富馬酸嗎啉代烴基酯化合物、藥物組合物和使用方法
【專利摘要】公開了富馬酸嗎啉代烴基酯、包含富馬酸嗎啉代烴基酯的藥物組合物和使用富馬酸嗎啉代烴基酯和藥物組合物治療神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化、銀屑病、易激性腸障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化的方法。
【專利說明】富馬酸嗎啉代烴基酯化合物、藥物組合物和使用方法
[0001]相關(guān)申請的交叉參考
[0002]本申請要求享有2012年2月7日提交的美國臨時專利申請N0.61/595，835的利益，通過參考將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容并入本文。
[0003]領(lǐng)域
[0004]本申請中公開的是富馬酸嗎啉代烴基酯、包含該富馬酸嗎啉代烴基酯的藥物組合物和使用所述富馬酸嗎啉代烴基酯及其藥物組合物治療神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化、銀屑病、易激性腸障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化的方法。
[0005]背景
[0006]富馬酸酯類(FAEs)在德國被批準(zhǔn)用于治療銀屑病，在美國正經(jīng)受評價用于治療銀屑病和多發(fā)性硬化，并且已被提議用于治療廣泛的免疫、自身免疫和炎性疾病和病癥。
[0007]已經(jīng)提出FAEs和其他富馬酸衍生物用于治療廣泛多種疾病和病癥，包括免疫、自身免疫和/或炎性過程，包括銀屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858 ；US 6，277，882 ；Mrowietz 和 Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111 (I), 43-48 ;以及 Yazdi 和 Mrowietz,Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi 等人，WO2005/023241和US 2007/0027076);心功能不全，包括左心室功能不全，心肌梗死和心絞痛(Joshi 等人，WO 2005/023241 Joshi 等人，US 2007/0027076);線粒體疾病和神經(jīng)變性疾病，例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、色素性視網(wǎng)膜病變和線粒體腦肌病(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6，509，376、US 6, 858, 750和 US 7, 157, 423)；移植(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、US6，359，003、US 6，509，376 和 US 7，157，423 ;以及 Lehmann 等人，Arch Dermatol Res2002，294，399-404);自身免疫疾病(Joshi 和 Strebel，WO 2002/055063、US 6,509,376、US 7，157,423 和 US 2006/0205659)，包括多發(fā)性硬化(MS) (Joshi 和 Strebel，WO1998/52549 和 US 6, 436, 992 ;Went 和 Lieberburg，US 2008/0089896 ;Schimrigk 等人，EurJ Neurology 2006,13,604-610 ;以及 Schilling 等人，Clin Experimental Immunology2006，145，101-107);局部缺血和再灌注損傷(Joshi等人，US 2007/0027076);高級聚糖化終產(chǎn)物(AGE)-誘導(dǎo)的基因組損傷(Heidland，WO 2005/027899);炎性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；關(guān)節(jié)炎；以及其他疾病(Nilsson等人，WO 2006/037342 ;以及Nilsson和Muller, WO 2007/042034)。
[0008]現(xiàn)認(rèn)為富馬酸酯類的作用機制是由與免疫應(yīng)答相關(guān)的途徑介導(dǎo)的。例如，F(xiàn)AEs激發(fā)Thl轉(zhuǎn)移至Th2免疫應(yīng)答，有利地改變細(xì)胞因子分布；抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘附分子例如VCAM-1、ICAM-1和E-選擇蛋白的表達(dá)，由此減少免疫細(xì)胞外滲；以及通過細(xì)胞凋亡機制耗盡淋巴細(xì)胞(Lehmann 等人，J Investigative Dermatology 2007,127,835-845 ；Gesser等人，J Investigative Dermatology 2007,127, 2129-2137 ;Vandermeeren 等人，B1chmB1phys Res Commun 1997, 234,19-23 ;以及Treumer 等人，J Invest Dermatol 2003,121，1383-1388)。
[0009]近期研究提示FAEs是NF-κ B(即調(diào)節(jié)促炎介體誘導(dǎo)型表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)活化的抑制劑(D’Acquisto 等人,Molecular Intervent1ns 2002, 2 (I), 22-35)。因此，已經(jīng)提出FAEs 用于治療 NF-K B 介導(dǎo)的疾病(Joshi 等人，WO 2002/055066 ;以及 Joshi 和 Strebel，WO2002/055063,US 2006/0205659,US 7，157，423 和 US 6，509，376)。還顯示NF-κ B 活化的抑制劑可用于血管抑制(ang1static)療法(Tabruyn 和 Griff1en,Ang1genesis 2008,11，101-106)、炎性腸病(Atreya等人，J Intern Med 2008，263 (6)，591-6);以及涉及炎癥的疾病的動物模型，其包括嗜中性白細(xì)胞增多性肺泡炎、哮喘、肝炎、炎性腸病、神經(jīng)變性、局部缺血/再灌注、膿毒性休克、腎小球腎炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D’ Acquisto等人，MolecularIntervent1ns 2002，2 (I)，22-35)。
[0010]研究還提示FAEs對NF- κ B的抑制可以通過與腫瘤壞死因子(TNF)信號傳導(dǎo)的相互作用介導(dǎo)。富馬酸二甲酯抑制TNF誘導(dǎo)的組織因子mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)以及TNF誘導(dǎo)的NF- κ B蛋白質(zhì)的DNA結(jié)合，并且抑制TNF誘導(dǎo)的活化NF- κ B蛋白質(zhì)的核進(jìn)入，由此抑制炎性基因活化(Loewe等人，J Immunology 2002，168，4781-4787)。TNF信號傳導(dǎo)途徑涉及免疫介導(dǎo)的炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的發(fā)病機制(Tracey等人，Pharmacology&Therapetuics 2008,117,244-279)。
[0011]FUMADERM?是包含富馬酸氫乙酯和富馬酸二甲酯(DMF)⑵的鹽混合物的腸溶包衣片，1994年在德國被批準(zhǔn)用于治療銀屑病，所述富馬酸二甲酯在體內(nèi)快速地被水解成富馬酸氫甲酯(MHF) (I)，并且被視為主要的生物活性代謝產(chǎn)物。
[0012]
【權(quán)利要求】
1.根據(jù)式⑴的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中: η是2~6的整數(shù)；


