咖啡酸酰胺衍生物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種使用式（I）咖啡酸酰胺衍生物及／或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制造用于抗皮膚老化的藥劑中的用途：其中，A為氫或烷基，B為-[CH2]m-，m為0至10的一整數(shù)，且R1為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基或吡啶基、羥基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1一起形成一經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯基或哌啶基。
【專利說(shuō)明】咖啡酸酰胺衍生物的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)于一種咖啡酸酰胺衍生物及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽的應(yīng)用，尤其關(guān) 于咖啡酸酰胺衍生物及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽于抗皮膚老化的應(yīng)用，特別是用于抗氧 化、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP)活性、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 生成、抑制有絲分裂原活化蛋白激酶磷酸化（mitogen-activated protein kinase, MAP Kinase)、促進(jìn)膠原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋 白質(zhì)_1 (Tyrosinase related protein-1)生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)_2(Tyrosinase related protein-2)生成、及/或吸收波長(zhǎng)210納米至400納米的紫外線。

【背景技術(shù)】
[0002] 膠原蛋白是維持皮膚與肌肉彈性的主要成份。目前已發(fā)現(xiàn)的動(dòng)物膠原蛋白大致可 分成二十一種型式，依不同組織而有不同的膠原蛋白，其中以第一型（Type I)膠原蛋白的 含量最多，也是用途最廣的膠原蛋白。于皮膚組織中，第一型膠原蛋白約占80%，而第三型 (Type III)膠原蛋白約占20%。真皮層中的纖維母細(xì)胞主要制造第一型膠原蛋白及第三型 膠原蛋白供皮膚使用。
[0003] 皮膚的構(gòu)造由上而下，依次為表皮層（epidermi S )、真皮層（dermi S )及皮下組織 (hypodermis )。一般人隨著年紀(jì)的增長(zhǎng)，皮膚老化的表征會(huì)漸漸出現(xiàn)，例如皮膚松弛、皺紋 生成及膚色黯沉等。皮膚老化的原因可分為內(nèi)因性及外因性。內(nèi)因性的老化是指身體自然 的老化過(guò)程，例如由于年紀(jì)增加、荷爾蒙減少及免疫力降低所造成的老化；外因性的老化則 是因外在因素(例如日曬、污染、自由基傷害及抽煙）所造成的老化。
[0004] 一般而言，內(nèi)因性的老化與外因性的老化因素皆會(huì)促進(jìn)有絲分裂原活化蛋 白激酶途徑（MAPK pathway)的磷酸化作用而增加真皮層的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP)的含量?；|(zhì)金屬蛋白酶會(huì)分解膠原蛋白，減少皮膚中的膠原 蛋白含量。若皮膚缺少膠原蛋白的支撐，其外觀會(huì)變得松弛，并造成角質(zhì)層過(guò)度增生，進(jìn)而 使皮膚變得黯沉，并產(chǎn)生皺紋。此外，細(xì)胞中的活性氧物質(zhì)（reactive oxygen species, R0S)，例如超氧陰離子、過(guò)氧化物和自由基的有機(jī)物和無(wú)機(jī)物也會(huì)造成膠原蛋白的變性 (denature)與功能喪失。
[0005] 皮膚老化的另一特征為皮膚中黑色素堆積，造成皮膚黯沉、或出現(xiàn)斑點(diǎn)。黑色 素是由存在皮膚表皮層最下端的基底黑色素細(xì)胞(melanocyte)進(jìn)行黑色素生成作用 (melanogenesis)而形成。黑色素生成作用，主要起始于皮膚角質(zhì)細(xì)胞所分泌的黑色素 細(xì)胞促素（a_melanocyte stimulating hormone, α-MSH)與黑色素細(xì)胞上的黑色素皮 質(zhì)素接受器I (melanocortinlreceptor，MClR)結(jié)合，活化黑色素細(xì)胞內(nèi)的環(huán)狀磷酸腺苷 酸（cAMP)路徑，而使黑色素細(xì)胞內(nèi)的酪胺酸酶（tyrosinase)活化并催化酪胺酸形成多 巴醌（dopaquinone)。多巴醌會(huì)進(jìn)一步在酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-I (Tyrosinase related protein-l，TRP_l)以及酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-2 (Tyrosinase related protein-2，TRP_2) 的催化下，通過(guò)一系列生化反應(yīng)而轉(zhuǎn)化生成黑色素（melanin)。
[0006] 于所有造成皮膚老化的因素中，損害皮膚最嚴(yán)重且最明顯加速皮膚老化的首要因 素即為日光中的紫外線。紫外線依其波長(zhǎng)可分為波長(zhǎng)為320納米至400納米的長(zhǎng)波紫外線 (UVA)、波長(zhǎng)為275納米至320納米的中波紫外線（UVB)、以及波長(zhǎng)為200納米至275納米的 短波紫外線（UVC)。一般日常生活中所接觸的紫外線，主要為長(zhǎng)波紫外線及中波紫外線。長(zhǎng) 時(shí)間接觸長(zhǎng)波紫外線及中波紫外線，有使皮膚產(chǎn)生紅斑及曬傷、傷害皮膚細(xì)胞的去氧核醣 核酸、以及造成皮膚免疫系統(tǒng)異常及皮膚癌等風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 紫外線所造成的老化現(xiàn)象稱為光老化，其會(huì)促進(jìn)活性氧物質(zhì)生成，且會(huì)活化細(xì)胞 中如前述的MPK途徑，造成基質(zhì)金屬蛋白酶含量增加，造成皮膚中膠原蛋白分解。此外，紫 外線照射也會(huì)促進(jìn)黑色素細(xì)胞進(jìn)行黑色素生成作用，造成皮膚中黑色素堆積。因此，若能阻 斷照射皮膚的紫外線(例如，吸收照射到皮膚表皮層的紫外線，從而減少穿透皮膚表皮層的 紫外線的量)，或能抑制細(xì)胞中的MPK途徑、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性或生成、及/或抑 制黑色素生成作用，即可達(dá)到改善/增進(jìn)膚質(zhì)、抑制皮膚老化的功效。
[0008] 過(guò)去研究發(fā)現(xiàn)，以70%乙醇萃取薔薇科植物地榆（Sanguisorba officinalis)的 根部，所得的地榆糖（ziyuglycoside-I)可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表現(xiàn)；以甲醇萃取卷 柏科植物萬(wàn)年松（Selaginella tamariscina)，所得的蘇馬黃酮（sumafIavone)及穗花杉雙 黃酮（amentoflavone)也可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表現(xiàn)。然而，市面上對(duì)于可抑制基質(zhì) 金屬蛋白酶活性、具更佳抗老化效果的成分，仍存在極大的需求。
[0009] 本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明式（I)化合物具有優(yōu)異的抗氧化、抑制基質(zhì)金屬蛋白 酶活性及生成、抑制有絲分裂原活化蛋白激酶磷酸化、促進(jìn)膠原蛋白生成、抑制酪胺酸酶活 性及生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-1生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-2生成、及/或吸 收波長(zhǎng)210納米至400納米的紫外線的功效，可有效減緩/免除膠原蛋白的分解及/或變 性、抑制黑色素生成，故可用于抗皮膚老化。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一目的在于提供一種使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物 及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制造用于抗皮膚老化的藥劑中的用途：

