

它顯示緩解驚厥、炎癥、焦慮和惡心。cbd對于cb2受體具有比對于cb1受體更大的親合力。cbd具有與thc共同的前體，是低thc大麻品系中主要的大麻素。cbd在防止哺乳動物與thc相關短期記憶喪失中明顯具有作用。

大麻酚(cbn)是thc降解的主要產物，通常在新鮮植物中幾乎沒有cbn。cbn含量隨著存儲中thc降解而增加，且隨著暴露于光和空氣而增加。其僅有輕微精神活性。其與cb2受體的親和力高于對cb1受體的親和力。

大麻萜酚(cbg)為非擬精神病的，但仍然影響大麻的總體作用。它作為α2-腎上腺素能受體激動劑，5-ht1a受體拮抗劑和cb1受體拮抗劑。[31]它還結合到cb2受體[31]。

四氫次大麻酚(thcv)普遍存在于大麻的某些中亞和南非品系。其為cb1受體的thc拮抗劑，減輕thc的精神活性作用。

次大麻二酚(cbdv)通常為大麻素分布的次要成分。

大麻色烯(cbc)是非精神活性的，不影響thc的精神活性。在熱帶大麻品種中更常見。效果包括抗炎和鎮(zhèn)痛。

除了大麻素，大麻植物還產生萜烯，其為不同類的有機烴，是大麻素的構成單元。

在大麻植物中已經確定了超過100種不同的萜烯，每一品系趨向于獨特的萜烯類型和組成。萜烯與大麻素協(xié)同作用以提供治療效果。大麻中發(fā)現(xiàn)的一些常見萜烯的例子包括：

莰醇-薄荷醇、樟腦、松木、木質。可以很容易地轉化成薄荷醇。它被認為是中藥中的“鎮(zhèn)靜劑”。它針對疲勞、疾病恢復和壓力。

丁子香烯-辣、甜、木質、丁香、樟腦、辛辣。其與cb2受體弱結合。局部使用時，其是牙痛的抗炎和鎮(zhèn)痛治療的成分之一。大量使用時，其是鈣和鉀離子通道阻斷劑。因此，它阻止心肌施加的壓力。

桉葉素/桉葉醇-辣、樟腦、提神、薄荷味。它用來增加循環(huán)、緩解疼痛且容易穿過血腦屏障觸發(fā)快速嗅覺反應。

δ3蒈烯-甜、松、雪松、木質、刺激性。在芳香療法中，柏木油富含d-3-蒈烯，用于干燥過量的流體、淚液、流鼻涕、過量月經和汗液。

檸檬烯-柑橘(橙子、橘子、檸檬和葡萄柚)、迷迭香、杜松、薄荷。排斥食肉動物。可在許多果實的皮和花中發(fā)現(xiàn)。在其他某些萜烯存在的情況下，檸檬烯可以抗菌、抗真菌、抗抑郁和抗致癌物質。它能夠通過快速穿透細胞膜協(xié)同促進其他萜烯的吸收。結果可以是增加心臟收縮血壓。

芳樟醇-花(春花)、百合、柑橘和蜜餞香料。具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜性質。

月桂烯-丁香類、土質、綠色-植物性、柑橘、果味，具有熱帶芒果和薄荷香調。在大多數(shù)種類的大麻中發(fā)現(xiàn)的最普遍的萜烯。它是薄荷醇、香茅和香葉醇的構成單元。它具有抗微生物、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗致癌物、抗抑郁、抗炎和肌肉松弛效果。月桂烯影響細胞膜的滲透性，從而允許更多的thc到達腦細胞。

蒎烯-α：松針、迷迭香β：蒔蘿、歐芹、迷迭香、羅勒、洋蓍草、玫瑰、啤酒花，與松樹和它們的樹脂相關的熟悉的氣味。蒎烯可以提高精神集中和能量，以及作為祛痰劑、支氣管擴張劑和局部防腐劑。它容易穿過血腦屏障，在此抑制乙酰膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶破壞信息轉移分子乙酰膽堿)活性，導致更好的記憶。它可以抵消thc的活性，thc的活性導致低的乙酰膽堿水平。

