用于治療過度增生性障礙、優(yōu)選具有受損的p53功能的過度增生性障礙的包含CIP2A沉默 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是基于以下發(fā)現(xiàn)：沉默CIP2A(KIAA1524)基因會使癌細胞對某些小分子化學(xué)治療劑的細胞凋亡誘導(dǎo)活性敏化。因而，本發(fā)明涉及各種聯(lián)合治療、致敏方法和藥物組合物。本發(fā)明另外涉及基于得自所述對象的樣品中的CIP2A和p53表達和/或蛋白活性為對象選擇癌癥治療的方法。
【專利說明】用于治療過度增生性障礙、優(yōu)選具有受損的P53功能的過度增生性障礙的包含ClP2A沉默劑的藥物組合
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及聯(lián)合癌癥治療劑的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是影響全世界所有社會群體的破壞性疾病。據(jù)估計2個男性中的I個和3個女性中的1個將在其一生中發(fā)展某種形式的癌癥。
[0003]令人感興趣的是，最近已經(jīng)確定，不論不同癌癥類型之間的表型變異性如何，有限數(shù)目的遺傳元件的微擾足以在許多不同的人細胞類型中誘發(fā)細胞轉(zhuǎn)化(綜述見(Zhao等人，2004))。通過實驗證實，Ras和端粒末端轉(zhuǎn)移酶(TERT)的活化，與腫瘤抑制蛋白p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)的失活一起，可以永生化多種人細胞類型，所述人細胞類型可以隨后響應(yīng)于蛋白磷酸酶2A (PP2A)的抑制而轉(zhuǎn)化為致瘤狀態(tài)。因此，這些普通的遺傳元件可以被視作癌癥發(fā)展的主要調(diào)節(jié)劑(Zhao等人，2004)。
[0004]PP2A是在很大程度上保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶(PSP)，其作為由一個催化亞基(PP2Ac或C)、一個支架亞基(PR65或A)和替代性的調(diào)節(jié)B亞基之一組成的三聚體蛋白復(fù)合物而起作用。如上所述，最近的實驗證據(jù)已經(jīng)肯定地確認(rèn)，PP2A活性的抑制是人細胞轉(zhuǎn)化的先決條件(綜述見(Westermarck和Hahn, 2008))。盡管如此,關(guān)于在體內(nèi)調(diào)節(jié)PP2A復(fù)合物組成和/或活性的機制知之甚少。PP2A抑制機制的鑒別可提供開發(fā)新類型的再活化PP2A腫瘤抑制物活性的癌癥治療劑的機會。該想法類似于以用小分子(諸如Nutlin-3)再活化P53的腫瘤抑制物活性為目的的癌癥治療方案(Vassilev等人，2004)。
[0005]在2007年，鑒別出了一種新穎的PP2A抑制劑蛋白，其被命名為PP2A的癌性抑制劑(CIP2A) (Junttila等人，2007)。CIP2A會與PP2A和與最重要的致癌轉(zhuǎn)錄因子之一MYC相互作用。此外，siRNA介導(dǎo)的CIP2A的消除顯著增加MYC-PP2A復(fù)合物中的PP2A活性，并導(dǎo)致MYC絲氨酸62去磷酸化和MYC蛋白降解。還已經(jīng)證實，CIP2A是惡性細胞生長和體內(nèi)腫瘤形成所需的(Junttila 等人，2007; Khanna 等人，2009; Westermarck 和 Hahn,2008)。此外，最近的工作已經(jīng)證實了 CIP2A在幾種常見的人惡性腫瘤中的過表達，并且驗證了它作為臨床上有關(guān)的人癌蛋白的作用(Khanna等人，2009; Westermarck和Hahn,
2008)。因而，這些結(jié)果證實，CIP2A是一種新穎的在人惡性腫瘤中抑制PP2A的人癌蛋白。
[0006]細胞殺死和/或細胞凋亡是癌癥治療方案的優(yōu)選終點。另一方面，固有的或獲得性的抗性是與當(dāng)前使用的化學(xué)療法有關(guān)的主要問題。因而，盡管已經(jīng)揭示了惡性腫瘤的至少一些基礎(chǔ)機制，本領(lǐng)域需要開發(fā)用于過度增生性疾病和尤其是癌癥的藥物。腫瘤抑制蛋白P53的活化會響應(yīng)于多種臨床使用的化療劑而介導(dǎo)細胞的細胞凋亡誘導(dǎo)(Chari等人，
