專利名稱：用作神經(jīng)肽yy5受體的配體的n－芳烷基氨基1,2,3,4－四氫萘的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一系列β-氨基1，2，3，4-四氫萘衍生物，含有它們的藥物組合物，以及在其制備中使用的中間體。本發(fā)明化合物是神經(jīng)肽YY5(NPY5)受體—與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及情感性病癥有關(guān)的一種受體—的配體。
背景技術(shù)：
哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和功能是由一系列互相依賴的受體、神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)和蛋白控制的。神經(jīng)元在該系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，例如，當在外部或內(nèi)部刺激時，它們通過釋放出與特異性蛋白結(jié)合的神經(jīng)遞質(zhì)而起作用。內(nèi)源性小分子神經(jīng)遞質(zhì)的一般實例例如乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸鹽、和γ-氨基丁酸是眾所周知的，它們是識別作為配體的這些化合物的特異性受體(“神經(jīng)藥理學的生化基礎”(“The Biochemical Basis ofNeuropharmacology”)，第6版，Cooper，J.R.；Bloom，F(xiàn).E.；Roth，R.H.Eds.，Oxford University Press，New York，NY 1991)。
除了內(nèi)源性小分子神經(jīng)遞質(zhì)以外，還不斷地有證據(jù)表明神經(jīng)肽在神經(jīng)原的功能中起固有作用?，F(xiàn)在據(jù)信，神經(jīng)肽與人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的1000億個神經(jīng)元的大概一半以上定位在一起。除了人以外，還在多種動物中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽。某些情況下，在這些物種當中，這些肽的組成有顯著同源性。該發(fā)現(xiàn)意味著神經(jīng)肽的功能是關(guān)鍵的，并且沒有受到進化的影響。此外，與小分子神經(jīng)遞質(zhì)不同，神經(jīng)肽一般是由神經(jīng)元核糖體合成的。在有些情況下，活性神經(jīng)肽是作為經(jīng)受酶促加工以生成活性物質(zhì)的較大蛋白的一部分而生成的。根據(jù)與小分子神經(jīng)遞質(zhì)的這些不同，基于神經(jīng)肽的策略可提供治療CNS疾病和障礙的新手段。具體來說，影響神經(jīng)肽與其各自的受體結(jié)合或者改善由神經(jīng)肽介導的反應的活性劑具有治療與神經(jīng)肽有關(guān)的疾病的潛在可能。
有多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的受體和配體的復雜且相互依賴的系統(tǒng)有關(guān)的病癥；這些病癥包括神經(jīng)變性疾病，情感性障礙例如焦慮癥、抑郁癥、疼痛和精神分裂癥，以及包括代謝病癥、即肥胖癥在內(nèi)的情感性病癥。人們已經(jīng)用調(diào)節(jié)神經(jīng)元對內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的反應的小分子和多肽治療這些病癥、障礙和疾病。
神經(jīng)肽類的一個實例是神經(jīng)肽Y(NPY)。NPY首先是從豬腦中分離出來的(Tatemoto，K等人，Nature 1982，296，659)，并且據(jù)表明在結(jié)構(gòu)上與胰多肽(PP)家族的其它成員例如主要由腸中的內(nèi)分泌細胞合成的肽YY和由胰腺合成的胰多肽相似。神經(jīng)肽Y是由36個氨基酸構(gòu)成的包含酰氨化C-末端的單肽蛋白。象胰多肽家族的其它成員一樣，NPY具有顯著構(gòu)象，這種構(gòu)象是由通過特色PP-折疊連接的N-末端聚脯氨酸螺旋區(qū)域和兩親螺旋構(gòu)成的(Vladimir，S.等人，Biochemistry 1990，20，4509)。此外，已經(jīng)研究清楚了多種動物的NPY序列，并且它們都表現(xiàn)出與人的該蛋白有高度同源性(在大鼠、狗、兔子、豬、牛和綿羊中＞94％)(參見Larhammar，D“神經(jīng)肽Y與相關(guān)肽的生物學”(“The Biology of Neuropeptide Y andRelated Peptides”)，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，Human Press，Totowa，NJ 1993)。