胡薄荷酮-薄荷、樟腦、迷迭香、糖果。胡薄荷酮是乙酰膽堿酯酶抑制劑。即，它阻止破壞乙酰膽堿的蛋白質的作用，乙酰膽堿被大腦用于存儲記憶。

在各個方面，本發(fā)明提供了具有預定的大麻素比率的大麻提取物。用于大麻素分析的標準條件和計算大麻素含量(%)的方法在本領域中是眾所周知的。

所述提取物是至少95%總大麻素的混合物，并且包括萜烯和/或黃酮。優(yōu)選地，該提取物含有至少四種大麻素的混合物，例如四氫大麻酚酸(thca)、大麻二酚酸(cbda)、大麻酚酸(cbna)大麻色烯酸(cbca)、四氫大麻酚(thc)、大麻酚(cbn)、大麻二酚(cbd)和大麻色烯(cbc)。

在一些實施方案中，該提取物含有thca和cbda和至少兩種選自cbna、cbca、thc、cbn和cbc的大麻素。在其他實施方案中，所述提取物包括thc、cbn、cbc和cbd。在進一步的實施方案中，所述提取物包括thca、cbda、cbna和cbca。在其他實施方案中，該提取物包括thca、cbda、thc、cbn和cbc。

提取物中的萜烯和/或黃酮包括例如，萜烯是芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、β-月桂烯、β-丁子香烯、d-檸檬烯、cannflavina、芹菜素、槲皮素或胡薄荷酮。

本發(fā)明的提取物可用一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑配制，或沉積在藥學上可接受的表面上用于蒸發(fā)，以產生含有大麻素作為藥物活性劑的藥物制劑。

因此，在又一方面，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包含作為活性劑的物質，其為至少一種大麻植物品種的提取物。

單獨的提取物可以從具有不同大麻素含量的單一大麻植物品種(例如高thc植物和高cbd植物)制備，然后混合或共混在一起，再配制產生最終的藥物組合物。如果例如需要在最終制劑中獲得限定的重量比的各大麻素，該方法是優(yōu)選的。或者，來自一種或多種大麻植物品種的限定大麻素含量的植物材料可被混合在一起，再提取具有所需大麻素含量的單一植物性藥物，然后可將其配制成最終的藥物組合物。

該提取物可與任何便利的藥學上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑配制以產生藥物組合物。稀釋劑、載體或賦形劑的選擇將取決于所需的劑型，其又可取決于預期的用于患者的給藥途徑。優(yōu)選的劑型包括用于通過泵作用或氣霧劑噴霧給藥的液體劑型、片劑、錠劑、凝膠、膠囊、栓劑、粉劑等和蒸發(fā)器。這樣的劑型可根據(jù)本領域技術人員所熟知的標準的藥物制劑原理制備。

特別優(yōu)選液體制劑。不意欲限制本發(fā)明，特別優(yōu)選的用于給予大麻素的制劑是用中鏈甘油三酯(mct)浸泡的本發(fā)明提取物的液體制劑。mct適于人服用。mct可以由c-6；c-8；c-10:c12脂肪酸的任何組合組成。例如，mct由97%∶3%的c-8：c10；c12脂肪酸組成(例如neobee895)。所述制劑的ph優(yōu)選為至少ph8.0。所述制劑適于口服、舌下給藥、含服給藥或局部給藥。當用于舌下給藥時，所述制劑任選地包含甜味劑如甜菊提取物和或調味劑如檸檬油、橙油或兩者。

優(yōu)選的制劑包括大麻素混合物，其中thca大于或等于95%；cbda小于1%；cbna小于3%；cbca小于1%。在一些方面中，所述制劑還含有d-檸檬烯、芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素和槲皮素。該優(yōu)選的制劑在本文中被稱為prana1。

另一種優(yōu)選的制劑包括大麻素混合物，其中thca小于或等于35%；cbda大于或等于60%；thc小于1%；cbn小于1%；cbc小于1%。在一些方面中，所述制劑還含有d-檸檬烯、芳樟醇、1,8-桉葉素(桉葉醇)、α-蒎烯、松油醇-4-醇、對-甲基異丙基苯、莰醇、δ-3-蒈烯、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素和槲皮素。該優(yōu)選的制劑在本文中被稱為prana2。

在另一優(yōu)選的實施方案中，所述制劑包括大麻素混合物，其中thca大于或等于40%；cbda大于或等于40%；thc小于1%；cbn小于1%；cbc小于1%。在一些方面中，所述制劑還包括β-月桂烯、β-丁子香烯、胡薄荷酮、α-松油醇、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素和槲皮素。該優(yōu)選的制劑在本文中被稱為prana3。