2009)。但是，由于p53功能在大約50-70%的人癌癥中是受損的，這是化學(xué)療法抗性的一個重要原因(Chari等人，2009)。在大多數(shù)情況下，癌癥中的p53通過基因突變或通過p53的負(fù)調(diào)節(jié)劑(諸如MDM2)或病毒蛋白(諸如人乳頭瘤病毒(HPV) 16 E6蛋白)的過表達而失活。因而，為了克服抗藥性，顯然需要這樣的方案:其使攜帶在功能上受損的P53的那些癌細胞對化學(xué)療法敏化(Chari等人，2009)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]在一個方面，本發(fā)明提供了用作藥物的至少一類CIP2A沉默劑和化學(xué)治療劑的組合，所述藥物用于治療包含具有受損的P53功能的細胞的過度增殖障礙，所述化學(xué)治療劑選自小分子酪氨酸激酶抑制劑、PARP抑制劑、CHKl抑制劑、硫代葡萄糖苷、烷化劑、植物生物堿、PI3K/mT0R抑制劑、組蛋白脫乙?；?、DNA-PK抑制劑、STAT抑制劑、抗代謝藥和存活抑制劑。在權(quán)利要求1中闡述了每類藥劑的合適藥劑。
[0008]在另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的CIP2A沉默劑和化學(xué)治療劑的組合以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0009]在另一個方面，本發(fā)明提供了一種使過度增生性細胞對化學(xué)治療劑敏化的方法，所述方法包括:在需要這種致敏的人或動物對象中使CIP2A基因沉默。
[0010]在另一個方面，本發(fā)明提供了一種在需要這種治療的人或動物對象中治療過度增生性疾病的方法，所述方法包括:給所述對象伴隨地、同時地或相繼地施用至少一類CIP2A沉默劑和選自小分子酪氨酸激酶抑制劑、PARP抑制劑、CHKl抑制劑、硫代葡萄糖苷、烷化劑、植物生物堿、PI3K/mT0R抑制劑、組蛋白脫乙?；?、DNA-PK抑制劑、STAT抑制劑、抗代謝藥和存活抑制劑的化合物。在權(quán)利要求8中闡述了每個類別的合適化合物。
[0011]此外，本發(fā)明的一個方面提供了一種為需要這種治療的對象選擇癌癥治療的方法，其中所述方法包括:評價得自所述對象的樣品中的CIP2A和P53表達和/或蛋白活性，和對于其樣品為CIP2A表達和/或活性陰性的和p53活性受損的對象，選擇至少一種化學(xué)治療劑的單一療法，且對于其樣品為CIP2A表達陽性的和p53活性受損的對象，選擇根據(jù)本發(fā)明實施方案的聯(lián)合治療。
[0012]在上述方面的某些實施方案中，所述CIP2A沉默劑選自:siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前體、shRNA分子、反義寡核苷酸、核酶和阻止CIP2A向PP2Ac起作用的藥劑。在其它實施方案中，所述CIP2A沉默劑包含選自以下的核酸序列:SEQ ID N0:l_25，和與所述SEQ ID NO: 1-25具有至少80%序列同一性且保留它們的CIP2A沉默活性的序列。
[0013]在上述方面的某些實施方案中，要治療的過度增生性障礙選自:銀屑病、心肌肥大、良性腫瘤、實體癌癥和血液學(xué)癌癥。所述實體癌癥的非限制性例子包括:頭和頸的鱗狀細胞癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤，而血液學(xué)癌癥的非限制性例子包括急性和慢性T-細胞和B-細胞白血病以及淋巴瘤。
[0014]在從屬權(quán)利要求、下面的附圖、詳細描述和實施例中闡述了本發(fā)明的其它具體實施方案、目的、細節(jié)和優(yōu)點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]在下面，將借助于優(yōu)選的實施方案參考附圖更詳細地描述本發(fā)明，其中
圖1顯示了當(dāng)與單獨SCR SiRNA轉(zhuǎn)染的細胞相比時，在用與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療劑組合的siRNA抑制CIP2A以后，在人衍生的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系T98G中誘導(dǎo)的細胞凋亡水平(即天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/7活性)。[0016]圖2顯示了當(dāng)與單獨的SCR siRNA相比時，使用CTG測定在人衍生的宮頸癌細胞系HeLa中確定的、與不同化療藥物組合的CIP2A siRNA的降低細胞生存力的效力。
