本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的阿戈美拉汀制劑。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是由法國Servier公司首先開發(fā)的普通口服片，于2009年在歐盟獲得批準(zhǔn)，英文商品名維度新(Valdoxan)，主要治療成人重度抑郁癥(major depressive disorder MDD)，其分子式C15H17NO2，分子量為243.3。其結(jié)構(gòu)式如下：
阿戈美拉汀是一種類褪黑素化合物，是褪黑素受體(Melatonin Receptor,MT1/MT2)激動劑和5-羥色胺受體(Serotonin Receptor,5-HT2C)拮抗劑，除具有良好的抗抑郁作用外，阿戈美拉汀還表現(xiàn)出較好的睡眠調(diào)節(jié)作用。同時，阿戈美拉汀不影響細(xì)胞外5-羥色胺水平，對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取無明顯影響，對α、β-腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體及苯二氮卓類受體無明顯親和力。因此，基于阿戈美拉汀的高選擇性特異性的藥理作用機(jī)制，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)等類型抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀副作用明顯較少。
大量臨床試驗結(jié)果和研究論文也證明了上述觀點(diǎn)。有六項安慰劑對照試驗顯示，阿戈美拉汀對抑郁癥有效，一項預(yù)防復(fù)發(fā)實驗證實阿戈美拉汀的抗抑郁療效可以維持。阿戈美拉汀能夠改善睡眠質(zhì)量，調(diào)整紊亂的覺醒-睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀在緩解6周的抑郁、焦慮癥狀的療效優(yōu)于舍曲林。與文拉法辛、帕羅西汀相比，阿戈美拉汀對性功能影響較小。
臨床試驗與研究論文顯示出該藥對不同地區(qū)的受試者的藥效強(qiáng)弱有明顯差異。諾華公司在美國、波多黎各的臨床試驗NCT00411242顯示阿戈美拉汀的療效、安全、患者耐受度上均未獲得理想結(jié)果。最近的一些研究顯示，阿戈美拉汀的患者耐受性及安全性在亞洲受試者上得到驗證。在已接受抗抑郁治療的歐洲患者中，阿戈美拉汀仍具備較好的抗抑郁效果。
綜合上述臨床研究信息，阿戈美拉汀有良好的抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠的作用， 且副作用較少。但可能由于其水溶性極低等因素，導(dǎo)致了上述臨床研究中出現(xiàn)的不同區(qū)域人群的吸收、療效差異。同時由于嚴(yán)重的首過效應(yīng)，阿戈美拉汀固體制劑—維度新的生物利用度低，僅為3％-4％。
此外，阿戈美拉汀肝毒性較大，服用過程中需要定期進(jìn)行肝功能檢查和復(fù)查。
針對以上亟待解決的問題，研究者們分別做了如下嘗試：
專利申請US20050131071A1，US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和阿戈美拉汀舌下給藥，但對口腔黏膜有刺激作用，該劑型有可能導(dǎo)致藥物的不良口感，降低患者依從性，同時大生產(chǎn)技術(shù)難度較大。
專利申請CN102218050A提出了原料為微粉化的阿戈美拉汀的藥物組合物,但是在大規(guī)模生產(chǎn)中，工藝生產(chǎn)效率低，且對微粉化的阿戈美拉汀需要進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制。
專利CN103040750B提出了阿戈美拉汀脂質(zhì)體固體制劑，但脂質(zhì)體普遍存在容易聚集、融合等現(xiàn)象，導(dǎo)致包封藥物泄露。因此，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是長期以來限制脂質(zhì)體廣泛應(yīng)用的重要問題。
專利申請CN102949376A和CN102824327A分別提出了阿戈美拉汀腸溶膠囊和腸溶片的藥物組合物，以及專利申請CN104248631A提出阿戈美拉汀泡騰干混懸劑，但三者制備工藝均顯復(fù)雜、輔料種類過多，為大生產(chǎn)帶來不便，同時也并未真正改善阿戈美拉汀生物利用度低的問題。專利申請CN104523589A提出阿戈美拉汀口服混懸液藥物組合物，但與本專利相比，在提高藥物生物利用度，增加水中溶解度，及長期穩(wěn)定性上不具備優(yōu)勢。
專利申請WO2014/012571A1和專利申請CN103623423A都以環(huán)糊精作為阿戈美拉汀的制劑載體，制備無晶型的阿戈美拉汀-環(huán)糊精固體粉末。本專利發(fā)明者重復(fù)制備上述兩個專利的阿戈美拉汀-環(huán)糊精粉末發(fā)現(xiàn)，該兩項技術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到與本專利相同的阿戈美拉汀增溶水平(25mg/ml)。
在已上市的抗抑郁藥品中，口服液形式的藥物品種數(shù)量較少，故利用環(huán)糊精增溶技術(shù)制得的口服液品種仍有極大地研發(fā)和市場空間。本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液體制劑，劑型長期穩(wěn)定，質(zhì)量合格，易于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，且給藥劑量易調(diào)整，毒副作用減少，患者適應(yīng)性更強(qiáng)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種阿戈美拉汀口服液體制劑及其制備方法和應(yīng)用，以克服現(xiàn) 有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液，包括阿戈美拉汀、環(huán)糊精和醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，阿戈美拉汀與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1-1:50，優(yōu)選為1:25-1:40。
以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，阿戈美拉汀的含量為1-50mg/ml，優(yōu)選的，阿戈美拉汀的含量為2.5-25mg/ml。
所述的口服液為水溶液；
所述的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精及其它環(huán)糊精衍生物，優(yōu)選為羥丙基-β-環(huán)糊精。
所述的阿戈美拉汀包括阿戈美拉汀及其藥學(xué)上可接受的鹽型。
