本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

棉酚是從錦葵科植物棉籽中分離得到的一種黃色多酚類化合物，以醋酸棉酚的形式被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。醋酸棉酚口服早期主要用于男性避孕，并有抗腫瘤、抗病毒等活性。但是醋酸棉酚的嚴重低鉀血癥毒副反應(yīng)長期阻礙其在臨床上的推廣與使用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明是為了解決上述問題而進行的，目的在于提供含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑，具有這樣的特征，包括：醋酸棉酚，占含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的質(zhì)量百分比為0.02～1％；泊洛沙姆，占含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的質(zhì)量百分比為16～25％；防腐劑，占含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的質(zhì)量百分比為0.05～0.3％；去離子水，占含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的質(zhì)量百分比為72.7～83.83％；以及乳酸，占含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的質(zhì)量百分比為0.1～1.0％，其中，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的PH為4.5～5.5。

在本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑，還可以具有這樣的特征：其中，泊洛沙姆的型號為泊洛沙姆407。

在本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑，還可以具有這樣的特征：其中，防腐劑為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多種。

本發(fā)明還提供了上述的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的制備方法，具有這樣的特征，包括：步驟一，將泊洛沙姆與醋酸棉酚溶解于有機溶劑中，得到混合溶液；步驟二，將混合溶液進行旋轉(zhuǎn)干燥成膜，轉(zhuǎn)速為100～150r/min；步驟三，向裝有膜的容器中加入乳酸溶液、防腐劑以及去離子水，在-4～0℃的冰浴下進行震蕩水化；以及步驟四，待容器中的溶液為澄明無氣泡的棕色溶液時，調(diào)節(jié)PH為4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑。上述步驟中的各物質(zhì)的比例按照上述含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的各物質(zhì)的比例添加。

本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的制備方法，還具有這樣的特征：其中，在步驟一中，有機溶劑為三氯甲烷或乙腈。

本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的制備方法，還具有這樣的特征：其中，在步驟二中，將混合溶液旋轉(zhuǎn)干燥成膜之前進行超聲波震蕩。

本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的制備方法，具有這樣的特征：其中，在步驟三中，在添加乳酸溶液、防腐劑以及去離子水之前在真空條件下放置3～4h。

本發(fā)明提供的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑能夠在婦科疾病上得到應(yīng)用。

發(fā)明的作用與效果

根據(jù)本發(fā)明所涉及的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑及其制備方法與應(yīng)用，因為向熱敏凝膠劑中加入醋酸棉酚，施用于陰道，所以，本發(fā)明的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑不僅避免了醋酸棉酚口服而引起的嚴重低鉀血癥毒副作用，使得醋酸棉酚能夠在臨床上得到推廣與應(yīng)用，而且能夠有效增溶醋酸棉酚，藥物在制劑中分散充分，容易被粘膜吸收，具有良好的安全性，降低了醋酸棉酚對陰道粘膜的刺激性。

另外，本發(fā)明的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在室溫下呈液態(tài)，給藥方便，給入陰道后由于溫度的升高而發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在陰道內(nèi)原位凝膠化，能夠?qū)崿F(xiàn)制劑與粘膜組織之間的緊密接觸，并能夠滲入陰道粘膜褶皺，達到充分鋪展，并且能夠在陰道內(nèi)滯留一段時間，達到長效作用。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的實施例1中的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的流變學結(jié)果示意圖；

圖2是本發(fā)明的實施例1中含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的體外釋放結(jié)果示意圖；

圖3是本發(fā)明的實施例1中模型小鼠的陰道藥物滯留結(jié)果示意圖；以及

圖4是本發(fā)明的實施例1中模型小鼠的陰道局部刺激性結(jié)果示意圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，以下實施例結(jié)合附圖對本發(fā)明含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑及其制備方法與應(yīng)用作具體闡述。

<實施例一>

步驟一，向容器中加入有機溶劑，取質(zhì)量百分比為17.5％的泊洛沙姆與質(zhì)量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有機溶劑中，得到混合溶液。在本實施例中，有機溶劑為三氯甲烷，泊洛沙姆的型號為泊洛沙姆407。

步驟二，將混合溶液進行5min的超聲波震蕩。

步驟三，將震蕩后的混合溶液進行旋轉(zhuǎn)干燥，待容器內(nèi)的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為100～150r/min。在本實施例中，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為120r/min。

步驟四，將裝有膜的容器在真空條件下放置3～4h。在本實施例中，放置時間為3h。

步驟五，向容器中加入質(zhì)量百分比為1.0％的乳酸溶液、質(zhì)量百分比為0.05％的防腐劑以及質(zhì)量百分比為80.45％的去離子水，進行冰浴震蕩水化，冰浴震蕩的溫度范圍為-4～0℃。防腐劑為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多種。在本實施例中，冰浴的溫度為-4℃。防腐劑為山梨酸，乳酸溶液以及防腐劑的溶劑均為去離子水。

