新類型的二氮雜*衍生物螯合劑及作為mri造影劑的其與順磁性金屬的配合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新類型的作為順磁性金屬離子的螯合劑的二氮雜-衍生物，它們的制備方法及所述順磁性配合物作為造影劑的應(yīng)用，其特別適用于磁共振成像(MRI)分析。
【專利說明】新類型的二氮雜革衍生物螯合劑及作為MRI造影劑的其與 順磁性金屬的配合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新類型的具有作為順磁性金屬離子螯合單元的二氮雜革-衍生物的 兩親化合物，及其作為MRI造影劑的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 本領(lǐng)域已知多種用作造影劑的、特別是用作MRI (磁共振成像）造影劑的與金屬離 子的配合物形式的螯合劑，其中所述金屬離子是順磁性金屬離子（參見例如EP0292689)。 所述配合物特征為特有的弛豫值（rl)。弛豫是順磁性配合物的本征性質(zhì)，可用于預(yù)測它們 增加鄰近水質(zhì)子的核磁弛豫率的能力。事實上已經(jīng)觀測到弛豫率越高，化合物的造影特性 增加越多。具體而言，獲得高弛豫值以便于在短時間內(nèi)得到生理信息是適宜的，其具有成 像質(zhì)量和患者清除率兩方面的優(yōu)點（作為通用參考參見："The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging，'Merbach 等編撰· John Wiley and sons, Chichester,2011 and Caravan P.等，Chem. Rev. 1999,99,2293-2352)。
[0003] W000/30688公開一種類型的兩親的多氨基-多羧酸螯合劑及其順磁性金屬配合 物作為MRI造影劑，其特別可用于血池顯像，特征為具有四-氮雜環(huán)或三-氮雜直鏈的主 鏈。
[0004] W003/008390 -般而言涉及一系列的直鏈或環(huán)狀的、各種官能團化的多齒氮雜配 位體，其能與順磁性金屬離子、諸如Fe2+、Gd 3+或Mn2+絡(luò)合。
[0005] 雖然現(xiàn)有技術(shù)的螯合物衍生物在順磁性金屬離子的絡(luò)合用作MRI劑中具有潛力， 但仍需要能形成順磁性配合物、并還顯示良好的持久的活性和穩(wěn)定性的新類型的螯合劑。 現(xiàn)在我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)新類型的二氮雜革,衍生物，其可用于制備相應(yīng)的順磁性配合物， 顯示高弛豫性以及高穩(wěn)定性，用于磁共振成像（MRI)技術(shù)。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明涉及新類別的式（I)的衍生物或其可藥用鹽：
[0008]
[0009]其中：

【權(quán)利要求】
1. 式（I)化合物或其可藥用鹽： 其中：
Y是下式的基團：Y' -NH-或（Y'）2-N-，其中Y'是相同的或不同的，且選自：直鏈或支 鏈的飽和的或不飽和的烷基烷基，其被一個或多個選自以下的原子或基團中 斷：-P-和-〇-(H〇-P = 0)-0-，所述烷基任選地被一種或多種選自以下的基團取代： 羥基-0H、羧基-0)0?、氧基羰基-(Ci-Cj烷基和氧基羰基-(C 2-C3(l)鏈烯基，且其中札選 自：氫Η和直鏈或支鏈的烷基； L是選自以下的二價連接基：脂肪族的C3-C1(l環(huán)或雜環(huán)、直鏈或支鏈的Ci-Q烷基和 C2_C6鏈烯基或炔基，其被選自以下的基團或原子任選地取代或任選地中斷：羰基-C = 0、 硫代羰基-C = S、氨基-NR1-、羧基-C00-、氧基-羰基-0C0-、酰氨基-NR1C0-或-C0NR1-、 氧-〇-和硫-S-，其中如上文所定義； RHV各自獨立地選自：氫H、羧基烷基羧基，其中札如上文所定義。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中Y具有下式：Y' -NH-，且Y'是具有5個碳原 子的直鏈烷基，其被一個或多個下式的基團中斷：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的式（I)化合物，其中磷酸酯基團-〇-(H〇-P = 0)-0-進一步被兩個 具有9至20個碳原子的羧基烷基取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式（I)化合物，其中Y選自：
其中#表示連接至如權(quán)利要求1中所定義的連接基L的連接點。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物，其中Y是式（Y'）2-N-的基團，且其中Y'是相同 的直鏈或支鏈的烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的式⑴化合物，其中Y'選自：直鏈的C4H9、C6H 13、C8H17、C1(IH21和 ^12^25°
7. 根據(jù)權(quán)利要求5-6的式（I)化合物，其中Y選自：
其中#表示連接至如權(quán)利要求1中所定義的連接基L的連接點。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的式（I)化合物，其選自：

10. 與順磁性金屬離子絡(luò)合的如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式（I)化合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的式⑴化合物，其中所述金屬離子是Gd3+或Dy3+。
12. 配合物形式的根據(jù)權(quán)利要求10-11中任一項的式（I)化合物，其選自：

13.制備如權(quán)利要求1所定義的式（I)的化合物的方法：
所述方法包括以下步驟： a)制備下式的加合物：
其中L是包含末端羧酸官能團的連接基； b) 活化所述連接基的末端羧酸官能團； c) 進行步驟b)的產(chǎn)物和Y基團之間的酰胺化反應(yīng)； d) 裂解任何保護基團，得到式（I)的衍生物；且任選地 e) 與順磁性金屬離子螯合，得到順磁性配合物形式的式（I)的衍生物。
14. 如權(quán)利要求10-12中定義的配合的式（I)化合物，其用作MRI造影劑。
15. 可藥用組合物，其包含如權(quán)利要求10-12中任一項定義的與順磁性金屬離子的配 合物形式的式（I)的衍生物或其可藥用鹽及與其混合的一種或多種生理學可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑。
16. 用于身體部位成像的方法，其包括向待成像的受試者預(yù)先施用診斷有效量的根據(jù) 權(quán)利要求10-12中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，并獲得MR成像。 17. MRI診斷方法，其包括預(yù)先施用診斷有效量的根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一項的化合 物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，并獲得MR成像。
【文檔編號】A61K31/551GK104203926SQ201380014181
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月14日
【發(fā)明者】A·馬約基, M·維西加利, L·貝爾特拉米, L·西尼, L·拉圖阿達 申請人:伯拉考成像股份公司