專(zhuān)利名稱(chēng)：改善女性性功能障礙的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)患者經(jīng)皮和經(jīng)粘膜前列腺素給藥的組合物，以及該組合物用于制備經(jīng)皮和經(jīng)粘膜給藥的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及適用于改善女性性機(jī)能障礙的組合物的制備。
性機(jī)能障礙是長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，在老齡化群體中發(fā)生更頻繁，但是，只是到了最近性機(jī)能障礙才被公開(kāi)討論、科學(xué)調(diào)查和有效治療。男性陽(yáng)痿，尤其是男性勃起機(jī)能障礙已經(jīng)引起了很大重視。女性性機(jī)能障礙被認(rèn)為屬于男性勃起機(jī)能障礙范疇，其中部分原因是由于男性和女性之間的解剖學(xué)和生理學(xué)性質(zhì)相似，另一方面的原因是，希望男性勃起機(jī)能障礙的有效治療方法能夠給女性性機(jī)能障礙帶來(lái)某種緩解。
男性和女性性行為過(guò)程被認(rèn)為經(jīng)過(guò)四個(gè)性反應(yīng)期，即欲望、興奮、亢進(jìn)和消退四個(gè)階段。研究表明，男性與女性性反應(yīng)之間除了有許多相似處之外，還存在明顯的差異。特征性機(jī)能障礙已經(jīng)與反應(yīng)期模型相聯(lián)系。人們對(duì)女性性反應(yīng)及其機(jī)能障礙仍然了解甚少。
女性性激發(fā)障礙(FSAD)是持續(xù)性或周期性發(fā)生的病癥，這種病癥使人無(wú)能力達(dá)到或保持足夠的性興奮，由此造成個(gè)人苦惱。這種病癥可以表現(xiàn)為缺乏主動(dòng)興奮，缺乏生殖器反應(yīng)，如潤(rùn)濕和隆起，或缺乏其它身體反應(yīng)。女性性激發(fā)障礙是女性性機(jī)能障礙的一種形式，該病癥與興奮期相聯(lián)系。
在過(guò)去的十年中，人們對(duì)男性勃起機(jī)能障礙的病理生理學(xué)過(guò)程的了解在迅速增加，并且找到了新的治療方法，但是，對(duì)女性的類(lèi)似問(wèn)題并沒(méi)有什么作為。心血管危險(xiǎn)因素已經(jīng)被表明與生殖器和陰蒂機(jī)能障礙疾病相關(guān)。Goldstein.M.K.等老年婦女性機(jī)能障礙的婦科學(xué)因素，《《Clin.Geriatr.Med.》，741—61(1991)；Sadeghi-Nejad.H.等陽(yáng)痿是夫妻的疾病女性性機(jī)能障礙研究，《J.Urol.》，155677A(1996)；Slob.A.K.等婦女性欲和心理生理學(xué)功能與糖尿病，《J.Sex.Marital.Ther》，59—69(1990)。
從心血管危險(xiǎn)因素與生殖器和陰蒂機(jī)能障礙疾病的聯(lián)系得出這樣一種假設(shè)，即，明顯程度的女性性機(jī)能障礙是因?yàn)檠芄┭蛔悖虼?，?yīng)該用血管活性劑治療。正常的和機(jī)能障礙的女性性反應(yīng)的根本基礎(chǔ)必須在下面概述的解剖學(xué)和生理學(xué)內(nèi)容中考慮。通常參見(jiàn)Goldstein.I.和Berman.J.R.血管發(fā)生的女性性機(jī)能障礙生殖器充血和陰蒂勃起機(jī)能不全綜合癥，《Int.J.Impotence Research》，10Suppl.2，S84—S90(1998)。
生殖器解剖學(xué)陰道是連接子宮與外陰器官的通道。其設(shè)計(jì)使得其容易適應(yīng)堅(jiān)挺的陰莖插入其中。在其末端，子宮圓頸，即，宮頸伸入被稱(chēng)為穹窿或陰道穹隆中。兩個(gè)褶狀物敏感組織，即，小陰唇在前面包圍著陰道口，并且進(jìn)一步保護(hù)被稱(chēng)為大陰唇的更大的褶狀物。
陰道壁由三層組成內(nèi)層粘膜，即無(wú)腺粘液隔膜上皮；中間的高度血管化肌肉層；和外部支撐的纖維性網(wǎng)絡(luò)。陰道粘膜是粘液型分層的鱗狀細(xì)胞上皮，其經(jīng)過(guò)了與荷爾蒙相關(guān)的周期性變化，如月經(jīng)周期中外表細(xì)胞的輕微角質(zhì)化。肌肉部分包含平滑肌和大量的血管樹(shù)枝狀發(fā)布，后者在性交期間會(huì)膨脹。周?chē)睦w維層給陰道提供了結(jié)構(gòu)性支撐；該層由彈性蛋白和膠原纖維組成，在性激發(fā)或分娩期間其容許陰道穹隆膨脹。大量的血管蔓延進(jìn)入粘膜，在肌肉和外膜層有神經(jīng)叢。陰道有許多皺褶或折疊層，在性交和分娩期間需要它們膨脹器官。較小的棱脊造成摩擦張力，該張力在性交過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生。
供給陰道的動(dòng)脈得自從各個(gè)方向包圍陰道的大量支狀血管網(wǎng)。內(nèi)部髂骨動(dòng)脈的前面的樹(shù)枝狀物不斷地分叉，其下降通過(guò)骨盆并且新產(chǎn)生一系列血管，每個(gè)血管在某種程度上補(bǔ)給陰道。在發(fā)出之后，充填動(dòng)脈分支、臍帶和中間直腸動(dòng)脈相應(yīng)地岔開(kāi)提供高級(jí)的和次等的膀胱動(dòng)脈。在臍帶和中間直腸支狀物之間有子宮動(dòng)脈產(chǎn)生，其進(jìn)一步分叉得到陰道動(dòng)脈。內(nèi)陰部和主陰部動(dòng)脈也出了一支狀物到陰道動(dòng)脈。最后，共有的陰蒂出一支狀物到陰道肌肉。
陰道的神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)分布發(fā)源于兩個(gè)單獨(dú)的神經(jīng)叢，高級(jí)腹下部神經(jīng)叢和骶骨神經(jīng)叢。腹下部神經(jīng)叢下降至分布在次等腹下部神經(jīng)叢中的大量血管中，其系統(tǒng)地進(jìn)一步分叉進(jìn)入子宮陰道神經(jīng)。身體陰部神經(jīng)源自秘密神經(jīng)叢的骨盆內(nèi)臟支狀物。陰部支狀物使陰道受神經(jīng)支配朝著作為會(huì)陰和后陰唇神經(jīng)的入口。
免疫組織化學(xué)研究已經(jīng)被用于更好地了解人體陰道粘膜的神經(jīng)分布。在Hilliges等人的研究中使用蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物9.5，陰道的更多末梢區(qū)比更多的鄰近部分具有明顯更多的神經(jīng)纖維，前面的壁顯示出比后面的壁更密的神經(jīng)分布[Hilliges.M.等人，通過(guò)PGP 9.5免疫組織化學(xué)揭示的人體陰道粘膜神經(jīng)分布，Acta Anatomica，153119(1995)]。Graf等人研究了helospectin和腦垂體腺苷酸循環(huán)酶啟動(dòng)多肽(PACAP)免疫反應(yīng)性的分布方式和發(fā)生[Graf.A.H.等人，在人體陰道中的Helospectin和腦垂體腺苷酸循環(huán)酶啟動(dòng)多肽，Regul.Pept.，55277(1995)]。他們證實(shí)顯示helospectin和LI—型PACAP亞—群的血管活性腸肽(VIP)免疫反應(yīng)性神經(jīng)纖維的密集網(wǎng)絡(luò)。前面已經(jīng)表明，陰道神經(jīng)纖維與特殊的肽相聯(lián)系時(shí)是活性的，這些肽包括VIP，肽組氨酸蛋氨酸(PHM)，降鈣素基因關(guān)聯(lián)肽(CGPP)，和galanin。通過(guò)暴露的VIP血管已經(jīng)觀察到生殖器血管舒張和隨后的陰道血流增加和潤(rùn)滑。VIP已經(jīng)被暗示為性激發(fā)期間調(diào)解陰道血管舒張和形成潤(rùn)滑流的神經(jīng)遞質(zhì)。Helospectin和PACAP，是有效的血管擴(kuò)張神經(jīng)，屬于如VIP和PHM的某些肽家族，最近的研究已經(jīng)得出結(jié)果，已經(jīng)報(bào)道了在哺乳動(dòng)物胃腸道中的Helospectin和VEP以及PACAP和VIP的分布和共——定位化。
陰道通道主要由源自上皮下的血管床的漏出液潤(rùn)濕，該血管床被傳送至上皮內(nèi)空間，有時(shí)被稱(chēng)為細(xì)胞間通道。性交期間的其它潤(rùn)濕來(lái)自一對(duì)更大的前庭或巴多林氏腺分泌物。
雌激素對(duì)保持女性生殖器功能的效果已經(jīng)被研究證明。雌激素受體已經(jīng)被顯示存在于陰道上皮，基質(zhì)細(xì)胞，和肌肉的平滑肌肌肉纖維中。雌激素的下降形態(tài)如雌三醇與子宮完全不同，在刺激陰道中顯得更有效。陰道壁的厚度和皺褶，以及陰道潤(rùn)濕，已經(jīng)被證實(shí)是雌激素決定的。盡管該液體的產(chǎn)生已經(jīng)被證明取決于休息狀態(tài)和性興奮期間的荷爾蒙，但是，在月經(jīng)周期中明顯不發(fā)生數(shù)量變化。雌激素?cái)?shù)量不足將導(dǎo)致陰道壁變薄，更容易受外傷影響和降低愈合能力，以及更干燥和更少酸性陰道環(huán)境，更容易受傳染傷害。陰道干燥與卵巢衰竭有關(guān)，并且受雌激素替代治療有效控制。沒(méi)有性活力某些婦女可能沒(méi)有注意到陰道萎縮程度，但是，當(dāng)重新開(kāi)始性交時(shí)，性交過(guò)程中會(huì)有相當(dāng)程度的疼痛和不舒服感。
陰蒂的解剖學(xué)陰蒂是陰莖的同種組織，來(lái)自胚胎學(xué)生殖器結(jié)節(jié)。陰蒂由圓柱形可勃起器官組成，包括三個(gè)部分最外面的龜頭或頭，中間的體或本體，和最里面的腳。當(dāng)陰蒂的龜頭從小陰唇出現(xiàn)時(shí)是看得見(jiàn)的，其分叉形成前面的上包皮和后面的下fronulum。陰蒂本體由兩對(duì)長(zhǎng)約2.5厘米的主體組成，并且沒(méi)有主體海綿體。本體在皮下在冠上延伸至腳。由會(huì)陰部中的主體最接近部分的獨(dú)立部分形成的陰蒂的兩個(gè)腳，分別系在坐骨恥骨支的聯(lián)合恥骨的表面內(nèi)。
纖維性白膜包蓋了每個(gè)由腔隙距離竇狀隙構(gòu)成的肉體本體，該竇狀隙被血管平滑肌和膠原連接物組織的橫條包圍。與其它動(dòng)物如家畜和羊不同，人體中沒(méi)有牽拉肌陰蒂肌肉，但是，支撐懸吊的韌帶系在陰蒂的入口區(qū)。
供給陰蒂的主動(dòng)脈來(lái)自illo—腹下部—陰部動(dòng)脈床。內(nèi)陰部動(dòng)脈是最后的前面分支內(nèi)部髂骨動(dòng)脈。遠(yuǎn)側(cè)，內(nèi)陰部動(dòng)脈穿越阿耳科克氏管，即充填器筋膜位置，并且位于同位于坐骨—恥骨支的內(nèi)側(cè)。在后者的座落位中，動(dòng)脈易于受鈍會(huì)陰損傷的影響。當(dāng)供給次等直腸和會(huì)陰動(dòng)脈時(shí)內(nèi)陰部動(dòng)脈終止，其供給陰唇。共有陰蒂動(dòng)脈延續(xù)至陰蒂。該動(dòng)脈分叉成背側(cè)陰蒂動(dòng)脈和陰莖海綿體陰蒂動(dòng)脈。
陰蒂的自主輸出管神經(jīng)分布從骨盆和陰蒂腹下部神經(jīng)穿過(guò)泌尿生殖器隔膜。骨盆神經(jīng)興奮導(dǎo)致陰蒂平滑肌松弛和動(dòng)脈平滑肌擴(kuò)張。陰蒂陰莖海綿體動(dòng)脈流入物會(huì)上升，陰蒂內(nèi)海綿體壓力增加，導(dǎo)致陰蒂龜頭膨脹和擠出。
使用雌性鼠的解剖學(xué)研究指出，輸入到陰蒂的主要神經(jīng)原在L5—S1的脊骨分割部分可以看到，在T12—L4以及S2—S4中可以看到更小的一點(diǎn)。當(dāng)將通過(guò)神經(jīng)末端得到并且逆向傳送至神經(jīng)細(xì)胞體(假性狂犬病病毒)的標(biāo)記物注射到陰蒂時(shí)，被標(biāo)記的神經(jīng)細(xì)胞體在腦的多個(gè)部位被發(fā)現(xiàn)，包括細(xì)胞核異常巨細(xì)胞、大腦皮層縫、頭狀骨縫、Barrington’s細(xì)胞核、腹外側(cè)中樞神經(jīng)灰質(zhì)、下丘腦、和內(nèi)側(cè)前——視覺(jué)區(qū)。這意味著神經(jīng)元的多突觸回路可以牽涉到陰蒂神經(jīng)病學(xué)控制而不僅僅是簡(jiǎn)單的身體反射關(guān)系。