所述的阿戈美拉汀的晶型，包括但不限于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、A、B、C、D、X、Y，或兩種及以上的混合晶型以及其共結(jié)晶；
本發(fā)明所述的羥丙基-β-環(huán)糊精的平均取代度(DS)為3.0-6.0。
所述的輔料，如防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、矯味劑、著色劑、芳香劑或增稠劑中的一種以上；
由于阿戈美拉汀/環(huán)糊精水溶液物理化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，但為避免長期放置或使用過程中滋生微生物，在本發(fā)明的制劑處方中僅添加了防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑；
所述的防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、丙二醇其中一種或幾種，以上防腐劑在一定用量范圍內(nèi)均與阿戈美拉汀相容性好；
以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，防腐劑的用量為0.1-50mg/ml；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為山梨酸，以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，用量為0.1-5mg/ml，優(yōu)選為0.5-2mg/ml；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為山梨酸鉀，以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，用量為0.1-5mg/ml，優(yōu)選為0.5-2mg/ml；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯，以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，用量為0.1-5mg/ml，優(yōu)選為0.9-2mg/ml；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為對羥基苯甲酸丙酯，以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，用量為0.1-5mg/ml，優(yōu)選為0.1-2mg/ml；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的混合物，對羥基 苯甲酸甲酯的和對羥基苯甲酸丙酯的質(zhì)量比為1:1-9:1；
優(yōu)選的，所述的防腐劑為丙二醇，以所述的阿戈美拉汀口服液的總體積計，用量為50mg/ml。
所述的pH調(diào)節(jié)劑，選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、鹽酸、磷酸、硫酸、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉或氫氧化鈉，根據(jù)相容性試驗結(jié)果，優(yōu)選為酒石酸或氫氧化鈉；
所述的阿戈美拉汀口服液體制劑對pH有一定的要求，在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下均有可能導(dǎo)致阿戈美拉汀的水解，因此pH范圍為3-9，優(yōu)選為pH4.5-7.1；
本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液體制劑的制備方法，包括如下步驟：
1)將阿戈美拉汀加入環(huán)糊精水溶液中，攪拌加熱溶解，獲得阿戈美拉汀環(huán)糊精水溶液；
或?qū)h(huán)糊精和阿戈美拉汀直接加入水中，攪拌加熱溶解，獲得阿戈美拉汀環(huán)糊精水溶液；
2)然后加入所述的藥用輔料，攪拌溶解，定容，在無菌環(huán)境下用0.22μm濾膜過濾分裝即得；
步驟1)中，環(huán)糊精的水溶液濃度優(yōu)選為0.0875-0.625g/ml；
加熱溫度為30℃-80℃，優(yōu)選為50℃-70℃；
溶解時間為0.1h-48h，優(yōu)選為1h-5h；
攪拌速度為100rpm-1200rpm，優(yōu)選為600rpm-1000rpm。
本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液體制劑，建議臨用前用稀釋液稀釋10-1000倍服用，更優(yōu)選為20-200倍。稀釋液可以按照病人喜好選擇，如飲用水、牛奶、橙汁等，操作簡單，減少了患者服藥的抵制心理，也保護(hù)了一些患者服藥的隱私。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀(AG)在水中溶解度低，經(jīng)測試為0.1-0.2mg/ml，同時該溶液不穩(wěn)定，長期放置后有關(guān)物質(zhì)(如：水解產(chǎn)物)明顯增加，極不利于制成澄清透明穩(wěn)定的液體制劑。為得到溶解度高、穩(wěn)定性好且加水稀釋無AG晶體析出的阿戈美拉汀水溶液，發(fā)明者通過大量實驗，發(fā)現(xiàn)用環(huán)糊精的水溶液溶解阿戈美拉汀可以得到澄清透明溶液，且該溶液物理化學(xué)穩(wěn)定性良好。本發(fā)明使用了一定量的環(huán)糊精，使阿戈美拉汀在水溶液中的溶解度最大可提高250倍。而且阿戈美拉汀/環(huán)糊精水溶液穩(wěn)定性良好，加速實驗(40℃，75％RH)8個月有關(guān)物質(zhì)、含量檢測合格，能保持在長時間內(nèi)無AG晶體析出，溶液澄清透明。
本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液體制劑外觀為無色至略帶淡黃色透明液體，具有很 好的穩(wěn)定性。該穩(wěn)定性是指在4℃，室溫，40℃及60℃共4個條件下貯藏，外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該阿戈美拉汀口服液體制劑持久澄清透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁、結(jié)晶或長菌，各考察指標(biāo)均合格，說明該劑型穩(wěn)定性良好。
本發(fā)明所述的阿戈美拉汀口服液體制劑，其特征在于其適用以下疾病：重癥抑郁、季節(jié)性情緒失調(diào)、廣泛性焦慮障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、雙相情感障礙、睡眠障礙、時差導(dǎo)致的失眠和疲勞、以及與晝夜節(jié)律失調(diào)有關(guān)的病變。