[0017]圖3證實了使用天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/7測定所確定的各種化療藥物在原代小鼠淋巴瘤細胞中誘導(dǎo)細胞凋亡的效力，所述原代小鼠淋巴瘤細胞源自CIP2A缺陷型(CIP2A+)小鼠或表達CIP2A的小鼠(CIP2A+/+)小鼠。
[0018]圖4證實，在用各種的化療藥物處理細胞以后，當(dāng)與表達CIP2A的細胞相比時，使用CTG測定確定的細胞生存力在源自CIP2A缺陷型(CIP2A+)小鼠的原代淋巴瘤細胞中顯著降低。
[0019]圖5是天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/7測定，其測量當(dāng)與單獨的SCR siRNA轉(zhuǎn)染的細胞相比時，在用與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療劑組合的siRNA抑制CIP2A以后，在人衍生的胃癌細胞系MKN28中誘導(dǎo)的細胞凋亡水平(即天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/7活性)。
[0020]圖6證實，當(dāng)與單獨的SCR siRNA轉(zhuǎn)染的細胞相比時，在用與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療劑組合的siRNA抑制CIP2A以后，在人衍生的乳腺癌細胞系MCF-7中沒有誘導(dǎo)細胞凋亡(即天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/7活性)。
【具體實施方式】
[0021]本發(fā)明是基于以下驚人發(fā)現(xiàn):沉默CIP2A基因會使p53腫瘤抑制蛋白功能受損的癌細胞對某些小分子化學(xué)治療劑的細胞凋亡誘導(dǎo)活性敏化。伴隨地沉默CIP2A基因和施用所述化學(xué)治療劑會導(dǎo)致其中已經(jīng)抑制P53功能的細胞中的細胞凋亡和/或其它類型的細胞死亡的水平的累加性或協(xié)同性增加。另一方面，本發(fā)明表明，表達突變的P53的CIP2A陰性的淋巴瘤細胞對使用所述化學(xué)治療劑的單一療法更敏感。因而，在一個方面，本發(fā)明提供了CIP2A缺失和所述化學(xué)治療劑的聯(lián)合治療，而在另一個方面，本發(fā)明提供了通過檢測患者樣品的CIP2A和p53狀態(tài)而將癌癥患者分級進行化療的方法。
[0022]本發(fā)明的患者分級方法包括，確定得自所述患者的癌癥組織樣品的CIP2A和p53狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)選擇具有CIP2A陰性的和p53滅活的癌細胞的患者進行使用化學(xué)治療劑的單一療法治療，而具有CIP2A陽性的和p53滅活的癌細胞的患者應(yīng)當(dāng)用本發(fā)明的聯(lián)合治療(即CIP2A抑制與某些化學(xué)治療劑的施用一起)來治療。
[0023]通過多種方式可以確定癌癥組織樣品或體液中的CIP2A水平。例如，可以如下定量組織或體液中的CIP2A蛋白水平:i)通過RT-PCR或通過雜交技術(shù)，確定得自所述組織或體液的CIP2A mRNA表達，或ii)對預(yù)期含有蛋白CIP2A的組織或體液實施識別所述CIP2A的抗體，并檢測和/或定量所述抗體，或通過蛋白組學(xué)技術(shù)對所述組織或體液實施分析。合適的雜交技術(shù)包括例如DNA雜交和RNA印跡。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)免疫測定方案，例如標(biāo)記連接的免疫吸附測定、蛋白質(zhì)印跡和免疫組織化學(xué)方法，可以進行抗體的檢測或定量。