在另一實施方案中，該制劑包括大麻素混合物，其中thc小于或等于9%；cbd大于或等于40%；cbn大于或等于40%；cbs小于1%。在一些方面中，所述制劑還包括β-月桂烯、β-丁子香烯、胡薄荷酮、α-松油醇、β-谷甾醇、cannflavina、芹菜素和槲皮素。該優(yōu)選的制劑在本文中被稱為prana4。

提取物被配制為用于口服使用(例如膠囊)的劑型，提供每劑量5mg、10mg、20mg或50mg總大麻素。對于舌下應用，所述提取物配制成提供每滴0.5、1mg或2mg。

在一些應用中，患者可能發(fā)現(xiàn)有利的是活化(即脫羧)本發(fā)明的提取物和制劑中惰性(即羧酸形式)的大麻素。本發(fā)明的提取物和制劑的惰性大麻素(例如，thca和cbda)可通過在高于160℉的溫度加熱提取物和制劑而轉化成活性大麻素(thc和cbd)。例如，將含有本發(fā)明的提取物和制劑的容器置于沸水(212℉)中約30分鐘。

本發(fā)明還涵蓋具有與prana1、prana2和prana3相同比例的大麻素的提取物及其制劑，其中tha和cbd處于其活化的脫羧形式。

本發(fā)明的方法可用于從大麻植物材料制備富含大麻素的提取物。所述方法包括提供新鮮的或活的大麻植物材料；從新鮮或活的植物材料提取大麻素以產生第一提取物；冬化所述第一提取物以產生冬化提取物，和清洗冬化提取物以產生大麻提取物。任選地，該方法包括在提取步驟之前將植物大麻素脫羧。

大麻素酸的脫羧依時間和溫度而變，因而在較高的溫度下將花費較短的時間使給定量的大麻素酸完全脫羧。但在選擇適當?shù)臈l件進行脫羧時，必須考慮使需要的藥理學大麻素變?yōu)椴恍枰慕到猱a物的熱降解、特別是thc變?yōu)榇舐榉?cbn)的熱降解最小化。優(yōu)選地，脫羧在多步加熱過程中進行。例如，植物大麻素例如通過在約221℉的溫度加熱干燥的植物材料至少15分鐘，接著在約284℉加熱至少45分鐘而脫羧。可以使用本領域中已知的將植物大麻素脫羧的其他適合的方法。

在一些方面中，得到的大麻提取物在284℉下加熱約45-74分鐘，然后在約293℉加熱至少約55-90分鐘。

所述大麻植物材料由花或花和葉組成。優(yōu)選地，所述大麻植物材料在至少-10℉至-50℉的溫度下冷凍至少36小時，然后干燥。

所述大麻植物材料已經從單一種子來源或具有特定比率的大麻素的組織培養(yǎng)物或無性系繁殖。

可以使用本領域已知的任何合適的提取方法。例如提取為烴提取、超臨界co2或neobee896mct。

第一提取物可以通過本領域已知的任何方法冬化。例如，所述第一提取物通過包括加入冷乙醇冬化或者通過將第一提取物存儲在約-20℉至約-75℉的溫度約48小時冬化。冬化產生蠟質沉淀。通過過濾除去蠟質沉淀。任選地，使冬化提取物通過活性炭。

在一些方面中，大麻植物材料得自具有最少15%thc和小于1%cbd的大麻品系。在其他方面中，所述大麻植物材料得自具有最少10%cbd和小于10%thc的大麻品系。例如，所述大麻植物材料得自sourtsunamixcatatonicsourtsunamixsourtsunami,sourtsunami,harlequin,r4或acdc品系。在其他實施方案中，所述大麻植物材料得自cbd1,sourpineapple,cbddiesel,harlequin,acdc或r4。在另一實施方案中，所述大麻植物材料得自sourtsunamixcatatonic,sourtsunamixsourtsunami,sourtsunami,harlequin,r4,swissgold,acdc,cbd1,sourpineapple,或cbddiesel。

本發(fā)明還提供制備大麻汁液的方法，包括將得自營養(yǎng)階段的大麻植物的新鮮大麻葉在冷水中漂白；在冷壓榨汁機或撕捏榨汁機中將葉榨汁；和將汁液過濾通過過濾器以除去微粒。任選地，將汁液冷凍干燥。榨汁機是冷壓榨汁機或撕捏榨汁機。在一些方面中，所述汁液還包括得自大麻花、大麻根或兩者的大麻汁液。