本發(fā)明利用環(huán)糊精及其衍生物的增溶機(jī)理，使阿戈美拉汀的水溶性明顯提高，溶液長時間保持穩(wěn)定均勻的狀態(tài)，同時加入相應(yīng)的藥用輔料，通過一定的制劑技術(shù)，制得可供臨用前稀釋服用的阿戈美拉汀口服液。該發(fā)明與市售阿戈美拉汀固體制劑和現(xiàn)有專利的不同劑型相比，具有如下優(yōu)勢：
1.該口服液為穩(wěn)定均勻的水溶液狀態(tài)，解決阿戈美拉汀片劑溶出度低的問題，保證了阿戈美拉汀在體內(nèi)胃腸部的快速均勻吸收，降低了阿戈美拉汀的個體吸收差異。
2.根據(jù)《化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，利用該口服液體制劑與維度新在大鼠體內(nèi)進(jìn)行血漿藥物代謝動力學(xué)試驗，在同等劑量下(32mg/kg)，阿戈美拉汀口服液液體制劑的血藥濃度明顯高于維度新組，具有顯著性差異(P＜0.01)，口服液最大血藥濃度(Cmax)是維度新的2.5倍。
3.本領(lǐng)域的研究者均了解，阿戈美拉汀對人體黏膜有明顯刺激作用。申請人通過大量試驗，嘗試通過添加除環(huán)糊精外不同的矯味劑和不同的制劑技術(shù)改善該口服液的口感，均不能達(dá)到完全消除口腔刺激的作用。但幸運(yùn)的是，該制劑處方中加入超過溶解阿戈美拉汀所需量的環(huán)糊精具有明顯減弱口腔刺激感的作用，并有一定范圍的劑量依賴關(guān)系。因此，申請人所制備的阿戈美拉汀液體制劑在適量稀釋后服用時基本不存在口腔刺激感或不適感，患者依從性較好，也為不便吞咽的患者提供了更好的選擇。該口服液體制劑輔料用量少，制備工藝簡單，成本低廉，適合大生產(chǎn)。由此可見，開發(fā)該口服液具有明顯的市場價值和前景。
附圖說明
圖1為阿戈美拉汀口服液(AG口服液)與維度新在SD大鼠體內(nèi)血漿藥物濃度-時間曲線。
具體實施方式
以下案例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但并不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，70℃、600rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并繼續(xù)加熱攪拌5h，加入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為7.1。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為3.5。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅱ。
實施例2
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，55℃、700rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并繼續(xù)加熱攪拌2.5h，加入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為7.1。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為6.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例3
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，65℃、800rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌1.5h，加入防腐劑山梨酸，并加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為5.0。
阿戈美拉汀為晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶。
實施例4
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，60℃、750rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌3h后，加入防腐劑山梨酸鉀，并加入酒石酸調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為3.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例5
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，55℃、1000rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌4h，加入防腐劑山梨酸，并加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為5.0。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為5.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例6
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，60℃、600rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀鹽酸鹽水合物粉末，并繼續(xù)加熱攪拌3h后，加入防腐劑山梨酸鉀，并加入酒石酸調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為6.0。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定， 未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為4.5。
實施例7
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，70℃、900rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌3.5h，加入防腐劑山梨酸，并加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為6.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的混晶。
實施例8
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，60℃、650rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌3h后，加入防腐劑山梨酸鉀，并加入酒石酸調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定， 未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為4.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅲ。
實施例9
