阿考替胺片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了阿考替胺片劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種含有阿考替胺的片劑，該片劑含有阿考替胺及其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物和藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明還涉及所述片劑的制備方法。區(qū)別于傳統(tǒng)技術(shù)，本發(fā)明制備的阿考替胺片劑長期放置條件下硬度未出現(xiàn)明顯變化，并且該片劑可壓性好，溶出快，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。此外，本發(fā)明制備方法簡單，生產(chǎn)周期短，成本低，可滿足商業(yè)生產(chǎn)和臨床用藥的需要，適合于廣泛推廣和應(yīng)用。
【專利說明】阿考替胺片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種阿考替胺片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 功能性消化不良（Functional Dyspepsia, FD)是指源自胃十二指腸區(qū)域，以餐后 飽脹不適、早飽、上腹部疼痛或上腹部燒灼感為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，屬功能性胃腸 病范疇。該病是臨床上的常見病和多發(fā)病，在胃病中所占比例最高，病程長，易反復(fù)。國外 流行病學(xué)研究顯示：功能性消化不良的患病率在20%?40%之間，在我國以消化不良癥狀 就診者約占消化門診的25%?40%，且其發(fā)病率在我國呈上升趨勢，因此功能性消化不良 一直是消化病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
[0003] 功能性消化不良的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與幽門螺桿菌感染、精神因素、神 經(jīng)因素、胃動(dòng)力減低、不良生活習(xí)慣等有關(guān)。由于消化不良發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前其治療 往往也是多個(gè)方面的，治療藥物包括：促胃動(dòng)力藥（多潘立酮、西沙必利等）、抑酸劑和胃黏 膜保護(hù)劑（硫糖鋁、西咪替丁、枸櫞酸鉍鉀、奧美拉唑等）、抗幽門螺旋桿菌感染的藥物（奧 硝唑、阿莫西林、慶大霉素等）、以及抗抑郁藥物（曲美布丁、帕羅西丁等）。上述藥物均存 在一定的副作用，部分藥物對肝腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的副作用，不宜長時(shí)間服用。
[0004] 阿考替胺片是新型毒蕈堿Ml、M2拮抗劑、腺苷Al受體拮抗劑，適用于因功能性消 化不良引起的餐后飽脹、上腹部脹氣、早飽。日本厚生勞動(dòng)省于2013年3月批準(zhǔn)阿考替胺 片在日本上市。傳統(tǒng)技術(shù)方案采用濕法制粒工藝制備片芯，并進(jìn)行包衣。阿考替胺對熱敏 感，高溫條件下易轉(zhuǎn)晶，進(jìn)而影響片劑的穩(wěn)定性。采用濕法制粒制備阿考替胺片，需經(jīng)高溫 干燥，制得的顆粒流動(dòng)性和可壓性較差，且濕法制粒工藝生產(chǎn)工序繁雜，生產(chǎn)周期長，耗能 大，物料損失多。穩(wěn)定性放置過程中，通過濕法制粒獲得的片劑存在硬度降低的現(xiàn)象，導(dǎo)致 成品在長期存放過程中質(zhì)量不穩(wěn)定，易碎裂，無法滿足運(yùn)輸和貯存的要求，進(jìn)而間接導(dǎo)致給 藥劑型不準(zhǔn)確，影響臨床療效。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述片劑包含阿考替胺或其藥學(xué)上可接受 的鹽及其水合物、溶劑化合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于， 所述藥學(xué)上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或多種； 所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣和碳酸氫鈣中 的一種或多種； 所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維 素中的一種或多種； 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉和山崳酸甘油酯中的一種或多種；并且 所述片劑中不含粘合劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，以片劑總重量計(jì)，所述阿 考替胺或其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物占重量百分比為10%?55%，所述 填充劑占重量百分比為25%?75%，所述崩解劑占重量百分比為1%?15%，所述潤滑劑 占重量百分比為0. 1%?5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，以片劑總重量計(jì)，阿考替 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物占重量百分比為18%?43%，所述填充 劑占重量百分比為40%?70%，所述崩解劑占重量百分比為2%?14% ;所述潤滑劑占重 量百分比為0.5%?4%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述片劑還包含包衣材 料，所述包衣材料占所述片劑總重量的1 %?6%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受 的鹽及其水合物、溶劑化合物為鹽酸鹽三水合物，所述阿考替胺鹽酸鹽三水合物的粒徑 D(90)彡 180iim，優(yōu)選的粒徑D(90)為 100 ?180iim。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維 素和乳糖，優(yōu)選的，微晶纖維素的粒徑為D(90) < 250iim，乳糖的粒徑為D(90) < 250iim。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述崩解劑為羧甲淀粉 鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的含有阿考替胺的片劑，其特征在于，所述片劑是 通過直接壓片法制得的。
11. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的含有阿考替胺的片劑的方法，其特征 在于，所述方法采用直接壓片工藝，其具體步驟為： 1) 將阿考替胺或其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物與輔料過篩，備用； 2) 稱取處方量的阿考替胺或其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物與輔料，混 合均勻； 3) 向步驟2)中所得的混合物中加入處方量的潤滑劑，混合均勻，直接壓片； 任選的，還可用至少一種包衣材料對片芯進(jìn)行包衣，包衣增重至片劑總重量的1%? 6%, 優(yōu)選的，所述方法中阿考替胺的藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物、溶劑化合物為鹽酸 鹽三水合物，所述鹽酸鹽三水合物的粒徑D(90) < 180um，優(yōu)選的粒徑D(90)為100? 180um， 優(yōu)選的，步驟2)中的混合方式包括，但不限于，直接混合、分步混合、過篩混合或等量 遞加混合。
【文檔編號】A61K47/36GK104510719SQ201410502842
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】申升, 宋陽, 楊寶海 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司