[0024]通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以確定癌癥組織或體液樣品中受損的p53功能。選擇的方法至少部分地取決于受損的p53功能的基礎(chǔ)機制。例如,如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，通過雜交技術(shù)、或通過DNA或RNA測序、或通過RNA或DNA的RT-PCR分析，可以進行P53失活突變的檢測。通過與CIP2A水平相同的方式，可以確定p53的負(fù)調(diào)節(jié)劑(諸如MDM2或病毒蛋白諸如人乳頭瘤病毒(HPV) 16 E6蛋白)的過表達。
[0025]通過確定單獨的CIP2A和p53或者它們與其它蛋白或基因的組合的狀態(tài)，可以進行所述患者分級方法。
[0026]通過本領(lǐng)域已知的任意合適的方法，包括、但不限于RNA干擾(RNAi)，可以得到CIP2A基因沉默。最常見的基于RNAi的基因沉默方案是使用小干擾RNA (siRNA)。
[0027]siRNA的原理在文獻中得到廣泛呈現(xiàn)。作為例子可以提及美國專利公開2003/0143732,2003/0148507,2003/0175950,2003/0190635,2004/0019001,2005/0008617和2005/0043266。siRNA雙鏈體分子包含反義區(qū)和有義鏈，其中所述反義鏈包含與編碼某一蛋白質(zhì)的mRNA序列中的靶區(qū)互補的序列，且所述有義鏈包含與所述反義鏈互補的序列。因此，siRNA雙鏈體分子由2個核酸片段裝配成，其中I個片段包含反義鏈，且第2個片段包含所述siRNA分子的有義鏈。換而言之，siRNA是小雙鏈RNA (dsRNA)。所述有義鏈和反義鏈可以經(jīng)由接頭分子共價連接，所述接頭分子可以是多核苷酸接頭或非核苷酸接頭。所述反義鏈和有義鏈的長度可以變化，且通常是各自約19-21個核苷酸。在某些情況下，siRNA可以包含22、23或24個核苷酸。
[0028]另一個基于RNAi的CIP2A沉默方案是，使用更長的、通常25-35個核苷酸的Dicer底物siRNA (DsiRNA)，已經(jīng)報道其在某些情況下比對應(yīng)的常規(guī)21-聚體siRNA更有效(Kim等人，2005)。Dicer在體內(nèi)將DsiRNA加工成有活性的siRNA。
[0029]有活性的siRNA反義鏈在細胞中形成，并且它識別靶mRNA的靶區(qū)。這又會導(dǎo)致RISC內(nèi)切核酸酶復(fù)合物(RISC = RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物)對靶RNA的切割以及RNA依賴性的RNA聚合酶(RdRP)對額外RNA的合成，這可以激活Dicer并產(chǎn)生額外的siRNA雙鏈體分子，從而放大應(yīng)答。
[0030]本文中使用的術(shù)語“dsRNA”表示siRNA和DsiRNA兩者。
[0031]通常，但不一定，dsRNA的反義鏈和有義鏈二者包含幾個、通常1-3個核苷酸的3’-端突出端。所述3’突出端可以包括一個或多個修飾的核苷酸，諸如2’-O-甲基核糖核苷酸。所述反義鏈的5’-端通常是磷酸酯基團(P)。具有末端磷酸酯基團(P)的dsRNA雙鏈體比單鏈反義鏈更容易施用進細胞中。在某些情況下，有義鏈的5’ -端或反義鏈和有義鏈二者的5’ -端可以包含P基團。
[0032]由于其被存在于活細胞中的核糖核酸酶的降解，正常的、未修飾的RNA在生理條件下具有低穩(wěn)定性。如果要外源性地施用寡核苷酸，那么非常希望根據(jù)已知方法修飾該分子，以便增強其對抗化學(xué)和酶促降解的穩(wěn)定性。
[0033]在本領(lǐng)域中(例如在US 2005/0255487中，通過引用并入本文)廣泛描述了要在體內(nèi)外源性地施用的核苷酸的修飾?；旧峡梢孕揎椇塑账岬娜魏尾糠郑春颂?、堿基和/或核苷酸間磷酸二酯鏈。例如，從核糖單位除去2’ -OH基團以產(chǎn)生2’ -脫氧核糖核苷酸，會導(dǎo)致提高的穩(wěn)定性。先前也公開了在該基團處的其它修飾:用烷基、烯基、烯丙基、烷氧基烷基、鹵代、氨基、疊氮基或巰基替代核糖2’-OH基團。還可以進行在核糖單位處的其它修飾:含有在核糖的2’-位和4’-位之間的亞甲基連接的鎖核酸(LNA)可以用于產(chǎn)生更高的固有穩(wěn)定性。
[0034]此外，核苷酸間磷酸二酯鍵可以例如這樣進行修飾:使得一個或多個氧被硫、氨基、烷基或烷氧基替代。也可以修飾核苷酸中的堿基。
[0035]優(yōu)選地，寡核苷酸包含在核糖處的一個或多個2’ -羥基的修飾，和/或一個或多個核苷酸間磷酸二酯鍵中的修飾，和/或在核糖的2’ -位和4’ -位之間的一個或多個鎖核酸(LNA)修飾。