人們已經(jīng)進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究，用結(jié)合了辣根過(guò)氧化酶的小麥病菌凝集素(WGA/HRP)注射入雌性貓陰蒂中，以比較傳入到陰部神經(jīng)總?cè)旱耐緩?。陰蒂傳入神?jīng)的中心突出部分被確定在L7—S3部分，并且在S1—S2中有非常明顯的標(biāo)記。在同一研究中，在恒定機(jī)械壓力刺激下進(jìn)行的陰蒂電生理學(xué)分析顯示在L7—S2的相位和緊張放電，但是，在S1最明顯。相反，陰蒂電刺激僅僅在S1引起放電。神經(jīng)遞質(zhì)傳遞調(diào)節(jié)陰蒂和動(dòng)脈平滑肌膨脹仍然是未確定的，但是，初步研究暗示其中涉及到一氧化氮。組織化學(xué)研究已經(jīng)揭示了在陰蒂勃起組織中的VIP和神經(jīng)肽Y(NPY)免疫反應(yīng)神經(jīng)。身體傳遞感覺(jué)途徑源自陰蒂皮膚。那里有密集的帕西尼氏小體收集物，它們迅速受神經(jīng)支配以適應(yīng)有髓輸入，以及麥斯納氏小體，Merckel觸覺(jué)板，和游離神經(jīng)末梢。這些傳遞感覺(jué)傳入神經(jīng)通過(guò)背側(cè)陰蒂神經(jīng)進(jìn)入陰部神經(jīng)。
女性性激發(fā)生理學(xué)激發(fā)女性性反應(yīng)期不容易從欲望期至在陰道和陰蒂以及其它性器官中開(kāi)始發(fā)生生理變化的過(guò)程中加以辨別。性興奮和愉悅伴隨著骨盆血管充血和外部生殖器膨脹包括陰道充血和陰蒂勃起。
陰道充血能夠使血漿滲出過(guò)程發(fā)生，讓液流通過(guò)上皮流到陰道表面。血漿滲出導(dǎo)致激發(fā)狀態(tài)中陰道毛細(xì)管床中的壓力上升。此外，陰道長(zhǎng)度和腔半徑會(huì)增加，尤其是在陰道通道的2/3末梢。
主觀激發(fā)與生殖器反射作用不相關(guān)根據(jù)動(dòng)物研究，中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)主要涉及性激發(fā)，包括內(nèi)側(cè)視葉前，前丘腦下區(qū)和相關(guān)的緣海馬結(jié)構(gòu)。已經(jīng)調(diào)查了認(rèn)知效果，一項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)女性性激發(fā)的最大貢獻(xiàn)來(lái)自對(duì)刺激內(nèi)容和含義的認(rèn)知和加工處理，而不是來(lái)自外周末梢血管充血反饋(Laan.E.等人，婦女性激發(fā)主觀體驗(yàn)判定，來(lái)自生殖器激發(fā)和性欲刺激內(nèi)容的反饋，《精神生理學(xué)(Psychophysio1)》，3244—(1995))。
性反應(yīng)的局部生理學(xué)方面，如通過(guò)陰道光極譜法測(cè)量的生殖器血管充血，與自報(bào)等級(jí)和詳細(xì)目錄測(cè)量主觀性激發(fā)之間的區(qū)別，在正常的和性功能障礙婦女中已經(jīng)被清楚地證明(Palace.E.M.和Goralka.B.B，激發(fā)性功能的不同方式和機(jī)能障礙婦女性反應(yīng)的生理學(xué)和主觀組分，《Arch.Sexual Behav.》，21135—159(1992))。幾個(gè)可靠和經(jīng)確認(rèn)的自報(bào)詳細(xì)目錄被確認(rèn)為女性性功能測(cè)量方法(Derogatis.L.R.和Conklin-Powers.B.，女性性功能臨床試驗(yàn)的心理學(xué)評(píng)價(jià)方法，《國(guó)際陽(yáng)痿研究雜志(Int.J.Impot.Res.)》，10，增刊2S111—S116(1998))。
月經(jīng)期與生理興奮之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Meuwissen和Over(女性性興奮的習(xí)慣和習(xí)慣放棄，Behav.Res.Ther.28217-(1990))已發(fā)現(xiàn)整個(gè)月經(jīng)循環(huán)過(guò)程中電影誘導(dǎo)的或幻想誘導(dǎo)的性興奮水平明顯不同。也有使女性性反應(yīng)習(xí)慣化的矛盾報(bào)道。一些人斷言經(jīng)過(guò)重復(fù)接受性刺激、主觀的和生理的性反應(yīng)降低。其他人即使經(jīng)過(guò)21次試驗(yàn)后也無(wú)法闡述類(lèi)似的結(jié)果，但兩者均同意隨后的新奇刺激會(huì)增加女性性反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)功能性女性患者對(duì)有關(guān)性興奮的性行為增加的需求是有利于生殖反應(yīng)，最突出的是性愛(ài)幻想，而不是性愛(ài)電影。有趣的是，盡管手淫頻率對(duì)主觀性興奮很重要，但它對(duì)生殖反應(yīng)無(wú)影響(Laah等，1995；Meuwi ssen和Over，1990)。
臨床醫(yī)師和研究人員假設(shè)性興奮是通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制的，而易于興奮和保持興奮是通過(guò)副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的。但是，許多研究對(duì)有關(guān)婦女的這些觀念提出了懷疑。通過(guò)陰道光體積描記法測(cè)定，激烈運(yùn)動(dòng)，包括騎20分鐘自行車(chē)，增強(qiáng)了生理性性興奮。這對(duì)有關(guān)交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激所抑制的女性性興奮提出了懷疑，并進(jìn)一步為性興奮實(shí)際上是通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)而得到加強(qiáng)提供了證據(jù)。另一項(xiàng)研究驗(yàn)證了通過(guò)激烈運(yùn)動(dòng)交感神經(jīng)激活對(duì)即時(shí)延遲的和剩余的性興奮的暫時(shí)作用。通過(guò)陰道光體積描記法對(duì)性興奮進(jìn)行客觀測(cè)定。發(fā)現(xiàn)了交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與性興奮之間的關(guān)系，即運(yùn)動(dòng)后5分鐘性興奮性被抑制，運(yùn)動(dòng)后15分鐘增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)后30分鐘僅少量增加。兩種研究提示交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在性興奮早期增強(qiáng)起著重要的促進(jìn)作用。
陰蒂在性活動(dòng)中起著主要作用，對(duì)于女性來(lái)說(shuō)它不僅是產(chǎn)生性快感的部分，而且通過(guò)刺激陰蒂也能增強(qiáng)對(duì)陰蒂的反應(yīng)。陰蒂刺激可誘導(dǎo)局部自主的和軀體的反射、引起陰道血管出血、腫脹、和隨后的滲出，濕潤(rùn)introital管，使性行為更容易、更舒適、更愉快。刺激越大，興奮水平越高，更容易進(jìn)一步增加刺激。
血管發(fā)生性女性性功能障礙傳統(tǒng)上女性性功能障礙包括欲望/性沖動(dòng)失調(diào)、興奮失調(diào)、骨盆疼痛疾病、和被抑制的性欲高潮?；颊哒{(diào)查證實(shí)18～76％成年婦女在性活動(dòng)過(guò)程中有這種抱怨。女性性功能障礙起源于性刺激過(guò)程中陰道或陰蒂內(nèi)的不正常的動(dòng)脈循環(huán)，通常源于動(dòng)脈粥樣硬化的血管性疾病，可認(rèn)為這是一種興奮失調(diào)。這種血管發(fā)生性女性性功能障礙可包括下列這些臨床癥狀陰道出血延遲、陰道潤(rùn)滑減少、性交疼痛或不適、陰道感覺(jué)降低、陰道性欲高潮減少、陰蒂感覺(jué)下降或陰蒂性欲高潮減少。來(lái)自骨盆骨折的髂骨——下腹的——陰部的動(dòng)脈床的外傷或鈍的會(huì)陰損傷也可導(dǎo)致性刺激后的陰道的/陰蒂的血流減少，這屬于血管發(fā)生性一類(lèi)。
前列腺素前列腺素是某些不飽和脂肪酸的一系列環(huán)狀衍生物。存在于各種組織中，包括前列腺、精囊、肺和大腦。這些天然產(chǎn)生的前列腺素來(lái)自20-碳不飽和脂肪酸如花生四烯酸的環(huán)化作用。參見(jiàn)Lehninger，Albert L.，《生物化學(xué)》，第二版(1975)，p.300(以下稱(chēng)“Lehninger”)。
作為一類(lèi)化合物的前列腺素具有不同的藥理活性，包括刺激胃腸和生殖平滑肌、舒張和收縮呼吸平滑肌、降低血壓活性、抑制脂肪酸分解、抑制血小板聚集、和抑制胃酸分泌。前列腺素的治療用途相應(yīng)大都廣泛。尤其是對(duì)于前列腺素E1(“PGE1”)，此化合物、其鹽、和其低級(jí)烷基酯是眾所周知的，并已經(jīng)公開(kāi)了，例如，在美國(guó)專(zhuān)利No.3,069,322(Bergstrom等)，5,219,885(Froelich等)和在《有機(jī)化學(xué)雜志》1974，37，2921中。已發(fā)現(xiàn)PGE1可用于治療末梢閉塞性疾病、急性心肌梗死、心絞痛、急性缺血性中風(fēng)、哮喘、胃腸潰瘍、皮膚潰瘍和器官排斥。已經(jīng)描述了各種給藥途徑，包括口服、靜脈內(nèi)、口腔的、直腸的、動(dòng)脈內(nèi)的、皮下的和舌下的途徑。優(yōu)選的PGE1的給藥途徑將根據(jù)所要求的特殊治療用途而定。
前列腺素對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的。這類(lèi)藥物包括稱(chēng)作A—I系列前列腺素的前列腺烷酸(5-辛基環(huán)戊烷庚酸)的衍生物。前列腺素命名法為眾所周知，且已經(jīng)公開(kāi)了，例如，在《Remington藥物科學(xué)》，第18版，1990，第409頁(yè)，A.R. Gennaro，編輯，Mack出版公司，Easton，Pa中。術(shù)語(yǔ)屬類(lèi)上本文的“前列腺素”意指前列腺素游離酸和其藥學(xué)上可接受的衍生物，包括PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3α，甲基前列腺素F2α緩血酸胺鹽，前列腺素F2α，地諾前列酮，脂前列素(lipoprost)，吉美前列素，甲烯前列素(metenoprost)，磺前列酮和噻前列素以及其鹽和酯。用于本發(fā)明制劑的優(yōu)選前列腺素是包括含-羥基酮部分的那些前列腺素，包括D-系列和E-系列前列腺素，優(yōu)選E-系列前列腺素如前列腺素E1，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和低級(jí)烷基酯(本文的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”意指含1—4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基)。在低級(jí)烷基酯中，優(yōu)選前列腺素E1的乙酯(可從Sigma化學(xué)公司，St.Louis，Mo.買(mǎi)到，并可按所公開(kāi)的方法制備，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.5,219,885中所述，在此引作參考)。
前列腺素的生物合成已經(jīng)得到了很好的描述，參見(jiàn)，例如Lehninger在《典型的生物合成方式》第687頁(yè)中，舉例說(shuō)明了PGE2的制備，將基本脂肪酸亞油酸轉(zhuǎn)化成20-碳花生四烯酸，然后它通過(guò)前列腺素合酶對(duì)一種二加氧酶起作用。將氧原子加在9和15碳原子上，通過(guò)8和12碳原子之間的鍵的形成而使產(chǎn)品環(huán)化。在減少谷胱甘肽情況下，這種環(huán)化產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成前列腺素PGE2。天然產(chǎn)生的前列腺素的其它類(lèi)型來(lái)源于聚不飽和脂肪酸。