R1選自H、甲基、乙基、C3_6烴基和
以及 m是2~6的整數(shù)； 條件是

i)當(dāng)η是2且R1是*
時；那么m是3、4、5或6;以及 ii)當(dāng)R1是H時，那么η是4、5或6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己_2-基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、4_甲基戍基、3_甲基戍_2-基、4_甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基或3，3- 二甲基丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項的化合物，其中R1是甲基。



H2
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η是2#是且m是
3、4、5或.96。



H2
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η是3、4、5或6#是
且m是.92、3、4、5 或 6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是HCl鹽。
8.化合物，其選自表1中所列的化合物。
9.根據(jù)式(IIIc)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物是HCl鹽。
11.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的介質(zhì)和治療有效量的式(I)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中: η是2~6的整數(shù)；H2 R1選自甲基、乙基、C3_6烴基和
且 m是2~6的整數(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R1是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戍基、戍_2_基、2-甲基丁基、異戍基、3-甲基丁 -2_基、新戍基、叔戍基、正己基、己_2-基、2-甲基戍基、3-甲基戍基、4-甲基戍基、3-甲基戍-2-基、4-甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基或3，3- 二甲基丁基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物,其中R1是
且m是2~6的整
數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述化合物是HCl鹽。
17.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的介質(zhì)和治療有效量的化合物，該化合物選自表I中所列的化合物。
18.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的介質(zhì)和治療有效量的式(IIIc)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物是HCl鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求11~19任一項的藥物組合物，其中該組合物適合于口服給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求11~20任一項的藥物組合物，其中所述化合物以有效治療疾病的量存在，所述疾病選自神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求11~21任一項的藥物組合物，其中所述化合物以有效治療疾病的量存在，所述疾病選自多發(fā)性硬化、銀屑病、易激性腸障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
23.治療有此需要的哺乳動物的疾病或病癥的方法，其包括對該哺乳動物給予有效治療疾病或治療病癥的量的根據(jù)式(I)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中: η是2~6的整數(shù)；
R1選自H、甲基、乙基、C3_6烴基和
且0J.m是2~6的整數(shù)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R1是甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、戊-2-基、2-甲基丁基、異戊基、3-甲基丁-2-基、新戊基、叔戊基、正己基、己_2-基、2_甲基戍基、3_甲基戍基、4_甲基戍基、3_甲基戍_2-基、4_甲基戍_2-基、2，3- 二甲基丁基，且在一些實施方案中或為3，3- 二甲基丁基。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或24任一項的方法，其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求23~26任一項的方法，其中所述化合物是HCl鹽。
28.治療有此需要的哺乳動物的疾病或病癥的方法，其包括對該哺乳動物給予有效治療疾病或治療病癥的量的根據(jù)式(IIIc)的化合物:
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物是HCl鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求28或29任一項的方法，其中所述疾病或病癥選自神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求28~30任一項的方法，其中所述疾病或病癥選自多發(fā)性硬化、銀屑病、易激性腸障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
32.式(I)的化合物，其用于治療疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
33.式(I)的化合物，其用于治療疾病或病癥，其中所述疾病或病癥選自多發(fā)性硬化、銀屑病、易激性腸障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
【文檔編號】A61P25/00GK104169261SQ201380014174
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月7日
【發(fā)明者】K·C·坎迪, S·K·曼塔蒂, D·J·伍斯特羅 申請人:什諾波特有限公司