已經(jīng)鑒定和辨別了結(jié)合作為配體的NPY和相關(guān)肽的內(nèi)源性受體蛋白，并且已經(jīng)克隆和表達了幾種這樣的蛋白。假設標識是已知的，現(xiàn)在根據(jù)結(jié)合特性、藥理性質(zhì)和/或組成確認了6種不同受體亞型[Y1、Y2、Y3、Y4(PP)、Y5、Y6(以前稱為Y5受體)](Wahlestedt，C.等人，Ann NY Acad.Sci.1990，611，7；Larhammar，D.等人，J.Biol.Chem.1992，267，10935；Wahlestedt，C.等人，Regul.Pept.1986，13，307；Fuhlendorff，J.U.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，182；Grundemar，L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe，M.等人，Endocrinology 1986，118，1910；Castan，I.等人，Endocrinology 1992，131，1970；Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168；Weinberg，D.H.等人，Journal ofBiological Chemistry 1996，271，16435；Gehlert，D.等人，Current Pharmaceutical Design 1995，1，295；Lundberg，J.M.等人，Trends in Pharmaceutical Sciences 1996，17，301)。大多數(shù)、也許所有NPY受體蛋白屬于所謂G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族。神經(jīng)肽Y5受體—一種推定的GPCR—通過腺苷酸環(huán)化酶的作用負向調(diào)節(jié)細胞環(huán)腺苷酸(cAMP)的水平(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168；Gerald，C.等人的PCT WO 96/16542)。例如，在成神經(jīng)細胞瘤細胞系中NPY抑制毛喉素刺激的cAMP生成/水平。以該方式模擬NPY的Y5配體是激動劑，競爭性逆轉(zhuǎn)NPY對毛喉素刺激的cAMP生成的抑制的配體是拮抗劑。
神經(jīng)肽Y自身是NPY受體的原型底物，并且其結(jié)合可在體外和體內(nèi)引起多種藥理和生物作用。當施用到活動物的腦中(腦室內(nèi)(icv)或扁桃體內(nèi))時，NPY在建立的焦慮動物模型例如升高的迷宮、Vogel處罰飲水和Geller-Seifter桿壓沖突模型中產(chǎn)生抗焦慮作用(Heilig，M.等人，Psychopharmacology 1989，98，524；Heilig，M.等人，Reg.Peptides 1992，41，61；Heilig，M.等人，Neuropsycho-pharmacology 1993，8，357)。因此，假定模擬NPY的化合物可用于治療焦慮性障礙。
在重性抑郁癥患者和自殺者的腦脊液中神經(jīng)肽Y的免疫反應性顯著降低(Widdowson，P.S.等人，Journal of Neurochemistry 1992，59，73)，并且與對照組相比，用三環(huán)類抗抑郁劑治療的大鼠中NPY顯著增加(Heilig，M等人，European Journal of Pharmacology 1988，147，465)。這些發(fā)現(xiàn)意味著不充分的NPY反應可能在一些抑郁癥中起作用，并且調(diào)節(jié)NPY釋放系統(tǒng)的化合物可用于治療抑郁癥。
在學習動物模型中，神經(jīng)肽Y改善了記憶和成績分數(shù)(Flood，J.F.等人，Brain Research 1987，421，280)，并因此可用作用于治療神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病(AD)以及AIDS相關(guān)病與老年性癡呆的認識增強劑。
在經(jīng)受高交感神經(jīng)活動發(fā)作例如手術(shù)、新生兒分娩以及出血的動物和人中存在增高的NPY血漿水平(Morris，M.J.等人，Journal ofAutonomic Nervous System 1986，17，143)。因此改變NPY釋放系統(tǒng)的化學物質(zhì)可用于減輕緊張癥狀。
在嚙齒動物中神經(jīng)肽Y還調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能例如促黃體激素(LH)的釋放(Kalra，S.P.等人，F(xiàn)rontiers in Neuroendrocrinology1992，13，1)。因為LH對于哺乳動物排卵起關(guān)鍵作用，所以模擬NPY作用的化合物可用于治療不育癥、特別是患有黃體期缺陷的婦女。