大約在20世紀(jì)60年代，前列腺素是從特殊種類(lèi)的加勒比海珊瑚分離的，這對(duì)于研究論述，它們的來(lái)源更為廣泛。Catanzarite，Valerian A和Gary Aisenbrey，同時(shí)期的OB/GYN(1987，10月)，第22頁(yè)?，F(xiàn)在已知許多前列腺素的天然和合成類(lèi)似物。Lehninger第687頁(yè)。
已知前列腺素常?？僧a(chǎn)生廣泛的不可預(yù)知的激素或調(diào)節(jié)特性的生物活性。要報(bào)道前列腺素具有降低和升高血壓的雙重作用，抑制胃分泌、支氣管擴(kuò)張，抑制脂肪分解，對(duì)抗后葉加壓素所誘導(dǎo)的抗腹瀉，使瞳孔收縮，增加和減少眼內(nèi)壓和產(chǎn)生子宮收縮。參見(jiàn)，例如Ganong，William F.，醫(yī)用生理學(xué)回顧，第7版(1975)，第226頁(yè)(以下稱(chēng)作“Ganong”)。天然產(chǎn)生的前列腺素也能影響血管和其它平滑肌收縮的控制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，已知前列腺素可修改對(duì)某些突觸傳遞器的反應(yīng)。他們已報(bào)道模仿了一些激素樣作用和抑制其它一些作用。參見(jiàn)Ganong第226頁(yè)。
兩種最深入研究的前列腺素是PGE2和PGF2。在妊娠的和未妊娠的子宮內(nèi)合成這兩種分子。由于PGE2和PGF2在調(diào)節(jié)某些作用中是相似的，而對(duì)于其它另一些作用則不同。它們都能一起子宮收縮，但它們?cè)谧訉m內(nèi)不同部位——子宮較低段的PGE2、基底區(qū)的PGF2起作用。分娩過(guò)程中它們都起著重要作用，但PGE2主要使子宮頸成熟，而PGF2在產(chǎn)生子宮收縮中更為重要。PGE2可升高體溫，而PGF2對(duì)體溫沒(méi)有明顯作用。PGE2為血管舒張藥和支氣管擴(kuò)張藥，而PGF2為支氣管收縮藥和血管收縮藥。參見(jiàn)Catanzarite第21-22頁(yè)。
已經(jīng)將前列腺素用于婦科終止妊娠。已發(fā)現(xiàn)用前列腺素栓劑在子宮頸中做準(zhǔn)備可減少子宮頸撕裂和嚴(yán)重出血的發(fā)生率。參見(jiàn)Catanzarite第22頁(yè)。已證實(shí)前列腺素PGE2的合成類(lèi)似物，例如16-16-二甲基PGE2和9-亞甲基PGE2，可用于誘導(dǎo)妊娠前三個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)。這類(lèi)方法通常使用含20mg PGE2或3mg 15-甲基PGF2的陰道栓劑，或通過(guò)子宮肌內(nèi)重復(fù)注射15-甲基PGF2，或通過(guò)在羊膜囊中輸注PGF2-脲混合物(100mL 5％右旋糖水溶液中的20mg PGF2和40mg脲)。
在產(chǎn)科學(xué)中，已將前列腺素用于使子宮肌成熟、誘導(dǎo)分娩和控制產(chǎn)后出血。Catanzarite第29頁(yè)。對(duì)于子宮肌成熟，將PGE2靜脈內(nèi)、口服和陰道給藥，但優(yōu)選途徑是子宮頸管內(nèi)給藥?，F(xiàn)在可從Scandinavia買(mǎi)到PGE2凝膠，另一種PGE2凝膠在美國(guó)進(jìn)行研究。PGE2凝膠也可用于誘導(dǎo)分娩(3-5mg PGE2，通過(guò)將20mg栓劑與60mL潤(rùn)滑凝膠混合而制備，使用9-15mL混合物，置于陰道中)。Catanzarite第32頁(yè)。前列腺素也已用于控制產(chǎn)后出血。
我們?cè)O(shè)計(jì)了經(jīng)皮的局部用藥物制劑以將治療有效量的藥物運(yùn)輸至患者的皮膚或穿過(guò)其皮膚。本領(lǐng)域已知的裝置包括含控制藥物至皮膚的釋放速率的膜、凝膠和乳膏的貯備型裝置，和將藥物分散到諸如壓力敏感性粘合劑的基質(zhì)中的裝置。由于皮膚對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)是一種屏障，因此常常需要或必須加入某些增強(qiáng)藥物通過(guò)皮膚的速率的物質(zhì)。但是，對(duì)于任何特殊藥物、裝置的類(lèi)型、適合的經(jīng)皮流速、和適合的制劑成分是根據(jù)所運(yùn)輸?shù)奶厥馑幬锒_定的。
還對(duì)PGE1和PGE1衍生物進(jìn)行了描述，例如，在美國(guó)專(zhuān)利No.4,889,845(Ritter等)，4,515,810(Chow等)，和5,219,885(Froelich等)以及在日本Kokai 2-264725(Morimoto等)和63-135333(Nakano等)中所述。在將該制劑用于相對(duì)小的皮膚區(qū)域時(shí)，為了使PGE1或其衍生物的經(jīng)皮制劑有效且可適應(yīng)，需要該制劑具有高的經(jīng)皮流速，允許達(dá)到或維持治療有效量的血液水平。而且PGE1易于耐受某些反應(yīng)和重排(參見(jiàn)，例如，色譜法雜志，1991，555，73(Lee等)。在提供適合的經(jīng)皮制劑中前列腺素的這種不穩(wěn)定性是成問(wèn)題的。
本發(fā)明提供了局部用組合物和治療女性性功能障礙的方法。本發(fā)明還提供了改善女性性功能障礙的方法，即通過(guò)局部使用有效量的前列腺素E1而調(diào)節(jié)所期望的女性性反應(yīng)的激發(fā)和興奮以及高潮期。
本發(fā)明組合物適用于局部應(yīng)用，它包括血管活性劑，優(yōu)選前列腺素，更好的優(yōu)選是前列腺素E1；聚合物增稠劑；親油成分和酸性緩沖系統(tǒng)。在一些的實(shí)施方式中，聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。另一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，聚合物增稠劑為多糖樹(shù)膠。親油成分選自C1-C8脂族醇、C2-C30脂族酯和其混合物。選擇酸性緩沖系統(tǒng)是為了提供適合的pH以使對(duì)皮膚和粘膜的刺激最小。該組合物的典型劑型為乳膏、洗液、凝膠或其它適用于皮膚和粘膜局部使用的劑型。
本發(fā)明制劑中前列腺素的量是治療有效量。治療效力可部分根據(jù)以下來(lái)確定陰道分泌物增加、陰道充盈、性反應(yīng)性增加和興奮增強(qiáng)。
本發(fā)明提供了含前列腺素E1的組合物在制備經(jīng)皮或局部給藥以調(diào)節(jié)女性性反應(yīng)的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了含前列腺素E1的組合物在制備經(jīng)皮或局部給藥以治療女性性興奮失調(diào)的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了含前列腺素E1的組合物在制備經(jīng)皮或局部給藥以增強(qiáng)女性性興奮的藥物組合物中的應(yīng)用。
由于不受限于特殊機(jī)制，人們認(rèn)為前列腺素E1直接作用于局部組織以增加陰道分泌物、陰道充盈，并直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以增強(qiáng)性反應(yīng)性和性興奮。
本發(fā)明方法可用于提高或增強(qiáng)已被證實(shí)性反應(yīng)減弱的婦女的興奮和性反應(yīng)、以產(chǎn)生足夠的陰道潤(rùn)滑以利于舒適的陰道插入，并且通過(guò)其它性反應(yīng)性減小的癥狀證實(shí)上述婦女性反應(yīng)減弱。因此本發(fā)明提供了一種改善女性性興奮失調(diào)的方法，包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的前列腺素、聚合物載體、親油成分和緩沖系統(tǒng)，通常是乳膏、洗液、凝膠或其它適合的劑型。
選擇給予有效量的前列腺素以增加陰部的血流，這可通過(guò)肉眼觀察、陰道光體積描記法、陰道潤(rùn)滑或充盈來(lái)確定?；蛘?，選擇給予有效量的前列腺素以增加性反應(yīng)，這可通過(guò)肉眼觀察、陰道光體積描記法、陰道潤(rùn)滑和或外陰部的充盈來(lái)確定。
選擇有效量前列腺素以增強(qiáng)興奮是為了增加如自我報(bào)告的適當(dāng)?shù)恼{(diào)查表所測(cè)定的性興奮。
在女性性反應(yīng)的缺少任何臨床診斷的性功能障礙中，也可用本發(fā)明方法增強(qiáng)女性的性反應(yīng)而不遭受性功能障礙的痛苦。本發(fā)明通過(guò)增加組織血流和增強(qiáng)主觀方面可使對(duì)性刺激的反應(yīng)更快以及加強(qiáng)女性性反應(yīng)的興奮感和高反應(yīng)期、由此使興奮相對(duì)增強(qiáng)。由此本發(fā)明提供了一種增強(qiáng)女性性興奮的方法，包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的前列腺素、聚合物載體、親油成分和緩沖系統(tǒng)，通常是乳膏、洗液、凝膠或其它適合的劑型。
本發(fā)明還提供了一種增強(qiáng)女性性反應(yīng)的方法，包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的前列腺素、聚合物載體、親油成分和緩沖系統(tǒng)，通常是乳膏、洗液、凝膠或其它適合的劑型。
本發(fā)明還提供了一件產(chǎn)品，它包括有一封口的容器、含前列腺素E1的局部施用的組合物、和為女性使用提供用藥指導(dǎo)的標(biāo)簽。適合的容器包括軟管、廣口瓶和單位劑量形式。該封口可重復(fù)關(guān)閉，例如螺用螺帽或緊的彈性(snap-fit)帽。
在附圖中

圖1為將不同組合物用于模型系統(tǒng)——脫落蛇皮后前列腺素E1滲透的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示；圖2為將含不同濃度前列腺素E1的組合物用于模型系統(tǒng)——斑紋狀脫落蛇皮后前列腺素E1滲透的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示；圖3為兩種模型系統(tǒng)——斑紋狀脫落蛇皮和綿羊陰道粘膜中的前列腺素E1滲透相比的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的圖示；圖4為陰道血流的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖5為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題2的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖6為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題3的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖7為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題4的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖8為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題5的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖9為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題6的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示；圖10為電視評(píng)定調(diào)查表的問(wèn)題9的基線(xiàn)反應(yīng)和最大治療反應(yīng)的圖示。