步驟六，待容器中的溶液為澄明無氣泡的棕色溶液時，用少量乳酸或者氫氧化鈉進行調(diào)節(jié)PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑。

得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在低溫時為液體，可以自由流動，體溫時為半固體；可以施用于陰道，用于治療婦科疾病。

采用旋轉(zhuǎn)流變儀，在震蕩模式下對得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑進行不同溫度下的復(fù)合模量-溫度曲線的測定。

圖1是本發(fā)明的實施例1中的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的流變學結(jié)果示意圖。

如圖1所示，隨著溫度的上升，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑中的復(fù)合模量也有所增加，臨界凝膠化的溫度為28～30℃。

圖2是本發(fā)明的實施例1中含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的體外釋放結(jié)果示意圖。

如圖2所示，在37℃下，采用無膜法以pH～5的陰道模擬液為釋放介質(zhì)進行含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的醋酸棉酚的釋放。醋酸棉酚以基本恒定的速度釋放，在4小時內(nèi)釋放醋酸棉酚量約為70％，6小時內(nèi)釋藥完畢。

圖3是本發(fā)明的實施例1中模型小鼠的陰道藥物滯留結(jié)果示意圖。

以健康雌性小鼠為模型動物，每兩只為一組。每組中的一支經(jīng)陰道給予10微升的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑，另一只經(jīng)陰道給予10微升的含醋酸棉酚的溶劑為去離子水的混合溶液。每隔1h、2h、4h以生理鹽水進行陰道灌洗，分別收集每只小鼠的陰道灌洗液，對其中的醋酸棉酚濃度進行定量測定，計算各個時間點相對于初始時間點的滯留百分比。

如圖3所示，給藥1h后，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑組的醋酸棉酚的滯留量約為80％，含醋酸棉酚的溶劑組的醋酸棉酚的滯留量約為40％，給藥2h后，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑組的醋酸棉酚的滯留量約為52％，含醋酸棉酚的溶劑組的醋酸棉酚的滯留量約為18％，給藥4h后，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑組的醋酸棉酚的滯留量約為20％，含醋酸棉酚的溶劑組的醋酸棉酚的滯留量約為1％。由此可知，陰道給藥4h內(nèi)，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑組的醋酸棉酚的滯留量始終優(yōu)于含醋酸棉酚的溶劑組的醋酸棉酚的滯留量。

圖4是本發(fā)明的實施例1中模型小鼠的陰道局部刺激性結(jié)果示意圖。

以健康雌性小鼠為模型動物，每三只為一組。每組中的一支經(jīng)陰道給予10微升的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑，一只經(jīng)陰道給予10微升的含醋酸棉酚的溶劑為去離子水的混合溶液，另一只經(jīng)陰道給予10微升的生理鹽水。分別在給藥24小時后和回復(fù)一周后，處死動物。采用冷凍切片機，對小鼠陰道粘膜組織H&E染色后，進行組織學觀察。

如圖4所示，含醋酸棉酚熱敏凝膠組基本沒有引起陰道粘膜形態(tài)學上的明顯改變。含醋酸棉酚的溶劑為去離子水的混合溶液組陰道粘膜表面組織脫落嚴重，即使經(jīng)過一周的恢復(fù)，仍然沒能恢復(fù)到正常生理狀態(tài)。

<實施例二>

步驟一，向容器中加入有機溶劑，取質(zhì)量百分比為20.0％的泊洛沙姆與質(zhì)量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有機溶劑中，得到混合溶液。在本實施例中，有機溶劑為三氯甲烷，泊洛沙姆的型號為泊洛沙姆407。

步驟二，將混合溶液進行5分鐘的超聲波震蕩。

步驟三，將震蕩后的混合溶液進行旋轉(zhuǎn)干燥，待容器內(nèi)的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為100～150r/min。在本實施例中，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為120r/min。

步驟四，將裝有膜的容器在真空條件下放置3～4h。在本實施例中，放置時間為3h。

步驟五，向容器中加入質(zhì)量百分比為0.5％的乳酸溶液、質(zhì)量百分比為0.05％的防腐劑以及質(zhì)量百分比為78.45％的去離子水，進行冰浴震蕩水化，冰浴震蕩的溫度范圍為-4～0℃。防腐劑為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多種。在本實施例中，冰浴的溫度為-4℃。防腐劑為尼泊金乙酯，乳酸溶液以及防腐劑的溶劑均為去離子水。

步驟六，待容器中的溶液為澄明無氣泡的棕色溶液時，用少量乳酸或者氫氧化鈉進行調(diào)節(jié)PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑。

得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在低溫時為液體，可以自由流動，體溫時為半固體；可以施用于陰道，用于治療婦科疾病。

采用旋轉(zhuǎn)流變儀，在震蕩模式下對得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑進行不同溫度下的復(fù)合模量-溫度曲線的測定。隨著溫度的上升，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑中的復(fù)合模量也有所增加，臨界凝膠化的溫度為22～24℃。