神經(jīng)肽Y是食物攝取的強力刺激劑；當直接注射到CNS中時，低至十億分之一克的NPY使得飽足大鼠進食過量(Clark，J.T.等人，Endocrinology 1984，115，427；Levine，A.S.等人，Peptides 1984，5，1025；Stanley，B.G.等人；Life Sci.1984，35，2635；Stanley，B.G.等人；Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985，82，3904)。因此當腦室內(nèi)施用時，NPY使嚙齒動物開胃、但不引起焦慮，所以神經(jīng)肽受體拮抗作用可用于治療飲食障礙例如肥胖、神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛。
近幾年來發(fā)現(xiàn)和研發(fā)了多種強效、結(jié)構(gòu)不同的小分子Y1拮抗劑(Hipskind，P.A.等人，Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1-10；Rudolf，K.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，271，R11；Serradeil-Le Gal，C.等人，F(xiàn)EBS Lett.1995，362，192；Wright，J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1809；Poindexter，G.S.等人的US 5668151；Peterson，J.M.等人的WO 9614307(1996))。然而，盡管提出了在進食嚙齒動物模型中的活性，但是并不清楚進食反應的抑制是否歸因于Y1受體的拮抗作用。
幾個劃時代的研究有力地提出，“非典型Y1”受體和/或Y5受體而不是經(jīng)典的Y1受體是在動物中引起NPY刺激的食物消耗的原因。已經(jīng)有人表明，盡管在經(jīng)典的Y1受體上結(jié)合很弱，但是NPY片段NPY2-36是強效進食誘導劑(Stanley，B.G.等人，Peptides 1992，13，581)。相反，據(jù)報道，強效且選擇性的Y1激動劑在刺激動物進食方面無效(Kirby，D.A.等人，J.Med.Chem.1995，38，4579)。與本發(fā)明更相關(guān)的是，據(jù)報道，當注射到大鼠丘腦下部時，[D-Trp32]NPY—一種選擇性Y5受體激活劑—刺激食物攝取(Gerald，C.等人，Nature 1996，382，168)。因為[D-Trp32]NPY似乎是沒有適當Y1活性的Y5受體完全激動劑，因此假定Y5受體是引起進食反應的原因。所以拮抗Y5受體的化合物應當能有效地抑制食物攝取、特別是由NPY刺激的食物攝取。
PCT WO 97/20822中公開了起Y5拮抗劑作用的N-取代的2，4-二氨基喹唑啉，并且描述它們能降低動物的食物消耗。在該出版物以及其它任何出版物中都沒有提及Y5受體的配體α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氫萘。在本申請中描述的N-取代的氨基1，2，3，4-四氫萘是新化合物，它們可能具有與其它已知Y5配體不同的結(jié)合方式，并且也結(jié)合到Y(jié)5受體的類似區(qū)域上。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式I化合物、和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及可藥用鹽 (1)其中R1獨立地選自氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲?；?；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基；n是0-2；R2選自氫；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；鹵素例如氟和氯；C3-7環(huán)烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基；雜芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的雜環(huán)基，其中取代基選自C1-6烷基和鹵素；L選自C1-8亞烷基；C2-8亞鏈烯基；C2-8亞鏈炔基；C1-4亞烷基C3 -8亞環(huán)烷基；R3選自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；烷氧基烷基氧基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；苯基；取代的苯基，其中取代基選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基；雜芳基，其中所述雜芳基選自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的雜芳基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基。