在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)該知道本發(fā)明不限定于特殊藥物或藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，因?yàn)檫@些可以不同。還應(yīng)清楚本文所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述特定的實(shí)施方式，而不是進(jìn)行限定。
必須注意的是，如本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)中所使用的，除非文章中另有清楚指明，單數(shù)形式“a”“an”和“the”包括復(fù)數(shù)物質(zhì)。因此，例如，“血管活性劑”所指代的包括兩種或更多種此類(lèi)藥物的混合物，“滲透增強(qiáng)劑”所指代的包括兩種或更多種增強(qiáng)劑的混合物，等等。
在描述本發(fā)明和對(duì)本發(fā)明進(jìn)行保護(hù)中，將根據(jù)下述定義使用下列術(shù)語(yǔ)。
本文的術(shù)語(yǔ)“藥物”或“藥理學(xué)活性劑”意指給予有機(jī)體(人或動(dòng)物)的化合物或組合物，包括通過(guò)局部和/或系統(tǒng)作用的所需藥理學(xué)和/或生理學(xué)效果。如上所述，與本發(fā)明相關(guān)的藥理學(xué)活性劑為血管活性劑。
“經(jīng)皮”藥物運(yùn)輸，本申請(qǐng)使用的是該術(shù)語(yǔ)的常見(jiàn)含義，即，表示通過(guò)進(jìn)入和經(jīng)皮膚和皮下組織并進(jìn)入血流的藥物的運(yùn)輸。通過(guò)“經(jīng)粘膜”藥物運(yùn)輸，本申請(qǐng)意指一種藥物經(jīng)粘膜和粘膜下組織進(jìn)入血流的藥物運(yùn)輸。除非另外明確指明，應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明的組合物、系統(tǒng)和方法可同等適用于藥物運(yùn)輸?shù)慕?jīng)皮或經(jīng)粘膜方式。
本文的“滲透增強(qiáng)”或“滲入增強(qiáng)”涉及皮膚或粘膜組織對(duì)選擇的藥理學(xué)活性劑的滲透性增加，即藥物滲入皮膚或粘膜組織的速率增加。本文的“載體”或“賦形劑”意指適用于經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥方式的載體物質(zhì)，包括本領(lǐng)域已知的任何這類(lèi)物質(zhì)，例如任何液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑，等等，它們是無(wú)毒性的、且不以有害方式與該組合物的其它成分相互作用。
藥物或藥理學(xué)活性劑的“有效”量意指無(wú)毒但足以提供所需效果的藥物或藥劑的數(shù)量。
為了實(shí)施本發(fā)明方法，在達(dá)到所需效果之前約15分鐘至約1小時(shí)給予含有選擇的血管活性劑、適用于局部使用的組合物。優(yōu)選的是，在24小時(shí)期間內(nèi)使用局部用組合物一次、兩次或三次。
適合的血管活性劑包括但不限于硝酸鹽，例如硝化甘油、二硝酸異山梨醇酯、四硝酸赤蘚醇酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎導(dǎo)敏、linsidomine chlorhydrate和S-亞硝基-N-乙?；?d，1-青霉胺(“SNAP”)；長(zhǎng)效和短效α阻斷劑，例如苯氧芐胺、地苯那明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、芐唑啉、哌唑嗪、三甲氧唑啉、醛酶質(zhì)、他蘇洛辛和吲哚哌胺；麥角生物堿，例如麥角胺和麥角胺類(lèi)似物，如乙酰二氫麥角胺、麥角溴氮、溴麥角脲、cianergoline、delorgotrile、disulergine、麥角新堿馬來(lái)酸酯、麥角胺酒石酸酯、etisulergine、麥角腈、麥角酰二乙胺、mesulergine、麥角芐酯、甲基麥角胺、麥角溴煙酯、培高利特、1-甲基麥角新堿、proterguride和terguride；抗高血壓劑，例如二氮嗪、肼苯噠嗪和長(zhǎng)壓定；血管擴(kuò)張劑，例如尼莫地平、松脂、環(huán)扁桃酯、潘生丁和苯氧丙酚胺；氯丙嗪、氟哌啶醇、育亨賓、氯哌三唑酮和血管活性腸肽。本發(fā)明中特別優(yōu)選的血管活性劑是前列腺素E1和酚妥拉明。
將足以增強(qiáng)充盈或增加陰道分泌物的一定劑量的前列腺素E1對(duì)婦女局部給藥。使用下面實(shí)施例3和4所述的方法可以很容易確定特殊的血管擴(kuò)張劑的適合劑量。采用Masters，W.H.和Johnson，V.E.，《人的性反應(yīng)》Little，Brown，和Co.，Boston(1996)所述的方法可以測(cè)定女性性反應(yīng)，該文獻(xiàn)在此引作參考。通過(guò)肉眼檢測(cè)可評(píng)定外陰部的充盈和變紅?？梢允褂靡韵聹y(cè)定血流的方法，包括多普勒超聲速度測(cè)定法、使用一種等溫血流轉(zhuǎn)換器的溫度記錄法、放射性閃爍照相法、陰道光體積描記法，也可使用本領(lǐng)域公知的其它方法。另外，采用本領(lǐng)域公知的方法和設(shè)備、包括但不限于應(yīng)變儀或測(cè)定肌肉收縮或肌肉緊張的其它裝置，可測(cè)定遠(yuǎn)1/3的收縮，這是女性陰道性反應(yīng)的高潮期的特征。
另外，利用調(diào)查表可確定性反應(yīng)的增強(qiáng)和興奮增加，該調(diào)查表需要女性患者描述通過(guò)本發(fā)明方法使用前列腺素組合物所帶來(lái)的任何感覺(jué)變化。在測(cè)定適合的有效劑量時(shí)，可以采用適當(dāng)?shù)陌参縿?duì)照以確定所觀察的效果是否由給予前列腺素組合物直接導(dǎo)致。在下面實(shí)施例4中提供了用于確定性反應(yīng)增強(qiáng)和興奮增加的調(diào)查表。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是在性交前1分鐘至1小時(shí)、和性交時(shí)對(duì)女性局部給予至少約0.5mg～6mg前列腺素E1。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方式是，對(duì)女性局部給予約0.7mg～6mg前列腺素E1。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，對(duì)女性局部給予約1.4mg～6mg前列腺素E1。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，對(duì)女性局部給予約1mg～3mg前列腺素E1。
優(yōu)選的組合物包括約0.07～0.4重量％的前列腺素E1和藥學(xué)上可接受的賦形劑以形成適用于局部使用的組合物。
在更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明適用于局部使用的組合物包括a)占組合物總重量的0.07～0.4％的前列腺素E1；b)約占組合物總重量的0.5～5％的適當(dāng)聚合物；c)約占組合物總重量的70～90％的緩沖劑；d)約占組合物總重量的0.5～15％的親油成分；e)選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物；和f)約占組合物總重量的50～90％的水，其中組合物的pH約為3.0～7.4。在另-個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物的pH約為3.5～6.0。典型的是，該組合物還包括約占組合物總重量0.4～5％的乳化劑。
另外，本發(fā)明涉及治療女性性功能障礙的方法。該方法包括通過(guò)將局部用組合物用于女性陰部區(qū)域、給予有效量的上面所公開(kāi)的局部用組合物。局部用組合物優(yōu)選用于陰道的陰唇、陰蒂和外陰區(qū)。
本發(fā)明局部施用的穩(wěn)定和均勻的組合物優(yōu)選含有前列腺素作為血管活性劑。本文的“前列腺素”包括PGE1，PGA1，PGB1，PGF1α，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基-PGB2，PGE3，PGF3α以及天然前列腺素的半合成或合成衍生物，包括甲基前列腺素F2α緩血酸胺、前列腺素F2α、前列腺素E2、脂前列素(lipoprost)、前列甲酯、甲烯前列素(metenoprost)、磺前列酮和噻前列素。前列腺素E1為優(yōu)選的前列腺素。前列腺素在組合物中的量約占組合物總重量的0.07％～1％。優(yōu)選，前列腺素E1在組合物中的量約占組合物總重量的0.07％～0.4％。
形成治療有效量的數(shù)量依據(jù)所運(yùn)輸?shù)奶厥馇傲邢偎?、所治療的適應(yīng)癥、施用制劑的皮膚和粘膜的表面積、和組合物的其它成分的不同而改變。因此列舉特定優(yōu)選量是不實(shí)際的，但本領(lǐng)域技術(shù)人員正確考慮這些因素可很容易確定該數(shù)量。一般來(lái)說(shuō)，前列腺素約占組合物總重量的0.07％～1％。優(yōu)選約0.1％～1％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，前列腺素E1約占組合物總重量的0.07％～0.4％。前列腺素可溶解或大致均勻地分散在局部用組合物中。優(yōu)選可溶于(和溶解于)局部用組合物中。
局部用組合物可含有一種或多種滲透增強(qiáng)劑。其中本發(fā)明優(yōu)選的滲透增強(qiáng)劑為乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(AzoneTM)、二氧戊環(huán)(在美國(guó)專(zhuān)利No.4,861,764中有描述)、大環(huán)酮、HP-101、噁唑烷酮和生物可降解的滲透增強(qiáng)劑[在Wong等的美國(guó)專(zhuān)利No.4,980,378和No.5,082,866中有描述，例如烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯(如十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(docecylN，N-dimethylamino isoproprionate)(DDAIP)、N，N-二取代氨基鏈烷醇鏈烷酸酯)及其混合物]。滲透增強(qiáng)劑的數(shù)量足以增強(qiáng)前列腺素E1的滲透。特殊量需根據(jù)所需的釋放速率和所用前列腺素E1的特殊形式而變化。一般來(lái)說(shuō)，滲透增強(qiáng)劑約占組合物總重量的0.5％～20％。優(yōu)選滲透增強(qiáng)劑約占組合物總重量的1％～10％。更好的優(yōu)選是，滲透增強(qiáng)劑約占組合物總重量的1％～5％。
通常，適合的滲透增強(qiáng)劑可從上面所列舉的和以下中選擇亞砜、醇類(lèi)、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性劑、萜烯、鏈烷、有機(jī)酸及其混合物。參見(jiàn)Chattaraj，S.C.和Walker，R.B.，《滲透增強(qiáng)劑分類(lèi)》，pp.5-20，于Maibach，H.I.，和Smith，H.E.，(編輯)，《經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑》，CRC出版公司，Boca Raton，F(xiàn)L(1995)中，和Büyüktimkin，N.，等，《經(jīng)皮藥物滲透增強(qiáng)的化學(xué)方式》于Gosh，T.K.，等，(編輯)《經(jīng)皮和局部藥物運(yùn)輸系統(tǒng)》，Interpharm出版公司，Buffalo Grove，IL(1997)。適合的亞砜包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜、及其混合物。適合的醇類(lèi)包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苯甲醇、辛酸醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、亞油醇、亞麻醇、及其混合物。適合的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新己酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及其混合物。