<實施例三>

步驟一，向容器中加入有機溶劑，取質(zhì)量百分比為20.0％的泊洛沙姆與質(zhì)量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有機溶劑中，得到混合溶液。在本實施例中，有機溶劑為三氯甲烷，泊洛沙姆的型號為泊洛沙姆407。

步驟二，將混合溶液進行5分鐘的超聲波震蕩。

步驟三，將震蕩后的混合溶液進行旋轉(zhuǎn)干燥，待容器內(nèi)的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為100～150r/min。在本實施例中，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為120r/min。

步驟四，將裝有膜的容器在真空條件下放置3～4h。在本實施例中，放置時間為3h。

步驟五，向容器中加入質(zhì)量百分比為0.1％的乳酸溶液、質(zhì)量百分比為0.05％的防腐劑以及質(zhì)量百分比為78.85％的去離子水，進行冰浴震蕩水化，冰浴震蕩的溫度范圍為-4～0℃。防腐劑為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多種。在本實施例中，冰浴的溫度為-4℃。防腐劑為尼泊金甲酯，乳酸溶液以及防腐劑的溶劑均為去離子水。

步驟六，待容器中的溶液為澄明無氣泡的棕色溶液時，用少量乳酸或者氫氧化鈉進行調(diào)節(jié)PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑。

得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在低溫時為液體，可以自由流動，體溫時為半固體；可以施用于陰道，用于治療婦科疾病。

采用旋轉(zhuǎn)流變儀，在震蕩模式下對得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑進行不同溫度下的復(fù)合模量-溫度曲線的測定。隨著溫度的上升，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑中的復(fù)合模量也有所增加，臨界凝膠化的溫度為22～24℃。

<實施例四>

步驟一，向容器中加入有機溶劑，取質(zhì)量百分比為20.0％的泊洛沙姆與質(zhì)量百分比0.1％的醋酸棉酚溶解于有機溶劑中，得到混合溶液。在本實施例中，有機溶劑為三氯甲烷，泊洛沙姆的型號為泊洛沙姆407。

步驟二，將混合溶液進行5分鐘的超聲波震蕩。

步驟三，將震蕩后的混合溶液進行旋轉(zhuǎn)干燥，待容器內(nèi)的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為100～150r/min。在本實施例中，旋轉(zhuǎn)干燥的轉(zhuǎn)速為120r/min。

步驟四，將裝有膜的容器在真空條件下放置3～4h。在本實施例中，放置時間為3h。

步驟五，向容器中加入質(zhì)量百分比為0.4％的乳酸溶液、質(zhì)量百分比為0.05％的防腐劑以及質(zhì)量百分比為79.45％的去離子水，進行冰浴震蕩水化，冰浴震蕩的溫度范圍為-4～0℃。防腐劑為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多種。在本實施例中，冰浴的溫度為-4℃。防腐劑為尼泊金丙酯與山梨酸的混合物，乳酸溶液以及防腐劑的溶劑均為去離子水。

步驟六，待容器中的溶液為澄明無氣泡的棕色溶液時，用少量乳酸或者氫氧化鈉進行調(diào)節(jié)PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑。

得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在低溫時為液體，可以自由流動，體溫時為半固體；可以施用于陰道，用于治療婦科疾病。

采用旋轉(zhuǎn)流變儀，在震蕩模式下對得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑進行不同溫度下的復(fù)合模量-溫度曲線的測定。隨著溫度的上升，含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑中的復(fù)合模量也有所增加，臨界凝膠化的溫度為22～24℃。

實施例的作用與效果

根據(jù)本實施例中的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑及其制備方法與應(yīng)用，因為向熱敏凝膠劑中加入醋酸棉酚，施用于陰道，所以，本發(fā)明的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑不僅避免了醋酸棉酚口服而引起的嚴重低鉀血癥毒副作用，使得醋酸棉酚能夠在臨床上得到推廣與應(yīng)用，而且能夠有效增溶醋酸棉酚，藥物在制劑中分散充分，容易被粘膜吸收，具有良好的安全性，降低了醋酸棉酚對陰道粘膜的刺激性。

另外，本實施例的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑在室溫下呈液態(tài)，給藥方便，給入陰道后由于溫度的升高而發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在陰道內(nèi)原位凝膠化，能夠?qū)崿F(xiàn)制劑與粘膜組織之間的緊密接觸，并能夠滲入陰道粘膜褶皺，達到充分鋪展，并且能夠在陰道內(nèi)滯留一段時間，達到長效作用。

此外，當以質(zhì)量百分比為1.0％的醋酸棉酚；質(zhì)量百分比為17.5％的泊洛沙姆；質(zhì)量百分比為0.05％的防腐劑；質(zhì)量百分比為80.45％的去離子水以及質(zhì)量百分比為1.0％的乳酸為條件制備得到的含醋酸棉酚的熱敏凝膠劑的凝膠化溫度為28～30℃，較為接近人體溫度，是比較理想的實驗條件。

上述實施方式為本發(fā)明的優(yōu)選案例，并不用來限制本發(fā)明的保護范圍。