原質大麻的汁液提供獨特的治療益處。已知為大麻素酸的植物化學物質例如cbd-酸和thc-酸在收獲后很快分解，所以這些化合物在傳統(tǒng)的制劑如煮制‘藥學食用大麻(medibles)’、吸食或蒸發(fā)中不可用。大麻素-酸的治療益處只在該化學物質分解前存在很短的一段時間，因此需要在收獲后快速進行榨汁。扇葉應該構成汁液的大部分，加入少量的大麻花可能是有益的。

大麻提取物和汁液對于許多醫(yī)療病癥具有廣泛的有益效果。

慢性疼痛、麻痹、神經病、克羅恩病、炎性腸病(ibs和ibd)、青光眼、ptsd、焦慮、癲癇發(fā)作、癲癇、自身免疫性疾病、孤獨癥、腫瘤和癌癥都已經由幾項研究顯示可通過使用大麻控制。此外，已經顯示通過使用大麻有助于不響應其他藥物的惡心和嘔吐。也已經顯示通過使用大麻可控制對阿片劑的依賴。

因此，本發(fā)明還包括減輕與焦慮、創(chuàng)傷后應激障礙、慢性疼痛、或阿片依賴性、麻痹、神經病、克羅恩病、炎性腸疾病、青光眼、癲癇發(fā)作、癲癇、孤獨癥或癌癥相關的癥狀的方法，包括給予受試者任何一種本發(fā)明的制劑。在一些實施方案中，受試者接受含有大麻提取物的制劑和汁液形式的原質大麻兩者。

在一些實施方案中，所述制劑每日給藥四次。例如，所述制劑在早晨、下午、晚上以及就寢時給藥。給予該制劑使得大麻素的比率依日內給藥時刻而不同。例如，含有較低量的thc(和較高量的thca)的制劑在日內醒著的時間給予。而含有較高量的thc(和較低量的thca)的制劑在就寢前給予。示例性的白天給予的制劑包括其中thca大于或等于95%；cbda小于1%；cbna小于3%；且cbca小于1%的大麻素混合物；其中thca小于或等于35%；cbda大于或等于60%；thc小于1%；cbn小于1%；且cbc小于1%的大麻素混合物；或其中thca大于或等于40%；cbda大于或等于40%；thc小于1%；cbn小于1%；且cbc小于1%的大麻素混合物。示例性的就寢給予的制劑包括其中thc小于或等于9%；cbd大于或等于40%；cbn大于或等于40%；且cbs小于1%的大麻素混合物。

優(yōu)選地，在早晨給予包括大麻素混合物的制劑，該大麻素混合物中thca大于或等于95%；cbda小于1%；cbna小于3%；且cbca小于1%。優(yōu)選地，在下午給予大麻素混合物，其中thca小于或等于35%；cbda大于或等于60%；thc小于1%；cbn小于1%；且cbc小于1%。優(yōu)選地，在晚上給予大麻素混合物，其中thca大于或等于40%；cbda大于或等于40%；thc小于1%；cbn小于1%；且cbc小于1%。

在不同的方面中，本發(fā)明的方法包括通過采用遞增給藥方案給予含大麻素的化合物，其中大麻素的總量隨時間增加。例如，給予的大麻素的量逐周增加，直至達到基于響應、重量和每月-每季測試結果的某個飽和點。為了治療阿片樣物質依賴，逐漸用大麻素代替阿片劑。

在優(yōu)選的方法中，通過給予受試者以下的總日劑量治療癌癥：

a.20mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；

b.40mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；

c.80mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；

d.120mg大麻素提取物和50mg原質大麻汁液7天；和

e.160mg大麻素提取物和100mg原質大麻汁液7天。

在一些實施方案中，通過給予受試者總日劑量200mg大麻素提取物和之后每天100mg原質大麻汁液，遵循這種給藥方案。在另一實施方案中，通過給予受試者200mg大麻素提取物和100mg原質大麻汁液7天；和之后每天400mg大麻素提取物和100mg原質大麻汁液，遵循這種給藥方案。

