一種地氯雷他定顆粒劑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了地氯雷他定顆粒劑及其制備方法。該顆粒劑將藥物與堿性崩解劑IRP88進(jìn)行陽(yáng)離子交換，生成藥物與波拉克林系列結(jié)合的含藥粉末，IRP88與藥物的比例為10:1-1：1；然后再將此顆粒與適當(dāng)?shù)妮o料（如：填充劑、矯味劑、崩解劑、助懸劑等）充分混合制粒。此種方法可以對(duì)地氯雷他定進(jìn)行掩味，同時(shí)提高地氯雷他定在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種地氯雷他定顆粒劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制劑領(lǐng)域，具體涉及含有地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂結(jié)合的顆粒劑的 制備。

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明主要提高含有地氯雷他定及其鹽類(lèi)的顆粒劑的穩(wěn)定性，同時(shí)改善含有地氯 雷他定及其鹽類(lèi)的顆粒劑的口感。
[0003] 地氯雷他定為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，為氯類(lèi)他定的活性代謝產(chǎn)物，可 通過(guò)選擇性的阻斷外周Hl受體，抑制各種過(guò)敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)釋放。主要治療范圍包括 緩解過(guò)敏性鼻炎或者慢性特發(fā)性蕁麻疹癥狀等。
[0004] 地氯雷他定化學(xué)名稱(chēng)為8-氯-6, 11-二氫-11 (4-亞哌啶基）-5H-苯并-[5,6] 庚烷[l，2-b]吡啶，其含有仲胺基團(tuán)，很容易發(fā)生Mailard反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，地氯雷他定的主 要雜質(zhì)是N-甲?；芈壤姿ā＿@說(shuō)明地氯雷他定容易與單糖或者多糖發(fā)生反應(yīng)，引起有 關(guān)物質(zhì)升1?，如鹿糖、乳糖等。
[0005] 美國(guó)專(zhuān)利US6100274揭示地氯雷他定與酸性輔料配伍時(shí)容易發(fā)生變色和降解。當(dāng) 處方中避免使用酸性輔料，當(dāng)?shù)芈壤姿ㄅc中性輔料配伍，并且在處方中加入適當(dāng)堿性鹽 作為保護(hù)劑，則可以避免地氯雷他定變色和降解。
[0006] 地氯雷他定在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上常見(jiàn)的劑型有為片劑、分散片、糖漿劑等。但是由于片劑 不適合于吞咽困難的患者及兒童服用，糖漿劑雖然適合吞咽苦難的患者及兒童服用，但是 由于其富含糖分，容易滋生細(xì)菌，再加上糖漿本身是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定的體系，在貯藏的過(guò) 程中易變質(zhì)，稍有不慎就會(huì)影響藥物的療效；同時(shí)糖漿劑由于有顏色，容易使兒童在服用過(guò) 程中產(chǎn)生抵觸心理而影響藥物的服用。大多數(shù)家長(zhǎng)采用將藥片壓成粉，然后再加水給兒童 送服的方法來(lái)服用片劑，但是此藥苦味明顯，不易被兒童所接受，絕大多數(shù)家長(zhǎng)都采用強(qiáng)迫 灌的方法，這種方法極易造成孩子器官堵塞而發(fā)生危險(xiǎn)。
[0007] 因此我們開(kāi)發(fā)了顆粒劑來(lái)填補(bǔ)片劑與糖漿劑的缺陷，專(zhuān)利US6100274中使用的輔 料多為水不溶性輔料，我們顆粒劑無(wú)法借鑒其經(jīng)驗(yàn)。顆粒劑主要成份為蔗糖和甘露醇，蔗糖 會(huì)與地氯雷他定間有原輔料不相容的現(xiàn)象，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)超限，導(dǎo)致安全問(wèn)題，而甘露醇本 身是具有藥理活性的輔料，用量有限。同時(shí)地氯雷他定本身很苦，通常的采用矯味劑的方法 無(wú)法將其苦味掩蓋，直接將其與蔗糖和甘露醇及矯味劑制備成顆粒劑時(shí)由于其苦味使得患 者接受程度較低。因此我們采用將地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂反應(yīng)生成復(fù)合物來(lái)掩蓋藥物 的苦味，同時(shí)降低藥物與蔗糖接觸面積，從而提高地氯雷他定的穩(wěn)定性。顆粒劑的制備方法 即可采用普通的濕法制粒工藝來(lái)制粒。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂反應(yīng)生成復(fù)合物，并提供含有此 復(fù)合物的顆粒劑，從而改善了地氯雷他定的苦味，提高了吞咽困難患者及兒童服藥的順應(yīng) 性，具有安全、質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高的特點(diǎn)。