除非另外指出，否則本文所用術(shù)語“烷基”和“烷氧基”無論是單獨使用還是作為取代基的一部分使用，都包括具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基-3-丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基。除非另外指出，否則術(shù)語“鹵素”包括溴、氯、氟和碘。術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-7個碳原子的環(huán)烷基。在描述取代基時，術(shù)語“獨立地”是表示，當可能有多于一個這樣的取代基時，這些取代基彼此間可相同或不同。
可通過本領域技術(shù)人員已知的技術(shù)將包含堿性部分的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應的酸加成鹽?？捎脕硇纬伤峒映甥}的適當酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、和糖精等。酸加成鹽一般可通過將式I化合物的游離堿與酸反應、并分離所得鹽而制得。
含有一種或多種本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物可依據(jù)常規(guī)制藥技術(shù)通過將本發(fā)明化合物與藥物載體充分混合而制得。根據(jù)所需給藥途徑(例如口服或非胃腸道給藥)，載體可呈多種形式。因此，對于液體口服制劑例如懸浮劑、酏劑和溶液劑而言，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如粉劑、膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。還可用物質(zhì)例如糖將固體口服制劑包衣，或者進行腸溶包衣以控制主要吸收部位。對于非胃腸道給藥，載體通常由無菌水組成，并且可加入其它組分來提高溶解度或保存。還可用含水載體與適當添加劑制備可注射懸浮劑或溶液劑。
本發(fā)明活性組分的日給藥劑量取決于需要這種治療的患者的年齡、待治療的特定病癥以及給藥方式。一般情況下，根據(jù)給藥方式和所治療患者的體重，日給藥劑量大約為約10mg-約250mg。對于特定疾病或障礙，確定最佳劑量和給藥頻率在了解所治療的該特定疾病或障礙的技術(shù)人員的實驗能力內(nèi)。
作為NPY5受體調(diào)節(jié)劑，式I化合物可用于治療飲食障礙例如肥胖癥、神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛，和異常病癥例如癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥、以及調(diào)節(jié)NPY5受體可能對其有用的性/生殖障礙。本發(fā)明化合物與內(nèi)源性配體NPY和PYY以及可能的非內(nèi)源性配體競爭，并與NPY5受體結(jié)合。此外，本發(fā)明化合物通過結(jié)合Y5受體來拮抗NPY的作用而表現(xiàn)出拮抗劑活性。
本發(fā)明化合物是NPY5受體的配體，但是其作用并不是必須僅局限在由于結(jié)合這種或任何神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)或G蛋白偶聯(lián)受體而有的藥理或生物作用上。例如，本發(fā)明化合物還結(jié)合多巴胺或血清素受體。本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌功能、特別是與飲食有關(guān)的代謝和內(nèi)分泌功能，并因此可用于治療肥胖癥。此外，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)其它內(nèi)分泌功能，特別是由垂體和下丘腦腺控制的內(nèi)分泌功能，并因此可用于治療由于促黃體激素(LH)釋放不足而引起的不排卵/不育癥。
本發(fā)明包括含有一種或多種式I化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還包括在式I化合物的制備中使用的中間體。