實施例

實施例1：大麻的制備&存儲

新鮮的大麻植物材料(花/花葉)是收獲自從來自親本植物的插條繁殖的植物，所述親本植物源自單一種子來源或具有特定起始比率的大麻素的組織培養(yǎng)物。

大麻植物材料(花/花葉)在收獲后立即儲存在新鮮冷凍狀態(tài)。

優(yōu)選地，所述植物材料在-10℉至-50℉的溫度快速冷凍10分鐘。植物材料在提取之前存儲在真空密封袋中最少36小時。起始大麻植物材料以90%的大麻素和/或植物大麻素濃縮形式進行提取。

實施例2：惰性大麻素的提取

在快速冷凍狀態(tài)存儲的大麻花(參見實施例1)在風干篩網上輕輕散布開，同時仍處于冷凍狀態(tài)。將新鮮冷凍的植物材料在160u-220u的篩網上輕輕地破碎和散布成小于0.7英寸的小尺寸的碎片以便空氣干燥。

將植物材料(惰性的植物物質)放入閉環(huán)烴提取機如emotekobedos內的不銹鋼圓筒，或滿足這些特定要求的等同的超臨界co2提取設備/方法。

在-20℉至-75℉的溫度下，使液態(tài)烴(99%)通過產品并保持在壓力(45磅的壓力)下約45分鐘。

將所得材料冬化以除去惰性蠟質材料。通過施加二次氣體到液體烴；濾出的冷乙醇洗液，或通過將提取物溶液存儲在-20℉至-75℉約48小時完成冬化。產生的蠟質沉淀通過經20微米膜過濾而除去，并通過活性炭。

最后，將提取物在真空加壓單元acrossinternationaldigitalvacuumdryingoven(acrossinternational數(shù)字真空干燥箱)下用溶劑額定的回收泵以min1/2hp3425rip無油壓縮機清洗約48小時。

最終的產物被除去并且存儲在琥珀色玻璃存儲容器中避免光照，且存儲在低于40℉的溫度直到需要用于配制產品。

實施例3：活性大麻素的提取

將大麻花如實施例2所述進行空氣干燥。一旦大麻花被空氣干燥，將大麻植物材料放入科學無菌密閉箱于221℉保持15分鐘，再于284℉保持45分鐘。該方法按順序將植物大麻素脫羧。一旦已經將大麻植物材料脫羧，提取其活性物。

將新鮮的大麻植物材料(活性的植物材料)放入閉環(huán)烴提取機內的不銹鋼圓筒，在-20℉至-75℉的溫度下，使液態(tài)烴(99%)通過產品并保持在壓力(45磅的壓力)下約45分鐘。

將所得材料冬化以除去惰性蠟質材料。通過施加二次氣體到液體烴；濾出的冷乙醇洗液，或通過將提取物溶液存儲在-20℉至-75℉約48小時完成冬化。產生的蠟質沉淀通過經20微米膜過濾而除去，并通過活性炭。

最后，將提取物在真空加壓單元acrossinternationaldigitalvacuumdryingoven(acrossinternational數(shù)字真空干燥箱)下用溶劑額定的回收泵以min1/2hp3425rip無油壓縮機清洗約48小時。

所得脫羧的cbd∶thc油通過將該油在284℉加熱45-75分鐘，在293℉的第二溫度加熱55min-90min，轉化為cbd∶cbn(定義為＞90%的cbd∶thc)油。