[0009]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所采取的技術(shù)措施： 地氯雷他定顆粒劑，它包括地氯雷他定與IRP88形成的復(fù)合物，含量是0. 1-1. 5% ;顆粒 劑所用的填充劑含量為50%-98% ;粘合劑用量為1-3% ;矯味劑為0. 1-5% ;根據(jù)情況可以酌 情加入助懸劑，用量為0. 2-5%。
[0010] 所述顆粒劑中地氯雷他定與IRP88結(jié)合的復(fù)合物是將地氯雷他定溶于枸櫞酸或 者鹽酸溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH值為4-7之間，然后加入適當(dāng)?shù)腎RP88進(jìn)行反應(yīng)，波拉克林系列 化合物與地氯雷他定的重量比為〇. 5:1-10:1 ;室溫下反應(yīng)l-24h，得地氯雷他定與波拉克 林系列化合物的復(fù)合物。
[0011] 所述顆粒劑，其特征在于地氯雷他定與IRP88反應(yīng)調(diào)節(jié)溶液pH值優(yōu)選6-7,更優(yōu)選 6.5-7。
[0012] 所述顆粒劑，其特征在于IRP88與地氯雷他定重量比優(yōu)選I :1-5 :1，更優(yōu)選1 : 1-3:1。
[0013] 所述顆粒劑，其特征在于IRP88與地氯雷他定反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選l-10h，更優(yōu)選3-6h。
[0014] 所述顆粒劑，其特征在于填充劑選自甘露醇、蔗糖、麥芽糖、可溶性淀粉或微晶纖 維素中的一種或多種；矯味劑選自香精，包括蘋(píng)果香精、香蕉香精、葡萄香精、甜橙香精中的 一種或多種；粘合劑選自HPMC、PVPK30、淀粉、純化水和乙醇中的一種或者多種；助懸劑選 自黃原膠、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；色素包括檸檬黃、落日黃、粉紅的一種或多種。
[0015] 地氯雷他定顆粒劑的制備方法包括：（1)將地氯雷他定分散于水中，用枸櫞酸調(diào) 節(jié)藥物混懸液的pH值為6 -7 ; (2)然后加入離子交換樹(shù)脂反應(yīng)I-IOh ; (3)過(guò)濾反應(yīng)液，于 50-60°C干燥，直到水分含量〈10%，得地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂的復(fù)合物；（4)將復(fù)合物、 填充劑、矯味劑、助懸劑分別過(guò)80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)20目篩得濕 顆粒；將濕顆粒至于50°C烘箱中烘干至水分〈2% ;干顆粒用20目篩整粒，得地氯雷他定顆 粒劑。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明制備的顆粒劑不影響藥物的釋放，攜帶方便、服用方 便、生物利用度高，而且口感良好，顏色與水的基本一致，保證了兒童和吞咽困難患者的順 應(yīng)性。 具體實(shí)施例
[0017] 實(shí)施例1 地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂IRP88復(fù)合物的制備 1) 將5g地氯雷他定分散于250mL的水中，攪拌均勻； 2) 在以上混懸液中加入枸櫞酸，調(diào)節(jié)溶液的pH值為6. 5 ; 3) 將15g的IRP88加入以上混懸液中，室溫下反應(yīng)3h ; 4) 將以上溶液過(guò)濾，用水沖洗3次，得濾餅置于60°C烘箱中干燥，直到水分〈10% ; 5) 將上一步得到的固體研碎，過(guò)100目篩，用于下一步制劑的制備。