優(yōu)選的式I化合物的實例包括 發(fā)明詳述本發(fā)明式IN-取代的氨基1，2，3，4-四氫萘是通過幾種不同的化學合成方法合成的，在下文實施例中對此作詳細描述。由幾個順序化學操作組成的各合成路線一般可概括如下合成路線A·將取代基引入到四氫萘酮核上·將所得取代的四氫萘酮還原胺化以獲得式I化合物或合成路線B·將取代基引入到四氫萘酮核上·轉(zhuǎn)化成相應的α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氫萘·將該氨基1，2，3，4-四氫萘?；み€原以重新生成氨基1，2，3，4-四氫萘系統(tǒng)，來獲得式I化合物或合成路線C·將取代基引入到四氫萘酮核上·轉(zhuǎn)化成相應的α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氫萘·將α-取代的β-氨基1，2，3，4-四氫萘還原烷基化以獲得式I化合物一般優(yōu)選將各操作步驟的產(chǎn)物與反應混合物的其它成分分離開，并在用作隨后的步驟中的原料之前將其純化。分離技術(shù)一般包括蒸發(fā)、提取、沉淀和過濾。純化技術(shù)一般包括柱色譜法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)是通過分光鏡、光譜和分析方法包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和液相色譜法(HPLC)證實的。在關(guān)于本發(fā)明化合物的制備的描述中，乙醚、四氫呋喃、和二氧雜環(huán)己烷是醚類溶劑的通常實例；苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷是典型烴類溶劑，二氯甲烷和二氯乙烷是代表性鹵代烴溶劑。當產(chǎn)物是作為酸加成鹽分離出來時，可通過本領域技術(shù)人員已知的技術(shù)獲得游離堿。
具體來說，在室溫-回流溫度下，在惰性鹵代烴、醚或烴溶劑例如苯中，在堿例如哌啶存在下，將適當取代的四氫萘酮(II)與芳基或雜芳基醛反應，以獲得相應的亞芐基四氫萘酮或雜芳基亞甲基四氫萘酮(III)。將四氫萘酮(III)溶于惰性烴、醚、酯或醇溶劑例如甲醇中，并在適當催化劑例如披鈀炭存在下于常壓-約100p.s.i.壓力下與氫氣反應。在室溫-回流溫度下進行該反應，以生成所需的取代四氫萘酮產(chǎn)物(IV)(反應方案1)。
制備取代的四氫萘酮(IV)的另一方法包括，在室溫-回流溫度下，在惰性鹵代烴溶劑例如二氯甲烷或烴溶劑例如苯中于迪安-斯榻克(Dean-Stark)條件下(除去水)，或者在醇溶劑例如甲醇中，將適當取代的四氫萘酮(II)與堿例如吡咯烷反應，以獲得烯胺(V)。通過在室溫-回流溫度下在惰性溶劑例如乙腈中與芐基鹵化物、雜環(huán)烷基鹵化物或烯丙型鹵化物反應來將烯胺(V)烷基化，以獲得取代的亞銨鹽(VI)。通過在惰性烴、醚、醇或鹵代烴溶劑或其混合物例如甲醇和二氯甲烷中將(VI)與水和無機酸或有機酸例如鹽酸或冰醋酸反應來將鹽(VI)水解，以獲得所需的取代四氫萘酮產(chǎn)物(IV)(反應方案1)。 反應方案1式IN-取代的氨基1，2，3，4-四氫萘是如下所述制得的在室溫-回流溫度下，例如在惰性醚、鹵代烴、或醇溶劑例如分別在二氯甲烷或甲醇中，在還原劑例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，將適當取代的四氫萘酮(IV)與胺(H2N-L-R3)反應，以獲得所需的順式-N-取代的氨基1，2，3，4-四氫萘產(chǎn)物(I)(反應方案2)。在某些情況下，還形成了副產(chǎn)物反式氨基1，2，3，4-四氫萘。通過用有機酸或無機酸(HX)例如三氟乙酸或鹽酸處理，順式氨基1，2，3，4-四氫萘(I)還可以作為酸加成鹽分離出來(反應方案2)。 反應方案2或者，可如下所述將取代的四氫萘酮(IV)轉(zhuǎn)化成相應的氨基1，2，3，4-四氫萘例如在惰性鹵代烴、烴、醚或醇溶劑例如甲醇中，在還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，將取代的四氫萘酮(IV)與銨鹽例如乙酸銨反應，以生成順式氨基1，2，3，4-四氫萘(VII)。在某些情況下，還形成了副產(chǎn)物反式氨基1，2，3，4-四氫萘(VIII)。通過用有機酸或無機酸例如三氟乙酸或鹽酸處理，順式氨基1，2，3，4-四氫萘(VII)還可以作為酸加成鹽分離出來(反應方案3)。 反應方案3化合物IX是通過合適的酰胺化方法(參見Gross和Meienhofer，Eds.，“多肽”(“The Peptides”)，Vols.1-3，Academic Press，New York，NY，1979-1981)制得的。通過本領域技術(shù)人員已知的肽偶合方法將羧酸轉(zhuǎn)化成活化酯，然后與氨基1，2，3，4-四氫萘(VII)反應，以獲得相應的酰胺產(chǎn)物。例如，在室溫-回流溫度下，在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿例如二異丙基乙胺存在下，將羧酸例如3，4-二甲氧基丙酸與HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)和β-氨基1，2，3，4-四氫萘(VII)反應，以獲得酰胺(IX)。