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，60℃、800rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并繼續(xù)加熱攪拌1h，加入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為7.1。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為5.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅵ。
實施例10
甲基-β-環(huán)糊精加適量水，70℃、600rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌4h，加入防腐劑山梨酸，并加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃， 60℃條件下，于第10天考察其析出情況和純度含量穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，未見阿戈美拉汀晶體析出，60℃10天后有關(guān)物質(zhì)含量檢測均合格。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅱ。
實施例11
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，60℃、1000rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀，并繼續(xù)加熱攪拌5h，加入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為7.1。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，室溫，40℃，60℃條件下，于0天，10天，1個月，2個月，3個月，6個月考察其含量和純度穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，澄清透明，未見阿戈美拉汀晶體析出，其余條件結(jié)果詳見于表1。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為5.8。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例12
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，55℃、800rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌2h，加入防腐劑山梨酸，攪拌至溶解，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，室溫，40℃，60℃條件下，于0天，10天，1個月，2個月，3個月，6個月考察其含量和純度穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，澄清透明，未見阿戈美拉汀晶體析出，其余條件結(jié)果詳見于表1。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為3.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例13
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，50℃、600rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌3h后，加入防腐劑山梨酸鉀，并加入酒石酸調(diào)節(jié)pH，攪拌至溶解，冷卻至室溫后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清透明的阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為4.5。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，室溫，40℃，60℃條件下，于0天，10天，1個月，2個月，3個月，6個月考察其含量和純度穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，澄清透明，未見阿戈美拉汀晶體析出，其余條件結(jié)果詳見于表1。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為4.0。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
實施例14
羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水，70℃、900rpm加熱攪拌溶解后，加入阿戈美拉汀粉末，并繼續(xù)加熱攪拌1h后，加入防腐劑對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和丙二醇，繼續(xù)攪拌3h后，停止加熱移至室溫攪拌。冷卻后用超純水定容至500ml，搖勻，得無色澄清阿戈美拉汀口服液，pH經(jīng)檢測為7.1。
在無菌條件下，將該溶液通過0.22μm濾膜過濾至滅菌容器中，分裝并存放于4℃，室溫，40℃，60℃條件下，于0天，10天，1個月，2個月，3個月，6個月考察其含量和純度穩(wěn)定性。樣品在4℃條件下放置穩(wěn)定，澄清透明，未見阿戈美拉汀晶體析出，其余條件結(jié)果詳見于表1。
羥丙基-β-環(huán)糊精平均取代度為4.5。
阿戈美拉汀的晶型為晶型Ⅰ。
表1實施案例11-14不同加速條件不同時間穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
以上穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的阿戈美拉汀口服液體制劑，外觀、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)等物理化學(xué)穩(wěn)定性合格，進(jìn)一步說明開發(fā)該劑型的可行性。
實施例15
SD大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)試驗
根據(jù)《化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，在相同劑量下(32mg/kg)，采用該口服液體制劑(實施例13)與維度新在SD大鼠體內(nèi)進(jìn)行血漿藥物代謝動力學(xué)試驗。結(jié)果如圖1?？梢?，阿戈美拉汀口服液液體制劑的血藥濃度明顯高于維度新組，具有顯著性差異(P＜0.01)，口服液最大血藥濃度(Cmax)是維度新的2.5倍，表明開發(fā)阿戈美拉汀口服液的潛在療效優(yōu)勢和市場前景。