[0018] 實(shí)施例2 地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂IRP88復(fù)合物的制備 I) 15gIRP88分散于高速攪拌的水中，分散均勻，室溫下攪拌3h ; 2) 3g地氯雷他定分散于高速攪拌的水中，分散均勻； 3) 在溶液2)中加入枸櫞酸調(diào)節(jié)溶液的pH值約為6. 5 ; 4) 將1)中的IRP88分散液加入3)中，繼續(xù)攪拌3h ; 5) 將以上反應(yīng)液過(guò)濾，用水沖洗3次，得濾餅；將濾餅置于60°C烘箱中干燥，直至水分 <10% ； 6) 將干燥后的固體研碎，過(guò)100目篩，用于下一步制劑的制備。
[0019] 實(shí)施例3 地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂IRP88復(fù)合物的制備 1) 5g地氯雷他定分散于500mL的90%乙醇水溶液（V/V)中，室溫下攪拌10-20min得 澄清溶液； 2) 將15gIRP88加入1)溶液中，在室溫下繼續(xù)攪拌3h ; 3) 將上述反應(yīng)液過(guò)濾，用90%乙醇水溶液沖洗3次，得濾餅；將濾餅置于60°C烘箱中干 燥，直至水分〈10%; 4) 將干燥后的固體研碎，過(guò)100目篩，用于下一步制劑的制備。
[0020] 實(shí)施例4 地氯雷他定顆粒劑的制備

【權(quán)利要求】
1. 一種地氯雷他定顆粒劑，其特征在于：包括地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂IRP88形成 的復(fù)合物〇. 1-1. 5%、填充劑50%-98%、粘合劑1-3%、矯味劑0. 1-5%、根據(jù)情況可以酌情加入 助懸劑0. 2-5%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于地氯雷他定與IRP88結(jié)合的復(fù)合物是將 地氯雷他定溶于枸櫞酸或者鹽酸溶液中，調(diào)節(jié)溶液pH值為4-7之間，然后加入適當(dāng)?shù)腎RP88 進(jìn)行反應(yīng)，波拉克林系列化合物IRP88與地氯雷他定的重量比為0. 5:1-10:1 ;室溫下反應(yīng) l-24h，得地氯雷他定與波拉克林系列化合物的復(fù)合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述，地氯雷他定與IRP88反應(yīng)調(diào)節(jié)溶液pH值為6-7, IRP88與地 氯雷他定重量比為1 :1_5 :1，IRP88與地氯雷他定反應(yīng)時(shí)間為l-10h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述，地氯雷他定與IRP88反應(yīng)調(diào)節(jié)溶液pH值為6. 5-7, IRP88與 地氯雷他定重量比為1 :1_3 :1，IRP88與地氯雷他定反應(yīng)時(shí)間為3-6h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，填充劑選自甘露醇、蔗糖、麥芽糖、可溶性淀粉或微晶纖維素 中的一種或多種；矯味劑選自香精，包括蘋(píng)果香精、香蕉香精、葡萄香精、甜橙香精中的一種 或多種；粘合劑選自HPMC、PVPK30、淀粉、純化水和乙醇中的一種或者多種；助懸劑選自黃 原膠、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉；色素包括檸檬黃、落日黃、粉紅的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述顆粒劑，其制備方法包括以下步驟：（1)將地氯雷他定分散于 水中，用枸櫞酸調(diào)節(jié)藥物混懸液的pH值為6 -7 ;(2)然后加入IRP88反應(yīng)l-10h ;(3)過(guò)濾 反應(yīng)液，于50-60°C干燥，直到水分含量〈10%，得地氯雷他定與離子交換樹(shù)脂的復(fù)合物；（4) 將復(fù)合物、填充劑、矯味劑、助懸劑分別過(guò)80目篩，然后混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)20 目篩得濕顆粒；將濕顆粒至于50°C烘箱中烘干至水分〈2% ;干顆粒用20目篩整粒，得地氯 雷他定顆粒劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4545GK104337774SQ201410610941
【公開(kāi)日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】趙慧珍, 刁媛媛, 馬蘇峰 申請(qǐng)人:萬(wàn)全萬(wàn)特制藥江蘇有限公司