苯氧基吡咯烷衍生物及其應(yīng)用和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了化合物2-(4-(羥甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮、其作為硬脂酰輔酶A去飽和酶的抑制劑的應(yīng)用，以及包含該化合物的藥物組合物。
【專利說明】苯氧基吡咯烷衍生物及其應(yīng)用和組合物 本申請是分案申請，原申請的申請日為：2008年7月28日，申請?zhí)枮椋?200880111278. 9,發(fā)明名稱為：苯氧基吡咯烷衍生物及其應(yīng)用和組合物。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯氧基吡咯烷衍生物以及其組合物和應(yīng)用，特別涉及苯氧基吡咯烷衍 生物作為硬脂酰輔酶A去飽和酶（SD1)抑制劑的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 硬脂酰輔酶A去飽和酶（SD1)是一種微粒體酶，其催化哺乳動物中從飽和脂肪酰 基輔酶A底物從頭生物合成單不飽和脂肪酸。具體而言，SCD1在飽和脂肪酸如棕櫚酰輔酶 A(16:0)和硬脂酰輔酶A(18:0)的C9-C10位引入順式雙鍵。生成的單不飽和脂肪酸，棕 櫚油酰輔酶A(16:1)和油酰輔酶A(18:1)依次又作為并入各種脂質(zhì)，如磷脂、膽固醇酯 和甘油三酯的底物。單不飽和脂肪酸也是一些其他進程，如信號轉(zhuǎn)導和細胞分化的調(diào)節(jié)劑。 脂質(zhì)成分在生理活動中非常重要。作為細胞膜的關(guān)鍵成分，磷脂成分最終決定膜的流動性， 而膽固醇酯和甘油三酯成分會影響脂蛋白代謝以及肥胖癥。對小鼠進行的研究進一步揭示 了由于SCD1在皮脂腺及瞼板腺中合成油脂的重要地位，其活性對于維持皮膚和眼瞼的正 常功能非常重要（Miyazaki,J.Nutr.，131:2260-2268(2001).)。人們已經(jīng)在人類頭皮皮脂 腺中通過免疫組織化學，以及在皮脂腺永生細胞系SZ95中通過RT-PCR確認了S⑶1表達。
[0003] 皮膚是富含脂質(zhì)的器官，其由三個主要的層構(gòu)成：角質(zhì)層、表皮和真皮。角質(zhì)層是 外面的一層，其主要功能是作為隔離外界環(huán)境的屏障。為減少角質(zhì)滲水和防止皮膚開裂，皮 脂腺分泌一種分布在皮膚表面的叫做皮脂的油性物質(zhì)。瞼板腺也分泌皮脂，其是一種位于 眼瞼的邊緣的特殊的皮脂腺，來防止眼睛淚膜的揮發(fā)。皮脂是一種復雜的脂質(zhì)混合物，一般 包含游離脂肪酸，甘油三酯，固醇酯，蠟酯和角鯊烯；然而，其確切成分因類而異。皮脂在皮 脂腺的腺泡細胞中制得，并且隨這些細胞的年齡增長而積累。在達到成熟時，腺泡細胞裂 解，釋放皮脂進入空腔管道，由此使得皮脂能在皮膚表面沉積。
[0004] 在人體中，皮脂腺存在于除手掌和腳底外的所有皮膚區(qū)域。這些腺體在頭皮和臉 部的分布密度最高。盡管皮脂有如此重要的功能，許多人患有皮脂分泌過多，其與痤瘡或脂 溢性皮炎等皮膚病發(fā)病率升高有關(guān)。即使對沒有患痤瘡的人而言，過量分泌的皮脂也會造 成皮膚油亮，油膩或油滑，頭發(fā)軟塌臟亂，從而影響皮膚和頭發(fā)化妝后的外觀。減少皮脂生 成會減少患有這些病癥的個體的油性皮膚和頭發(fā)。
[0005]目前針對多余皮脂生成的治療方法并不理想。異維A酸，一種非芳香族維甲酸， 已被證實可抑制皮脂生成率高達90%，但也會帶來嚴重的出生缺陷和一些其他潛在的嚴重 副作用。因此，異維A酸僅用來治療嚴重的痤瘡，并不單純?yōu)槊廊菽康亩糜跍p少皮脂分 泌。其他的芳香族維甲酸，比如阿維A酯，可用于治療痤瘡但不能減少皮脂合成（Christos C.Zouboulis,J.Clin.Derm. , 22:360-366 (2004) )〇
[0006] 因此，最實際的緩解過量皮脂生成的方法是經(jīng)常清洗皮膚表面。但頻繁清洗雖然 減少了皮膚上過量皮脂，但效果是暫時的，并且對于減少皮脂生成并沒有用。事實上，過度 清洗或者用粗糙的產(chǎn)品清洗會使皮膚脫水，并且與減少皮脂生成的目的相反，實際上還會 刺激皮脂腺增加皮脂的生成。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種如式I所示的硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑及其鹽、溶劑化物 和水合物。這個化合物也可以表示為（S)-2-(4_(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2_(三氟甲基） 苯氧基）批咯燒_1 _基）乙酮。

【權(quán)利要求】
1. 一種如式I所示的化合物或其藥物學可接受的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療、改善、或者預(yù)防選自痤瘡、油性皮膚、 油性發(fā)質(zhì)、油亮皮膚、油膩的皮膚、油膩的頭發(fā)或脂溢性皮炎的病癥的藥物中的應(yīng)用。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶的活性的藥物中 的應(yīng)用。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于抑制哺乳動物的皮脂腺中膽固醇酯和蠟酯 的合成的藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或緩解與過量皮脂生成相關(guān)的病癥的 藥物中的應(yīng)用。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于抑制皮脂合成的藥物中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防痤瘡的藥物中的應(yīng)用。