【權(quán)利要求】
1. 一種使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制造用于抗皮膚老 化的藥劑中的用途： 其中，
A為氫或燒基，B為-[CH2]m_,m為0至10的一整數(shù)，且R1為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 苯基或吡啶基、羥基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1 -起形成一經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯 基或哌啶基。
2. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：A為氫或C1-C6直鏈烷基，B為-[CH2]m-，m為 0至8的一整數(shù)，且R1為未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)取代的苯基：鹵素、C1-C10 烷基、C1-C10烷氧基、羥基、硝基。
3. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：A為氫或C1-C6直鏈烷基，B為-[CH2]m-，m為0至8的一整數(shù)，且R1為未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)取代的苯基：氟、溴、甲 氧基、輕基、硝基。
4. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：該咖啡酸酰胺衍生物為一選自以下群組的 化合物：


5. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：該藥劑用于抗皮膚的光老化。
6. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：該藥劑用于抗氧化、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrixmetalloproteinase,MMP)活性、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶生成、抑制有絲分裂原活化 蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPKinase)憐酸化、促進(jìn)膠原蛋白生成、 抑制酪胺酸酶活性、抑制酪胺酸酶生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-1(Tyrosinaserelated protein-1)生成、抑制酪胺酸酶相關(guān)蛋白質(zhì)-2(Tyrosinaserelatedprotein-2)生成、及 /或吸收波長(zhǎng)210納米至400納米的紫外線。
7. 如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：該藥劑用于促進(jìn)第一型膠原蛋白生成、及/ 或抑制黑色素生成。
8. 如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：該藥劑用于吸收波長(zhǎng)280納米 至335納米的紫外線。
9. 一種使用式（I)咖啡酸酰胺衍生物及/或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制造護(hù)膚產(chǎn)品中的 用途： 其中，
A為氫或燒基，B為-[CH2]m_,m為0至10的一整數(shù)，且R1為氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 苯基或吡啶基、羥基、或甲氧基；或者，N、A、B、以及R1 -起形成一經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯 基或脈陡基；以及 其中該護(hù)膚產(chǎn)品用于改善、調(diào)理及/或修補(bǔ)皮膚。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：A為氫或C1-C6直鏈烷基，B為-[CH2]m-，m為0至8的一整數(shù)，且R1為未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)取代的苯基：鹵素、 C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羥基、硝基。
11. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：A為氫或C1-C6直鏈烷基，B為-[CH2]m-，m 為0至8的一整數(shù)，且R1為未經(jīng)取代或經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)選自以下基團(tuán)取代的苯基：氟、溴、甲 氧基、輕基、硝基。
12. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：該咖啡酸酰胺衍生物為一選自以下群組的 化合物：

以及
13.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：該護(hù)膚產(chǎn)品用于抗皮膚的光老化及/或美 白。
【文檔編號(hào)】A61P17/18GK104274433SQ201310421158
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月8日
【發(fā)明者】江秀梅, 郭悅雄, 溫國(guó)慶 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)