本發(fā)明N-取代的氨基1，2，3，4-四氫萘化合物(I)是通過將四氫萘酰胺(IX)與合適的還原劑例如硼烷-四氫呋喃復合物或氫化鋰鋁在惰性烴溶劑例如甲苯或醚溶劑例如四氫呋喃中于室溫-回流溫度下反應而制得的。通過用合適的有機酸例如三氟乙酸或或無機酸例如鹽酸處理，可將終產(chǎn)物作為酸加成鹽分離出來(反應方案4)。 反應方案4在上式中，L′＝C1-7亞烷基其中化合物L＝亞烷基亞環(huán)烷基的式(I)化合物是按照上述反應方案4所示方式制得的。在常用肽偶合試劑例如DCC、HOBT或HBTU存在下將環(huán)烷羧酸與適當取代的β-氨基1，2，3，4-四氫萘反應。例如，將2-苯基-1-環(huán)丙烷甲酸與β-氨基1，2，3，4-四氫萘(VII)偶合，然后還原，獲得了其中L＝亞甲基亞環(huán)丙基、且R3＝苯基的式(I)芳烷基氨基1，2，3，4-四氫萘。其中L＝亞鏈烯基的式(I)化合物是通過將肉桂酸化合物與適當取代的氨基1，2，3，4-四氫萘反應、然后把酰胺還原而制得的。例如，使用3，4-二甲氧基肉桂酸可生成其中L＝亞鏈烯基、且R3＝3，4-二甲氧基苯基的式(I)芳烷基氨基1，2，3，4-四氫萘。其中L＝亞鏈炔基的式(I)化合物是通過將適當取代的氨基1，2，3，4-四氫萘與1-鹵代-4-芳基-2-炔烴例如1-氯-4-苯基丙炔反應而制得的。
用于制備本發(fā)明新芳烷基氨基1，2，3，4-四氫萘的原料能方便地獲得，或者可通過本領域技術(shù)人員已知的方法由可方便獲得的物質(zhì)制得。
實施例下述實施例更詳細地描述了本發(fā)明，并且是舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。所有化合物都是通過包括核磁共振、質(zhì)譜、以及在某些情況下紅外光譜和元素分析在內(nèi)的多種方法鑒定的。核磁共振(300MHz NMR)數(shù)據(jù)是在四甲基硅烷的低場以ppm(parts permillion)報告的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是以質(zhì)量/電荷(m/z)單位報告的。除非另外指出，否則在實施例中使用的材料都是從商業(yè)渠道方便地獲得的，或者通過本領域技術(shù)人員已知的標準方法合成的。當在下文中使用時，己烷是指己烷或市售己烷混合物。
實施例1外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺(6)A.將6-甲氧基四氫萘酮(3.0g，17.0mmol)置于250mL園底燒瓶中，并溶于苯(90mL)。在攪拌下加入吡咯烷(2.4mL，28.8mmol)，用氬氣吹洗該燒瓶。安裝上迪安-斯榻克分水器和回流冷凝器，并將該溶液加熱回流67小時。冷卻后，將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了烯胺2，為橙色玻璃狀固體，將其不進一步純化而直接用于下一反應。
MS(MH+)230；1H NMR(CDCl3)1.92(m，4H)，2.45(t，2H)，2.84(t，2H)，3.26(m，4H)，3.79(s，3H)，5.11(s，1 H)，6.65(m，2H)，6.81(m，1H).
B.在250mL園底燒瓶中將烯胺2溶于乙腈(90mL)中，在攪拌下向該溶液中加入芐基溴(3.4mL，29mmol)。用氬氣吹洗該燒瓶，掛接上回流冷凝器。將該溶液加熱回流19小時。冷卻后，將溶劑真空除去，用乙醚研制所得橙色玻璃狀固體，反復過濾直至除去所有殘余的芐基溴。將所得亞銨鹽3不進一步純化而直接用于下一步反應。MS(MH-)320。
C.將上一反應所得亞銨鹽3轉(zhuǎn)移到500mL錐形瓶中，加入甲醇(100mL)、二氯甲烷(50mL)、水(50mL)、和冰醋酸(3mL)。用氮氣吹洗所得混合物，蓋上塞子，并攪拌14小時。將溶劑真空除去。把所得油狀物溶于乙酸乙酯(250mL)中，并用水洗滌(4×100mL)。將有機提取液用硫酸鎂干燥，過濾，把溶劑真空除去，獲得了油狀粗產(chǎn)物。通過色譜法(硅膠柱(大小為2.5×27cm)；洗脫劑為25％乙酸乙酯75％己烷(v/v))純化該粗產(chǎn)物。將收集的級分蒸發(fā)后，獲得了3，4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4，為黃色濃厚油狀物(2.13g，8.0mmol)。
MS(MH+)267；1H NMR(CDCl3)2.43-2.60(m，3H)，2.75-2.81(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.68(dd，2H)，3.79(s，3H)，6.58-6.91(m，5H)，7.15(m，3H).(Figure 1).