適合的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正已酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。適合的多元醇包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、右旋糖苷、丁二醇、戊二醇、己二醇及其混合物。
適合的酰胺包括尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環(huán)酰胺、亞己基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺、及其混合物。適合的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)，1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，N-環(huán)己基吡咯烷酮，N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮，N-椰子烷基(cocoalky)吡咯烷酮，N-牛油烷基(tallowalky)吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯及其混合物。適合的環(huán)酰胺包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(laurocapram，Azone)、1-香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮及其混合物。
適合的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適合的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及其混合物。適合的陽(yáng)離子表面活性劑包括溴化棕三甲銨、溴化十四烷基三甲銨、殺藻銨、氯化十八烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、氯化十二烷基三甲銨、氯化十六烷基三甲銨及其混合物。適合的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧化乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨糖醇酯、脂肪醇的聚乙二醇酯及其混合物。適合的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧化乙烯)嵌段共聚物包括Poloxamers 231、182和184及其混合物。適合的聚氧乙烯醚包括4-月桂基醚(Brij30)、(Brij 93)、(Brij 96)、20-油基醚(Brij 99)及其混合物。適合的聚氧乙烯山梨糖醇酯包括甘油一月桂基酯(Tween 20，Span 20)、甘油一棕櫚酸酯(Tween 40)、一硬脂酸酯(Tween 60)和一油酸酯(Tween 80)及其混合物。適合的脂肪酸的聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 45)，(Myrj 51)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52)及其混合物。適合的膽鹽包括膽酸鈉，月桂膽酸、乙二醇酸和脫氧膽酸的鈉鹽，及其混合物。
適合的萜烯包括D-檸檬油精、α-松萜、β-enrene，、α-萜品醇、萜品-4-醇、香芹酮、汞蒿萜酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、薄荷烯酮、薄荷酮、薄荷醇、香葉醇、環(huán)己烯氧化物、檸檬油精氧化物、α-松萜氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1，8-桉樹(shù)腦、衣蘭油、茴芹油、土荊芥子油、桉樹(shù)油、及其混合物。適合的鏈烷包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷及其混合物。適合的有機(jī)酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸鹽(包括甲基二醇、乙基二醇和丙基二醇的衍生物)、酒石酸及其混合物。
可以將多糖樹(shù)膠用作本發(fā)明的聚合物增稠劑。適合的代表性樹(shù)膠是那些屬于半乳糖甘露多糖樹(shù)膠類(lèi)者。半乳糖甘露多糖樹(shù)膠是一種含D-半乳糖和D-甘露糖單位的糖類(lèi)聚合物，或這種聚合物的其它衍生物。有相當(dāng)多的半乳糖甘露聚糖，在組合物中根據(jù)其來(lái)源的不同而改變。半乳糖甘露多糖樹(shù)膠的特征是β-D-吡喃甘露糖基單位連接(1→4)的線(xiàn)性結(jié)構(gòu)。與主鏈連接(1→6)的單原子數(shù)的α-D-吡喃甘露糖基單位，以側(cè)支形式出現(xiàn)。半乳糖甘露多糖樹(shù)膠包括瓜耳膠，它是兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和Cyamposis psoraloids)任一種的種子的研磨成粉的胚乳；和刺槐豆膠，它是在刺槐(Ceratoniasiliqua)種子的胚乳中發(fā)現(xiàn)的。本發(fā)明的優(yōu)選是刺槐豆膠。其它適合的代表性樹(shù)膠包括瓊脂樹(shù)膠、角叉膠、茄替膠、刺梧桐樹(shù)膠、鼠李樹(shù)膠(rhamsan gum)、藻酸衍生物、纖維素衍生物和黃原膠。本發(fā)明組合物可包含各種樹(shù)膠的混合物、或樹(shù)膠和酸性聚合物的混合物。樹(shù)膠，尤其是半乳糖甘露多糖樹(shù)膠，是公知的物質(zhì)。參見(jiàn)例如，工業(yè)樹(shù)膠聚糖及其衍生物，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(編輯)，第3版，學(xué)院出版社(1992)和Davidson R. L.，H水溶性樹(shù)膠和樹(shù)脂手冊(cè)，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數(shù)樹(shù)膠可以以各種形式從市場(chǎng)上買(mǎi)到，通常是粉劑，且用于食物和局部用組合物中。例如，粉末狀的刺槐豆膠可從TIC樹(shù)膠公司(Belcamp，MD)獲得。多糖樹(shù)膠約占組合物總重量的0.5％～5％，優(yōu)選范圍是0.5％～3％。下面的實(shí)施例給出了例證的組合物。
在其它實(shí)施方式中，局部用組合物可含有聚丙烯酸聚合物增稠劑，或還含有多糖樹(shù)膠。在屬類(lèi)上已知常見(jiàn)的各種聚丙烯酸聚合物叫做“卡波姆”。卡波姆是與聚鏈烯基聚醚輕輕交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物?？蓮腂.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)以“CARBOPOLTM.”的名稱(chēng)買(mǎi)到。一種特別優(yōu)選的卡波姆叫做“CARBOPOL 940”。適用于本發(fā)明的其它聚丙烯酸聚合物是那些市場(chǎng)上可買(mǎi)到、名叫“NoveonAA-1TM”(B.F.Goodrich公司)，“PemulenTM”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)者。NoveonAA-1TM是一種優(yōu)選的聚丙烯酸聚合物。PemulenTM聚合物是C10—C30烷基丙烯酸鹽與一種或多種丙烯酸單體、甲基丙烯酸或與蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交聯(lián)的一種簡(jiǎn)單酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM聚合物是與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。如聚丙烯酸聚合物存在，它們約占組合物總重量的0.5％～5％。
本發(fā)明的另一個(gè)重要成分是親油成分。本文的術(shù)語(yǔ)親油成分優(yōu)選是一種混合試劑，即既親油又親水。C1—C8脂族醇、C2—C30脂族酯，和它們的混合物可用作親油成分。適合的醇例如有乙醇、正丙醇和異丙醇，適合的酯為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、棕櫚酸異丙酯和肉豆蔻酸異丙酯。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“脂族醇”包括諸如甘油、丙二醇和聚乙二醇的多元醇。優(yōu)選醇和酯的混合物，尤其是，最優(yōu)選乙醇和月桂酸乙酯的混合物。親油成分的濃度必須根據(jù)其它因素而改變，例如所需的半固體粘稠度和所需的促進(jìn)皮膚滲透作用。優(yōu)選的局部用組合物包含約占組合物總重量7％～40％的親油化合物。如使用的親油成分是脂族醇和脂族酯的混合物，則醇的優(yōu)選量是5％～15％，而脂族酯為2％～15％(仍然是基于組合物的總重量)。
一種可選擇的、但優(yōu)選的本發(fā)明成分是乳化劑。雖然它不是一種決定性的因素，但可優(yōu)選的乳化劑的親水親油平衡(HLB)數(shù)至少為9。蔗糖酯，尤其是硬脂酸蔗糖酯可作為本發(fā)明局部用組合物的乳化劑。眾所周知硬脂酸蔗糖酯可從各種商業(yè)渠道得到。
典型的非離子型表面活性劑包括聚山梨酸酯，它是山梨糖醇的偏酯與其單酐和二酐的混合物，典型的是與約20mol環(huán)氧乙烷縮合；聚乙氧基化烷基醚和酯，其中烷基鏈可以是飽和、不飽和、分支或線(xiàn)性的；聚乙氧基化烷基酚，其中疏水基團(tuán)通常為辛基或壬基酚；以及泊咯沙姆、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，其中聚氧化丙烯鏈用作疏水部分。一些市售可獲得的非離子型表面活性劑為Brij 99、Brij 78、聚乙二醇40硬脂酸酯和聚山梨酸酯80。Brij 99和Brij 78是聚乙二醇脂肪醇醚。聚乙二醇40硬脂酸酯是聚氧化乙烯和游離聚氧化乙烯的單和二硬脂酸酯的混合物。聚山梨酸酯80為聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯。
當(dāng)使用一種乳化劑時(shí)，優(yōu)選蔗糖硬脂酸酯約占組合物總重量的2％。蔗糖硬脂酸酯乳化劑的優(yōu)選量也可用乳化劑與多糖樹(shù)膠的重量比來(lái)表示。優(yōu)選1∶6的乳化劑與樹(shù)膠的比例、以產(chǎn)生所需的半固體粘稠度和分離阻力。
本發(fā)明包括緩沖系統(tǒng)。緩沖系統(tǒng)用于使組合物的pH保持或緩沖在所需范圍內(nèi)。本文的術(shù)語(yǔ)“緩沖系統(tǒng)”或“緩沖劑”意指一種溶劑或試劑，當(dāng)它們?cè)谒芤褐校绻谄渲屑尤胨岷蛪A，它們可使這種溶液的pH？(或氫離子濃度或活性)穩(wěn)定不產(chǎn)生大的變化。因此溶劑或一類(lèi)溶劑可阻止初始緩沖pH值改變?yōu)樯鲜龇秶?，這是眾所周知的。雖然有無(wú)數(shù)適合的緩沖劑，但己證實(shí)磷酸鉀一水合物對(duì)本發(fā)明組合物有效。