最終的產物被除去并且存儲在琥珀色玻璃存儲容器中避免光照，且存儲在低于40℉的溫度直到需要用于配制產品。

實施例3：使用neobee895mct提取

起始原料為干燥的大麻花、花松香、印度大麻松香、印度大麻制劑或麻醉品，具有的特定起始大麻素比率為1:1、2:1、3:1、4:1、8:1、18:1、20:1、30:1、50:1、70:1。大麻花應該干燥至水分含量低于3%，輕輕破碎成小于0.7英寸的小尺寸的碎片，或細磨成2mm-3mm大小的碎片。將大麻花、花松香、印度大麻松香、印度大麻制劑或麻醉品與neobee895mct組合?；谄鹗疾牧?、測試結果、比率和所需的毫克/毫升的結果確定大麻與mct的比率。實施例50g的20%大麻花與100ml的mct油組合。mct油和起始大麻材料一起在泡煮器中、雙層蒸鍋中或熱板上在41攝氏度/106華氏度下加熱最少3小時以提取和浸泡所需的大麻素到mct油中。所述油被濾過15微米不銹鋼過濾器或絲網以便將大麻內容物與油分離。利用真空下布氏漏斗和5微米過濾系統(tǒng)將提供最佳過濾結果。將浸泡的大麻內容物擠壓以除去所有剩余的油，過濾，加回到濃縮的浸泡的thca和/或cbdaneobee895mct混合物。該初始混合物被認為是惰性狀態(tài)，因為大麻素仍然處于thca和/或cbda的酸形式。浸泡的大麻和neobee895mct油可在105攝氏度/221華氏度加熱15分鐘，并在140攝氏度/284華氏度重復45min-120min，以便將植物大麻素活化成thc和/或cbd。脫羧大麻花、花松香、印度大麻松香、印度大麻制劑或麻醉品thc或cbn也可以組合至neobee895mct并一起在41攝氏度/106華氏度加熱最少3小時，以便將活性內容物浸泡到mct油中。該方法用于產生具有特定比率和毫克/毫升劑量的所有產品，用于膠囊、舌下制劑、局部制劑、經皮制劑等。

實施例4：花&印度大麻松香提取

大麻花風干至水分低于10%。一旦大麻花被風干，將大麻植物材料放入不銹鋼或尼龍絲網套中，微米等級的范圍包括15u，25u，90u和120u。所需的微米等級的使用是基于起始材料花vs僅稱為泡沫印度大麻或麻醉品的分離的毛狀體頭。這些套中的花、印度大麻或麻醉品被置于ptfe3xflourmer涂布的片或者非粘羊皮紙之間。所述片的寬度是尼龍或不銹鋼網的至少2倍，以收集提取的大麻素油和樹脂。使用機械熱印壓機，最小壓力為2500psi，在100-300度施加熱，持續(xù)4秒至3分鐘，這取決于所需的結果。此過程機械地分離具有thca、thc、cbda、cbd、cbga、cbg、cbn、cbl濃度的原質大麻花中存在的大麻素和萜烯。樹脂從ptfe或非粘羊皮紙收集，稱重，并于32華氏度或更低的溫度存儲在塑料密封袋或派熱克斯玻璃中。這種類型的機械分離的大麻樹脂和提取物隨后與neobee895mct組合得到所需制劑、比率和濃度，用于在此文件中描述的各種遞送方法，即膠囊、局部、經皮、舌下遞送。

實施例5：原質大麻素的制備

具有高cbd含量的植物對于榨汁是最好的，因為它們含有比非-cbd生產品系更多的cbd-酸。

方法：

1.我們只在營養(yǎng)階段而不在開花期間移除新鮮大麻葉。

2.葉在冷水中漂白凈化。

3.然后使用冷壓榨汁機或市售撕捏榨汁機將葉榨汁。

4.汁液過濾通過不銹鋼過濾器以除去任何微粒。

5.汁液立即倒入1oz容器或10oz容器并在-50華氏度冷凍干燥。

6.冷凍干燥的大麻汁液可用于膠囊形式、袋包或浸泡醫(yī)療食品。

實施例6：大麻提取物的制劑

將1克上述方法生產的大麻油與最少95%總大麻素濃度每40ml的neobee895在低于90℉但不低于70℉的溫度在沒有暴露于光的情況下混合約24小時。所得浸劑與neobee895混合產生5mg、10mg、20mg和50mg總大麻素的膠囊。對于舌下制劑，將0.5g或350mg所得浸劑與9ml的neobee895和1ml的天然甜味劑和調味添加劑(甜菊、truvia、xyotol、檸檬、橙)組合。

實施例7：用于癌癥/腫瘤治療和管理的示例性迭加方案

第1周

早晨：

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(50mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的1/4盎司專利共混物。

+5mgpranap1膠囊

下午:

+5mgpranap2膠囊

晚餐:

+5mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+5mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素：20mg+50mg原質

第2周

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(50mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的1/4盎司專利共混物。

+10mgpranap1膠囊

下午:

+10mgpranap2膠囊

晚餐:

+10mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+10mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素:40mg+50mg原質

第3周(最小維持劑量)

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(50mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的1/4盎司專利共混物。

+20mgpranap1膠囊

下午:

+20mgpranap2膠囊

晚餐:

+20mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+20mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素:80mg+50mg原質

第4周

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(50mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的1/4盎司專利共混物。