8. 化合物（R)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯 燒-1-基）乙酮。
9. 化合物2-(4-羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯烷-1-基）乙 酮。
10. 藥物組合物，其包含：化合物（S)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基） 苯氧基）吡咯烷-1-基）乙酮，或所述化合物的藥物學可接受的鹽；以及藥物學可接受的載 體、媒介、稀釋劑或賦形劑。
11. 藥物組合物，其包含： 化合物（S)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯烷-1-基） 乙酮，或者所述化合物的藥物學可接受的鹽； 選自由?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，抗生素，維甲酸，雌激素，和孕酮組成的 組的第二治療劑；以及 藥物學可接受的載體、媒介、稀釋劑或賦形劑。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述的組合物適于施用于皮膚或頭 發(fā)。
13. 如權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述的組合物適于攝食。
14. 化合物（S)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯 烷-1-基）乙酮或者所述化合物的藥物學可接受的鹽，或其與選自由?；o酶A膽固醇酰 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抗生素，維甲酸，雌激素，和孕酮組成的組的第二治療劑的組合的使用在 制備用于治療或緩解哺乳動物與過量皮脂生成相關(guān)的病癥的藥物中的應(yīng)用，所述哺乳動物 包括人。
15. 化合物（S)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯 烷-1-基）乙酮或者所述化合物的藥物學可接受的鹽，或其與選自由?；o酶A膽固醇酰 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抗生素，維甲酸，雌激素，和孕酮組成的組的第二治療劑的組合的使用在 制備用于治療或緩解哺乳動物的痤瘡、油性皮膚、油性發(fā)質(zhì)、油亮皮膚、油膩的皮膚、油膩的 頭發(fā)或脂溢性皮炎的藥物中的應(yīng)用，所述哺乳動物包括人。
16. 化合物（S)-2-(4-(羥甲基）苯氧基）-1-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）吡咯 烷-1-基）乙酮或者所述化合物的藥物學可接受的鹽，或其與選自由?；o酶A膽固醇酰 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，抗生素，維甲酸，雌激素，和孕酮組成的組的第二治療劑的組合的使用在 制備用于抑制哺乳動物中的硬脂酰輔酶A去飽和酶的活性的藥物中的應(yīng)用，所述哺乳動物 包括人。
17. 包含如權(quán)利要求1所述的化合物的藥盒，其包裝起來用于零售，所述藥盒告知消費 者如何使用該化合物來緩解與過量皮脂生成相關(guān)的病癥。
18. 包含如權(quán)利要求1所述的化合物的藥盒，其包裝起來用于零售，所述藥盒告知消費 者如何使用該化合物來緩解選自痤瘡、油性皮膚、油性發(fā)質(zhì)、油亮皮膚、油膩的皮膚、油膩的 頭發(fā)或脂溢性皮炎的病癥。
19. 如權(quán)利要求14至16中任一權(quán)利要求所述的化合物的應(yīng)用，其中所述抗生素為四環(huán) 素或克林霉素。
20. 如權(quán)利要求14至16中任一權(quán)利要求所述的化合物的應(yīng)用，其中所述維甲酸為阿維 A脂、維A酸或阿利維A酸。
21. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述抗生素為四環(huán)素或克林霉素。
22. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述維甲酸為阿維A脂、維A酸或阿利維A 酸。
【文檔編號】A61P17/08GK104292144SQ201410216236
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2008年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2007年8月8日
【發(fā)明者】李靖, 妮科爾·李·科洛索 申請人:臺晟醫(yī)藥有限公司