本發(fā)明藥物組合物的最終pH值可在生理學(xué)上適合的范圍內(nèi)改變。最終pH必須對(duì)人的皮膚無(wú)刺激。在不違反這一約束下，需要時(shí)可以選擇pH以改善前列腺素E、穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)粘稠度?？紤]到這些因素，優(yōu)選的pH值約為3.0～7.4。最優(yōu)選的pH范圍是3.5～6.0。
本發(fā)明的剩余成分是水，優(yōu)選凈化水。本組合物包含50～90％的水，或者，緩沖劑中至少包括一些水，其是以組合物總重量為基礎(chǔ)的。水的特定量不是決定性的，但應(yīng)該可以調(diào)節(jié)以得到所需的粘稠度和/或其它成分的濃度。
此外，如需要，也可加入已知的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑。例如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-m-苯甲酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(laurocapram，Azone，Nelson Research的注冊(cè)商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、硫代羥乙酸鈣、唑烷二酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯[如，十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(DDAIP)]，N，N-二取代氨基鏈烷醇鏈烷酸酯、二氧戊環(huán)衍生物、laurocapram衍生物、大環(huán)增強(qiáng)劑如大環(huán)酮、及其混合物。
也可加入一定范圍的穩(wěn)定劑、著色劑、流變劑、香味劑和防腐劑，此范圍不會(huì)過(guò)度限制前列腺素E1皮膚滲透或妨礙所需的半固體粘稠度。如果含上述試劑，通常加入量約為0.05～0.30％。適合的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯(甲基PABA)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。如需要，本發(fā)明組合物也可還有少量約0.01～4重量％的局部麻醉劑。代表性的麻醉劑包括利多卡因和二丁卡因。
所需的本發(fā)明半固體藥物組合物的劑型為乳膏、凝膠等，也可包括但不限于，適合與經(jīng)皮補(bǔ)片(patches)和類(lèi)似裝置一起使用的組合物。
將本發(fā)明局部用組合物用于陰唇、陰蒂和陰道，并按摩直至完全吸收。約0.1～10g、優(yōu)選約0.1～3g的局部用組合物量足以產(chǎn)生血管擴(kuò)張和勃起?？梢栽谟谢驔](méi)有性愛(ài)刺激幫助下使用本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員，如內(nèi)科醫(yī)生或性治療學(xué)家，可以確定每個(gè)個(gè)體所需的本發(fā)明組合物的理想劑量。選擇使用有效量以增加外陰部的血流，這可通過(guò)肉眼觀察、陰道光體積描記法、陰道潤(rùn)滑或充盈來(lái)確定。優(yōu)選的活性成分是前列腺素，最優(yōu)選前列腺素E1。這些所選擇的藥物和其它適合藥物如酚妥拉明的適合劑量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，或者可以從文獻(xiàn)和本發(fā)明公開(kāi)的教導(dǎo)中推出。
雖然通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本文所述的實(shí)施例不是為了限定本發(fā)明的范圍，而是關(guān)注在通過(guò)經(jīng)粘膜的、經(jīng)皮的、經(jīng)鼻的、口腔的或直腸的途徑給予藥物時(shí)、可吸收入局部和系統(tǒng)循環(huán)的藥理學(xué)血管擴(kuò)張藥物的用途。
顯然，從包括附加的實(shí)施例和權(quán)利要求書(shū)在內(nèi)的下列詳細(xì)描述可以知道本發(fā)明的許多其它優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1適宜組合物的配制根據(jù)制劑I(下表I)按如下制備組合物I。將約0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)溶解在約5份乙醇中形成A部分。接著，將約5份月桂酸乙酯混合在醇——前列腺E1溶液中。從pH5.5水/緩沖劑溶液開(kāi)始制備B部分。通過(guò)將足量的磷酸鉀一水合物加入凈化水中得到0.1M溶液來(lái)制備水/緩沖劑溶液。將水/緩沖劑溶液稀釋至約0.05M的終濃度，并用強(qiáng)堿(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)調(diào)節(jié)使pH約為5.5。將丙二醇(約5份)加入此水/緩沖劑溶液中，然后將聚丙烯酸聚合物(約1份)分散在此丙二醇/水/緩沖劑溶液中?；旌螦部分和B部分，并用勻漿器使之勻化。下表1列出了組分和其比例。所得到的組合物為可涂抹的、半固體的，在不需諸如補(bǔ)片(patches)和粘合帶之類(lèi)的支撐裝置的情況下可適用于皮膚和粘膜。該組合物外表均勻且抗分離。按同樣方法制備基于制劑II—V的組合物。組合物IV是目前優(yōu)選的實(shí)施方式。
表1
實(shí)施例2不同制劑的體外滲透在皮膚和粘膜兩種體外模型系統(tǒng)——脫落蛇皮和綿羊陰道膜中研究了根據(jù)表1制劑所制備的組合物提供前列腺素E1的相對(duì)能力。結(jié)果如圖1—3所示。
用脫落蛇皮作為防滲模型來(lái)評(píng)價(jià)組合物的皮膚滲透性。脫落蛇皮可從Kansas大學(xué)的動(dòng)物護(hù)理隊(duì)獲得。去除頭和尾部分，將皮膚隨機(jī)分成試驗(yàn)部分、然后通過(guò)浸泡進(jìn)行水合。
用改進(jìn)的Franz型擴(kuò)散細(xì)胞(表面積1.8cm2)評(píng)價(jià)表1所列出的組合物樣品。尤其是，將皮膚各段安在垂直擴(kuò)散細(xì)胞集合的受體細(xì)胞的頂部，其中插有一小的磁棒并充滿(mǎn)了等滲緩沖劑。在含供體細(xì)胞的皮膚部分的項(xiàng)部裝有封條。然后將兩種細(xì)胞夾在一起。將已知量的制劑用于封口小瓶(重約5g)的底部，該小瓶恰好適合保證供體細(xì)胞均勻分布。將該小瓶置于供體細(xì)胞中的皮膚上。為了減少組分的蒸發(fā)，用防水粘合帶將供體細(xì)胞和小瓶輕輕粘在一起。將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至保持在攝氏37℃的攪拌水浴中。每小時(shí)從細(xì)胞中撤出樣品，共4小時(shí)，并分析前列腺素E1的濃度，濃度的改變提示滲透量。從同一蛇的許多皮膚樣品的試驗(yàn)得到平均數(shù)據(jù)。
對(duì)于脫落蛇皮在評(píng)價(jià)藥物滲透中的用途的討論，參見(jiàn)Higuchi的美國(guó)專(zhuān)利No.4,771,004，在一定程度上作為參考，這不矛盾。
滲透研究的結(jié)果如圖1和下表2所示。根據(jù)制劑I、II和III制備的組合物中，前列腺素E1以相對(duì)持續(xù)的速度快速滲透了4小時(shí)。相比之下，使用基于制劑IV和V的組合物，觀察到相對(duì)少的滲透。
表2前列腺素E1平均累積量(μg/cm2)小時(shí) 制劑I 制劑II 制劑III 制劑IV 制劑V15.00 2.89 1.583.55 0.3928.42 6.32 2.118.42 0.92312.3711.582.1116.582.11418.6817.111.5823.824.21實(shí)施例3濃度對(duì)體外滲透的影響用剝脫的脫落蛇皮研究前列腺素E1濃度對(duì)滲透的影響。通過(guò)去除脫落蛇皮的外鱗層3—5次并除去粘附帶來(lái)制備剝脫的脫落蛇皮(Minnesota Mining and Manufacturing Co.，St.Paul，MN)。按實(shí)施例1制備所試驗(yàn)的組合物，該組合物的最終比例(份)為前列腺素(0.05％、0.1％、或0.2％)；乙醇，約5份；丙二醇，約5份；月桂酸乙酯，約5份；聚丙烯酸聚合物，約1份；1M NaOH約4.75份；0.005M磷酸鹽緩沖劑，pH約5.5，適量100。
按實(shí)施例2所述進(jìn)行滲透研究。結(jié)果如圖2和下表3所示。較高的前列腺素E1濃度產(chǎn)生更快的滲透和更多的運(yùn)輸量。
表3前列腺素E1累積量(μg/cm2)0.05％前列腺素E10.1％前列腺素E10.2％前列腺素E1小時(shí)(開(kāi)放正方形)(充滿(mǎn)的三角形)(充滿(mǎn)的三角形)12533.75 4124065 8135085 118458.75102.5143實(shí)施例4兩種模型膜系統(tǒng)中的滲透比較用體外系統(tǒng)中的實(shí)施例3的剝脫的脫落蛇皮和綿羊陰道膜對(duì)本發(fā)明局部用組合物中的前列腺素E1的滲透進(jìn)行了比較。所用的局部用組合物是實(shí)施例3的0.2％前列腺素E1組合物。
從當(dāng)?shù)赝罋?chǎng)獲得綿羊陰道。冷凍新鮮切除的器官并立即使用。切除后，從任何附著組織仔細(xì)分離陰道的外壁，小心以免損壞?？v向(垂直地)切開(kāi)陰道(Kabadi，M.B.，和Chien，Y.W.，醋酸氟孕酮的陰道內(nèi)控制給藥，II用于研究醋酸氟孕酮的陰道內(nèi)釋放和滲透的體外系統(tǒng)的發(fā)展，《藥物科學(xué)雜志》731464-1468(1984))。從陰道壁的內(nèi)部分離陰道粘膜，在纖純(nanopure)水中浸濕，切成適當(dāng)大小的片，并安放實(shí)施例2所述的改進(jìn)Franz型擴(kuò)散細(xì)胞。
按實(shí)施例2所述進(jìn)行滲透研究。結(jié)果如圖3和下表4所示。在開(kāi)始兩小時(shí)，剝脫的脫落蛇皮中所測(cè)得的滲透可與綿羊陰道膜中的滲透相比，但3個(gè)小時(shí)時(shí)稍微不同了。
表4前列腺素E1的平均累積量(μg/cm2)小時(shí)脫落的剝落蛇皮綿羊陰道膜(膜I)(膜II)1 11.678.332 30.0032.923 50.0060.004 55.8385.42實(shí)施例5對(duì)女性性功能障礙的臨床研究為了評(píng)價(jià)在受控制的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下安慰劑和3種劑量的局部用前列腺素E1乳膏(基于實(shí)施例1的制劑I的組合物，含0.05％、0.1％或0.2％前列腺素E1)對(duì)FSD女性患者的效能和安全性，進(jìn)行了此研究。通過(guò)視覺(jué)性刺激(VSS)期間的陰道光體積描記法(Geer Gauge)、和通過(guò)使用量化患者調(diào)查表和日記本來(lái)評(píng)定效能。假定絕經(jīng)前患者的先天生理反應(yīng)值大于絕經(jīng)后患者，登記絕經(jīng)前患者，這樣可提高測(cè)定藥理效果的可能性。該研究評(píng)定了3種劑量局部用前列腺素E1乳膏對(duì)婦女性功能障礙的安全性。該研究還評(píng)定了3種劑量局部用前列腺素E1乳膏對(duì)陰道血流和分泌液以及高生活質(zhì)量的影響效能。
該研究是一種單一中心、單盲、逐步增加劑量、安慰劑控制的小規(guī)模研究，為的是研究3種劑量局部用前列腺素E1乳膏對(duì)FSD婦女的生理作用、和效能及安全性。共有8位患者參與了此研究。根據(jù)生理反應(yīng)以及患者的體征和癥狀和生理反應(yīng)的感覺(jué)，本研究測(cè)定了前列腺素E1乳膏的安全性和效能的劑量——反應(yīng)特性。