[0036]特別優(yōu)選的修飾是例如用2’ -脫氧、2’ -O-甲基、2’ -鹵代(例如氟代)或2’ -甲氧基乙基替代一個或多個2’-OH基團。特別優(yōu)選的是這樣的寡核苷酸:其中某些核苷酸間磷酸二酯鍵也被修飾，例如被硫代磷酸酯鍵替代。
[0037]在某些實施方案中，dsRNA可以含有一種或多種合成的或天然的核苷酸類似物，包括、但不限于，硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯和肽-核酸(PNA)，只要dsRNA保留它們的CIP2A沉默能力。
[0038]應(yīng)當(dāng)指出，上面提及的修飾僅是非限制性例子。
[0039]與RNAi相關(guān)的挑戰(zhàn)之一是，鑒別對相應(yīng)mRNA的有效dsRNA。應(yīng)當(dāng)指出，具有不完全互補性的基因會被dsRNA非故意地減量調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致數(shù)據(jù)解釋和潛在毒性方面的問題。但是，這可以通過用設(shè)計算法小心地設(shè)計適當(dāng)?shù)膁sRNA來部分地解決。這些計算機程序用一組規(guī)則篩選給定的靶序列，以發(fā)現(xiàn)具有低GC含量的序列段、內(nèi)部重復(fù)序列的缺乏、富含A/U的5末端和高局部自由結(jié)合能，這些是增強dsRNA的沉默效應(yīng)的特征。
[0040]為了鑒別在本發(fā)明中有用的試劑，使用商業(yè)和非商業(yè)算法設(shè)計了幾種不同的CIP2A siRNA。為此目的，將CIP2A的全長cDNA序列(KIAA1524)裝載到siRNA算法程序(Eurofins MWG Operon’s Online Design Tool)和由 Cui 等人(Cui 等人，2004)開發(fā)的獨立程序。此外，隨后通過基因組范圍的DNA序列比對(BLAST)篩選算法產(chǎn)生的siRNA序列，以消除沒有免于脫靶的siRNA。換而言之，具有與除靶基因(CIP2A)以外的其它基因匹配的更短序列區(qū)域的所有那些siRNA被認(rèn)為對于進一步應(yīng)用而言是無價值的。
[0041]然后將得到的siRNA轉(zhuǎn)染至不同的細胞系，并通過測量用CIP2A特異性抗體進行siRNA處理以后CIP2A蛋白的量而在蛋白水平研究它們的降解mRNA和進一步缺失CIP2A翻譯的能力(表1)。
[0042]表1.CIP2A 特異性的 siRNA
【權(quán)利要求】
1.用作藥物的至少一類CIP2A沉默劑和選自以下的化合物的組合，所述藥物用于治療包含具有受損的P53功能的細胞的過度增殖障礙: -小分子激酶抑制劑，其選自拉帕替尼、坦度替尼、凡他尼布、達沙替尼、PKC-412、H-7和舒尼替尼； -PARP抑制劑，其選自ABT-888、AG-014699、IND-71677、奧拉帕利和PARP抑制劑III ； -CHKl 抑制劑，其選自 UCN-01、AZD7762、PF-477736、SB 218078 和 G06976 ; -硫代葡萄糖苷，其是吲哚-3-甲醇； -烷化劑，其選自順鉬和替莫唑胺； -植物生物堿，其選自紫杉醇和長春瑞濱； -PI3K/mTOR抑制劑，其選自雷帕霉素和TGX-221 ； -組蛋白脫乙?；敢种苿涫乔乓志谹 ; -DNA-PK 抑制劑，其是 NU-7441 ； -STAT抑制劑，其是S31-201 ； -抗代謝藥，其是吉西他濱；和 -存活抑制劑，其選自LY2181308、特拉羅考和YM155。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述CIP2A沉默劑選自:siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前體、shRNA分子、反義寡核苷酸、核酶和阻止CIP2A向PP2Ac起作用的藥劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合，其中所述CIP2A沉默劑包含選自以下的核酸序列:SEQID NO: 1-25，和與所述SEQ ID NO: 1_25具有至少80%序列同一性且保留它們的CIP2A沉默活性的序列。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合,其用于治療過度增生性疾病,所述過度增生性疾病選自銀屑病、心肌肥大、良性腫瘤、實體癌癥和血液學(xué)癌癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合，其中所述實體癌癥選自:頭和頸的鱗狀細胞癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤，且所述血液學(xué)癌癥選自:急性和慢性T-細胞和B-細胞白血病和淋巴瘤。