+30mgpranap1膠囊

下午:

+30mgpranap2膠囊

晚餐:

+30mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+30mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素:120mg+50mg原質

第5周

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(100mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的0.5盎司專利共混物。

+40mgpranap1膠囊

下午:

+40mgpranap2膠囊

晚餐:

+40mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+40mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素:160mg+100mg原質

第6周(后期的維持劑量)

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(100mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的0.5盎司專利共混物。

+50mgpranap1膠囊

下午:

+50mgpranap2膠囊

晚餐:

+50mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+50mgpranap4膠囊

每天吸收的總大麻素:200mg+100mg原質

第7周-第12周(后期階段)

早晨:

+加入到蘋果汁、超級冰沙或抗炎汁液飲料的新鮮冷凍原質大麻汁液(100mg原質)或粉末原質大麻汁液的冷凍的0.5盎司專利共混物。

+100mgpranap1膠囊

下午:

+100mgpranap2膠囊

晚餐:

+100mgpranap3膠囊

就寢時:(30min前)

+100mgpranap4膠囊

實施例7：用于焦慮/ptsd的示例性方案

早晨

+5mg-10mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1，thc:cbd)

+2mg至4mgpranap4cbd:cbn舌下(1:1)

下午:

+2mg至4mgpranap4cbd:cbn舌下(1:1)

全天內當感到焦慮或pstd時使用。

晚餐后:

+5mg-10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1，thca:cbda)

+4mgpranap4cbd:cbn舌下(1:1)

就寢時:

+10mgpranap4cbn膠囊

實施例8：用于慢性疼痛的示例性方案

早晨:

+5mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1，thc:cbd)

+2mg至4mgpranap1thca舌下

下午:

+5mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1，thc:cbd)

+2mg至4mgpranap1thca舌下(按需要)

晚餐:

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1,thca:cbda)

+2mg至4mgpranap1thca舌下

就寢時:

+10mgpranap4cbn膠囊

實施例9：用于阿片劑依賴的示例性方案

注：這是一個16周的程序。

第1周&第2周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+5mgpranap1prana膠囊

+2mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1，thc:cbd)

下午:

+5mgpranap1prana膠囊

+2mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+5mgpranap1prana膠囊

+2mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+2mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天的總大麻素:31mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第3周&第4周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+10mgpranap1膠囊

+4mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+10mgpranap1thca膠囊

+4mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+10mgpranap1thca膠囊

+4mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+4mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:56mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第5周&第6周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+15mgpranap1thca膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+15mgpranap1thca膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+15mgpranap1thca膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+15mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+6mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:84mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第7周&第8周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+20mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+20mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+20mgpranap1thc膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+20mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+6mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:104mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第8周&第9周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+15mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+15mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+15mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+20mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+6mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:89mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第10周&第11周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+10mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+10mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+10mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+15mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+6mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:69mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第12周&第13周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+5mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

下午:

+5mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

晚餐:

+5mgpranap1prana膠囊

+6mgpranap2cbdam舌下(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+6mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:49mg+50mg原質

阿片劑減少10%-20%

第14周&第15周

早晨:

+pranap5-100gms原質或10gms粉末

+4mgpranap1thca舌下

+5mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1)

下午:

+4mgpranap1thca舌下

+5mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1)

晚餐:

+4mgpranap1thca舌下

+5mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1)

就寢時:(30min前)

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+4mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:41mg+50mg原質

阿片劑應減少80-90%

第16周+

+每3天+pranap5-100gms原質或10gms粉末

早晨:

+10mgpranap2cbdam膠囊(2:1至3:1)

+4mgpranap1thca舌下(僅根據(jù)需要用于疼痛)

下午:

+4mgpranap1thca舌下(僅根據(jù)需要用于疼痛)

晚餐:

+10mgpranap3cbdpm膠囊(2:1至1:1)

+4mgpranap1thca舌下(僅根據(jù)需要用于疼痛)

就寢時:(30min前)

+4mgpranap4舌下cbd:cbn(1:1)

每天吸收的總大麻素:36mg+25mg原質

阿片劑應減少90%-100%。

其他實施方案

盡管本發(fā)明已經結合其詳細說明進行了描述，前述說明旨在例證，而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明由所附權利要求的范圍限定。其他方面、優(yōu)點和修改均在以下權利要求的范圍之內。