簽署明達(dá)允諾后，篩選(訪問(wèn)1)時(shí)，患者經(jīng)受了性反應(yīng)測(cè)定實(shí)驗(yàn)室的適應(yīng)期。該時(shí)期是為了使患者對(duì)隨后談話(huà)要進(jìn)行的方法感到熟悉和輕松。收集全部醫(yī)療史[包括女性的性活動(dòng)調(diào)查表和簡(jiǎn)單的性功能指數(shù)(BISF-W；Taylor，J.F.，等，女性性功能自我報(bào)告測(cè)定簡(jiǎn)單的婦女性功能指數(shù)的心理測(cè)驗(yàn)評(píng)價(jià)，Arch性行為23627-643，1994)]。記錄患者所接受的所有藥物治療?；€(xiàn)安全性測(cè)定包括ECG、體格檢查(包括骨盆檢查)、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查和生命體征。符合所有包含標(biāo)準(zhǔn)和沒(méi)有除外標(biāo)準(zhǔn)的患者繼續(xù)參加該研究。
該研究的包含標(biāo)準(zhǔn)是年齡21歲、提供了書(shū)面的明達(dá)允諾的女性患者；有至少6個(gè)月性功能障礙(定義為至少50％性交時(shí)婦女的陰道潤(rùn)滑或充盈能力減弱)病史；絕經(jīng)前；使用了適當(dāng)?shù)谋茉蟹?口服激素避孕藥、激素植入或輸卵管結(jié)扎)；月經(jīng)正常(循環(huán)持續(xù)時(shí)間±2天，月經(jīng)周期長(zhǎng)25—31天)；去年的Pap涂片正常。除了“ASCUS，良性發(fā)育不良”，接受任何ASCUS Pap患者。接受任何沒(méi)有臨床顯著的陰道炎的炎癥或炎性改變的Pap涂片。
將患有任何下列疾病或符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者排除本研究由未治療的內(nèi)分泌疾病所致的女性性功能障礙，例如垂體機(jī)能減退、甲狀腺功能減退、糖尿?。谎濡?HCG或UPT結(jié)果陽(yáng)性；前12個(gè)月內(nèi)慢性或并發(fā)的尿道或陰道感染史；前12個(gè)月內(nèi)骨盆炎性疾病史；前12個(gè)月內(nèi)不是因?yàn)殛幍栏稍锏慕绘爬щy史；明顯的(中毒-重度)陰道萎縮；骨盆檢查時(shí)出現(xiàn)中毒至重度陰道炎；子宮頸發(fā)育異常；由從子宮頸流出膿性粘液所證實(shí)的嚴(yán)重子宮頸炎；最近6個(gè)月內(nèi)由SGOT或SGPT＞正常值上限3倍所證實(shí)的臨床嚴(yán)重肝疾病跡象；最近6個(gè)月內(nèi)由血清肌酐＞2.5mg％所證實(shí)的臨床嚴(yán)重腎疾病跡象；前12個(gè)月內(nèi)心肌梗死病史；癥狀性冠狀動(dòng)脈疾病，即心絞痛；最近6個(gè)月內(nèi)需要會(huì)診的癥狀性低血壓；精神病，未控制的兩極神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)，未控制的抑郁；需要頻繁改變(先前兩個(gè)月內(nèi)改變或預(yù)計(jì)隨后兩個(gè)月改變)慢性治療的藥劑或劑量的急性或慢性疾??；最近6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即中風(fēng)、脊索損傷等；進(jìn)行研究前30天內(nèi)參與了另一項(xiàng)有關(guān)所調(diào)查的藥物或裝置的研究，或研究過(guò)程中已經(jīng)計(jì)劃了；任何會(huì)干擾患者提供明達(dá)允諾的能力和遵守研究規(guī)程、或可能使研究結(jié)果的解釋混淆的情況；或者如果她參加了該試驗(yàn)、任何會(huì)危及參與者的情況。
在訪問(wèn)2中，患者接受了單盲陰道內(nèi)劑量的安慰劑?；颊呓?jīng)受了性反應(yīng)測(cè)定實(shí)驗(yàn)室中的視覺(jué)性刺激。根據(jù)廠商提示使用GeerGauge(陰道光體積描記器)，并不斷記錄從給藥前15分鐘直至視覺(jué)性刺激結(jié)束——給藥后約60分鐘的陰道光體積描記圖(photoplethysmography)。根據(jù)生命體征測(cè)定和副作用監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)安全性。檢查患者的外陰部、陰道和子宮頸。給予調(diào)查表。
在訪問(wèn)3中，患者接受了單盲劑量、用于陰道的陰唇、陰蒂和陰門(mén)區(qū)域的前列腺素E1乳膏(含0.5mg PGE1)。重復(fù)訪問(wèn)2的所有過(guò)程。如果患者忍受了此劑量，則她繼續(xù)下一次訪問(wèn)。如果患者在門(mén)診不能忍受該劑量，那么她將脫離此研究，但接受適當(dāng)?shù)睦^續(xù)醫(yī)療。
在訪問(wèn)4中，患者回到門(mén)診并接受單盲劑量、用于陰道的陰唇、陰蒂和陰門(mén)區(qū)域的前列腺素E1乳膏(含1.0mg PGE1)。重復(fù)訪問(wèn)2的所有過(guò)程。如前所述，如果患者忍受了此劑量，則她繼續(xù)下一次訪問(wèn)。如果患者在門(mén)診不能忍受該劑量，那么她將脫離此研究，但接受適當(dāng)?shù)睦^續(xù)醫(yī)療。
在訪問(wèn)5中，忠者回到門(mén)診并接受單盲劑量、用于陰道的陰唇、陰蒂和陰門(mén)區(qū)域的前列腺素E1乳膏(含2.0mg PGE1)。重復(fù)訪問(wèn)2的所有過(guò)程。如前所述，如果患者忍受了此劑量，則她繼續(xù)下一次訪問(wèn)。如果患者在門(mén)診不能忍受該劑量，那么她將脫離此研究，但接受適當(dāng)?shù)睦^續(xù)醫(yī)療。
8位患者平均年齡40.4±7.7歲，平均重量150.3±42.3磅，平均身高63.9±2.5英寸。6名高加索人、1名黑人和1名亞洲人。所有8位患者均完成了該研究。結(jié)果如表4-14和圖4-10所示。
陰道血流測(cè)定，如光體積描記測(cè)定中的最大值變化，沒(méi)有顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加(圖4，表5)。但是，未見(jiàn)治療下降。缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與高基線(xiàn)水平有關(guān)。
表5陰道血流測(cè)定光體積描記測(cè)定中的最大值變化安慰劑、治療組和安慰劑組的患者中的變化的均值
*標(biāo)準(zhǔn)偏差**標(biāo)準(zhǔn)誤電視測(cè)定調(diào)查表請(qǐng)回答下列有關(guān)你剛才所看的性愛(ài)錄象的問(wèn)題。對(duì)于問(wèn)題#2-4，在最能表達(dá)你的反應(yīng)的0-10分?jǐn)?shù)上畫(huà)圈，0表示“一點(diǎn)也不”，“10”表示“很多”。1.你發(fā)現(xiàn)哪一錄象最興奮？ABCD2.在此錄象中你有多大的主觀興奮？一點(diǎn)也不 很多0123456789 103.在此錄象中你感覺(jué)多大的潤(rùn)滑(濕潤(rùn))？一點(diǎn)也不 很多0123456789 104.在此錄象中你感覺(jué)多大的充血(充滿(mǎn))？一點(diǎn)也不 很多0123456789 105.在此錄象中你感覺(jué)陰道有多大刺痛？一點(diǎn)也不 很多0123456789 106.在介紹此錄象過(guò)程中你感覺(jué)怎樣的快樂(lè)？一點(diǎn)也不 很多0123456789 107.在介紹此錄象過(guò)程中你注意到任何其它身體感覺(jué)嗎？沒(méi)有□有□請(qǐng)描述這些感覺(jué)8.請(qǐng)?jiān)u價(jià)問(wèn)題7中所述的感覺(jué)我沒(méi)有描述問(wèn)題7中的任何感覺(jué).□問(wèn)題7中所述的感覺(jué)為很不舒適很快樂(lè)0123456789 109.在錄象介紹過(guò)程中你感覺(jué)到怎樣的輕松？一點(diǎn)也不 很多0123456789 1010.在觀看錄象中你有任何問(wèn)題/困難嗎？請(qǐng)?jiān)敿?xì)說(shuō)明調(diào)查者的肉眼觀察揭示了與局部用組合物治療有關(guān)的客觀測(cè)定的顯著性增加及一些分析(表6)，尤其是所有劑量水平時(shí)的紅斑增加和每次訪問(wèn)時(shí)使用兩種較高劑量時(shí)的分泌液的增加。在其它分析(表7，8)中，所看見(jiàn)的改變沒(méi)有達(dá)到p＝0.05的顯著性標(biāo)準(zhǔn)，除外用0.05％PGE1作參考的分泌液觀察。
表6肉眼觀察每次訪問(wèn)時(shí)治療前和治療后的均值
*治療前和治療后的變化，根據(jù)配對(duì)t檢驗(yàn)的p值。
**標(biāo)準(zhǔn)偏差表7肉眼觀察采用安慰劑作參考、治療前和治療后患者的均值變化的比較
*采用配對(duì)t檢驗(yàn)、治療前和治療后之間差異的均值。
**每次活性藥物調(diào)查時(shí)治療前至治療后變化的均值，糾正用安慰劑治療過(guò)程中的變化。
***標(biāo)準(zhǔn)誤表8肉眼觀察采用PGE10.05％作參考、治療前和治療后患者的均值變化的比較
*采用配對(duì)t檢驗(yàn)、治療前和治療后之間差異的均值。**每次活性藥物調(diào)查時(shí)治療前至治療后變化的均值，糾正用PGE0.05％治療過(guò)程中的變化。***標(biāo)準(zhǔn)誤正如陰道血流測(cè)定，對(duì)錄象測(cè)定調(diào)查表的反應(yīng)顯示較高的基線(xiàn)反應(yīng)(例如，表9)。對(duì)于問(wèn)題3(與最高劑量時(shí)的潤(rùn)滑(表11)和充血(Q4，表11)有關(guān))、較低劑量的PGE和兩種較高劑量之間的反應(yīng)差異有意義。最大反應(yīng)曲線(xiàn)圖顯示與除一個(gè)患者外的所有患者的基線(xiàn)相關(guān)的反應(yīng)增加(圖6，7)。如比較0.05％和0.2％劑量水平(表11，與圖5，9比較)，問(wèn)題2(主觀興奮)和6(快感)的反應(yīng)接近p＝0.05水平。
表9錄象測(cè)定調(diào)查表結(jié)果訪問(wèn)均值
5*標(biāo)準(zhǔn)偏差表10錄象測(cè)定調(diào)查表結(jié)果患者中安慰劑和治療組之間差異的均值
*標(biāo)準(zhǔn)誤表11錄象測(cè)定調(diào)查表患者中PGE10.05％和治療組之間差異的均值
*標(biāo)準(zhǔn)誤表12生命體征每次訪問(wèn)時(shí)允許和解雇的均值
**標(biāo)準(zhǔn)偏差表13生命體征每次訪問(wèn)時(shí)患者中治療前后之間差異的均值
*標(biāo)準(zhǔn)誤最小的副作用和生命體征的比較(表13和14)表明該藥物完全可以耐受。
權(quán)利要求
1.一種適合于局部施用的組合物，其包括有效量的血管活性劑；聚合物增稠劑；親油成分；選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、二氧戊環(huán)、大環(huán)酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物；和緩沖系統(tǒng)，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中聚合物增稠劑為多糖樹(shù)膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中親油成分選自C1-C8脂族醇、C2-C30脂族酯和其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中親油成分包括乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中親油成分包括丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物的pH約為3.5～6.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中血管活性劑選自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、酚妥拉明及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中血管活性劑為前列腺素E1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中血管活性劑約占組合物總重量的0.07～1重量％。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中血管活性劑是約占組合物總重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中血管活性劑是約0.5mg～6mg的前列腺素E1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中滲透增強(qiáng)劑為烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中滲透增強(qiáng)劑包括十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(DDAIP)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中滲透增強(qiáng)劑包括乙醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中滲透增強(qiáng)劑包括乳酸乙酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中滲透增強(qiáng)劑包括甘油。