6.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項所述的組合和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
7.使過度增生性細胞對化學(xué)治療劑敏化的方法，其通過在需要這種致敏的人或動物對象中使CIP2A基因沉默。
8.在需要這種治療的人或動物對象中治療過度增生性疾病的方法，所述方法包括:給所述對象伴隨地、同時地或相繼地施用至少一類CIP2A沉默劑和選自以下的化合物: -小分子激酶抑制劑，其選自拉帕替尼、坦度替尼、凡他尼布、達沙替尼、PKC-412、H-7和舒尼替尼； -PARP抑制劑，其選自ABT-888、AG-014699、IND-71677、奧拉帕利和PARP抑制劑III ； -CHKl 抑制劑，其選自 UCN-01、AZD7762、PF-477736、SB 218078 和 G06976 ; -硫代葡萄糖苷，其是吲哚-3-甲醇； -烷化劑，其選自順鉬和替莫唑胺； -植物生物堿，其選自紫杉醇和長春瑞濱；-PI3K/mT0R抑制劑，其選自雷帕霉素和TGX-221 ； -組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，其是曲古抑菌素A; -DNA-PK 抑制劑，其是 NU-7441 ； -STAT抑制劑，其是S31-201 ； -抗代謝藥，其是吉西他濱；和 -存活抑制劑，其選自LY2181308、特拉羅考和YM155。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述CIP2A沉默劑選自:siRNA分子、DsiRNA分子、人工miRNA前體、shRNA分子、反義寡核苷酸、核酶和阻止CIP2A向PP2Ac起作用的藥劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述CIP2A沉默劑包含選自以下的核酸序列:SEQID NO: 1-25和與所述SEQ ID NO: 1-25具有至少80%序列同一性且保留它們的CIP2A沉默活性的序列。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其用于治療過度增生性疾病，所述過度增生性疾病選自銀屑病、心肌肥大、良性腫瘤、實體癌癥和血液學(xué)癌癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述實體癌癥選自頭和頸的鱗狀細胞癌、結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、 卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤和膠質(zhì)母細胞瘤。
13.為需要這種治療的對象選擇癌癥治療的方法，其中所述方法包括:評價得自所述對象的樣品中的CIP2A和p53表達和/或蛋白活性，和對于其樣品為CIP2A表達和/或活性陰性的和P53活性受損的對象，選擇至少一種化學(xué)治療劑的單一療法，且對于其樣品為CIP2A表達陽性的和p53活性受損的對象，選擇根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合作為療法。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述對象患有在權(quán)利要求5或6中定義的疾病。
15.試劑盒，其包含用于實踐根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法的試劑。
【文檔編號】A61K31/4406GK103917228SQ201280054472
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月6日
【發(fā)明者】J.維斯特馬克, A.斯杰韋 申請人:圖爾庫大學(xué)