18.一種適合于局部施用的組合物，其包括約占組合物總重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E1；聚合物增稠劑；親油成分；至少一種選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物；和緩沖系統(tǒng)，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其進(jìn)一步包括乳化劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中組合物的pH約為3.5～6.0。
21.一種適合于局部施用的組合物，其包括a)約占組合物總重量的0.07～0.4％的前列腺素E1；b)約占組合物總重量的0.5～5％的適當(dāng)聚合物；c)約占組合物總重量的70～90％的緩沖劑；d)約占組合物總重量的0.5～15％的親油成分；e)選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物；和f)約占組合物總重量的50～90％的水，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中pH約為3.5～6.0。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其進(jìn)一步包括約占組合物總重量0.4～5％的乳化劑。
24.前面權(quán)利要求1～23任意之一所述的局部用組合物在制備經(jīng)皮或經(jīng)粘膜給藥的藥物組合物中的應(yīng)用。
25.前面權(quán)利要求1～23任意之一所述的局部用組合物在制備用于治療女性性興奮失調(diào)的藥物組合物中的應(yīng)用。
26.前面權(quán)利要求1～23任意之一所述的局部用組合物在制備增強(qiáng)女性性興奮的藥物組合物中的應(yīng)用。
27.一種改善女性性興奮失調(diào)的方法，其包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的血管活性劑、聚合物增稠劑、親油成分和緩沖系統(tǒng)，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中血管活性劑為約占組合物總重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E1。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中聚合物增稠劑為多糖樹(shù)膠。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中親油成分選自C1-C8脂族醇、C2-C30脂族酯和其混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中親油成分包括乙醇。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中親油成分包括丙二醇。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中組合物的pH約為3.5～6.0。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中組合物還包括選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑為烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑為十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(DDAIP)。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乙醇。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乳酸乙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括甘油。
41.一種增強(qiáng)女性性興奮的方法，其包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的血管活性劑、聚合物增稠劑、親油成分和緩沖系統(tǒng)，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中血管活性劑選自前列腺素Et、前列腺素E1烷基酯、酚妥拉明及其混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中血管活性劑為約占組合物總重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E1。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中血管活性劑是約0.5mg～6mg的前列腺素E1。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中聚合物增稠劑為多糖樹(shù)膠。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中親油成分選自C1-C8脂族醇、C2-C30脂族酯和其混合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中親油成分包括丙二醇。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中組合物的pH約為3.5～6.0。
50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中組合物還包括選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、二氧戊環(huán)、大環(huán)酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑為烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(DDAIP)。
53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乙醇。
54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乳酸乙酯。
55.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括甘油。
56.一種增強(qiáng)女性性反應(yīng)的方法，其包括對(duì)女性給予局部施用的組合物這一步驟，該組合物包括有效量的血管活性劑、聚合物增稠劑、親油成分和緩沖系統(tǒng)，其中組合物的pH約為3.0～7.4。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中血管活性劑選自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、酚妥拉明及其混合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中血管活性劑為約占組合物總重量的0.07～0.4重量％的前列腺素E1。
59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中血管活性劑是約0.5mg～6mg的前列腺素E1。
60.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中聚合物增稠劑為聚丙烯酸聚合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中聚合物增稠劑為多糖樹(shù)膠。
62.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中親油成分選自C1-C8脂族醇、C2-C30脂族酯和其混合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中親油成分包括乙醇。
64.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中親油成分包括丙二醇。
65.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中組合物的pH約為3.5～6.0。
66.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中組合物還包括選自以下的滲透增強(qiáng)劑乙醇、丙二醇、甘油、乳酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、二氧戊環(huán)、大環(huán)酮、噁唑烷酮、烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯、及其混合物。
67.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑為烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯。
68.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯(DDAIP)。
69.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乙醇。
70.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括乳酸乙酯。
71.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中滲透增強(qiáng)劑包括甘油。
72.一件產(chǎn)品，其包括有一封口的容器、含前列腺素E1的局部施用的組合物、和為女性使用提供用藥指導(dǎo)的標(biāo)簽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種局部施用的組合物,該組合物包括有效量的前列腺素、聚合物增稠劑、親油成分和緩沖系統(tǒng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中,本發(fā)明提供了一種包括有效量的血管活性劑、聚合物增稠劑、親油成分和緩沖系統(tǒng)的局部施用的組合物。本發(fā)明還提供了改善女性性功能障礙的方法。本發(fā)明還提供了促進(jìn)女性性興奮和增強(qiáng)女性性反應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1330543SQ99814316
公開(kāi)日2002年1月9日 申請(qǐng)日期1999年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月10日
發(fā)明者詹姆斯·L·亞格, 那迪·布亞迪金, 瑟維特·布亞迪金 申請(qǐng)人:奈克斯麥德控股有限公司