圖1或者，如下所述制備3，4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4B′.在攪拌下將6-甲氧基四氫萘酮1(1.0g，5.7mmol)溶于在50mL園底燒瓶內(nèi)的苯(25mL)中。向該溶液中加入苯甲醛(0.60mL，5.9mmol)，然后加入催化哌啶(0.014mL，0.14mmol)。用氬氣吹洗該燒瓶，并安裝上裝配有迪安-斯榻克分水器的回流冷凝器。將該溶液加熱回流28小時，然后冷卻至室溫。把溶劑真空除去，獲得了暗橙色油狀物。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(100mL)中，依次用3N鹽酸(2×50mL)、水(1×50mL)、和最后用飽和鹽水溶液(1×50mL)洗滌。將該橙色提取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后把溶劑真空除去。通過柱色譜法(硅膠柱(大小為5×25cm)；洗脫劑為25％乙酸乙酯75％己烷(v/v))純化所得油狀物。將收集的級分蒸發(fā)后，獲得了3，4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基亞甲基)-2-萘酮5，為淡黃色油狀物(0.70g，2.6mmol)，在冰箱中貯存時會固化。MS(MH+)265；1H NMR(CDCl3)2.54(t，2H)，2.98(t，2H)，3.79(s，3H)，6.63(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.12(d，1H)，7.29(m，3H)，7.40-7.48(m，3H).
C′.將化合物5(0.464g，1.8mmol)置于250mL Parr震動瓶內(nèi)，并溶于乙酸乙酯(25mL)中。將10％披鈀炭(0.029g)置于一個單獨的瓶中，向該瓶中加入甲醇(25mL)以生成漿狀液。然后將該混合物小心地加到上述Parr容器中，在大約50psi壓力下將該混合物氫化19小時。將該反應溶液經(jīng)由硅藻土墊過濾。把溶劑真空除去，通過柱色譜法(硅膠柱(大小為2.5×26cm)；洗脫劑為25％乙酸乙酯75％己烷(v/v))純化所得油狀物。將收集的級分蒸發(fā)后，獲得了3，4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4，為灰白色油狀物(0.40g，1.50mmol)(附圖2)。 圖2D.在園底燒瓶中將1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮4(0.134g，0.503mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向該攪拌的四氫萘酮溶液中加入3，4-二甲氧基苯乙胺(0.085mL，0.504mmol)和冰醋酸(0.029mL，0.507mmol)。向所得溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.150g，0.708mmol)，用氮氣吹洗該燒瓶，將該溶液攪拌16小時。然后用1M氫氧化鈉溶液(1×15mL)提取該反應溶液。再用乙醚(3×15mL)提取水相。合并有機提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，把溶劑真空除去。加入乙醚以溶解所得油狀產(chǎn)物。向該乙醚溶液中加入過量1M HCl的乙醚溶液，使得粗產(chǎn)物以鹽酸鹽形式沉淀出來。用乙醚研制該粗產(chǎn)物鹽，獲得了棕褐色粉末。通過色譜法(硅膠柱(大小為2.5×16cm)；洗脫劑為98％二氯甲烷/1％甲醇/1％濃氨水溶液)純化該粗產(chǎn)物。將收集的級分蒸發(fā)后，把產(chǎn)物溶于乙醚中，加入過量氯化氫乙醚溶液，生成了固體沉淀。用乙醚研制該固體，過濾，并通過抽吸進行干燥，獲得了外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺6鹽酸鹽，為棕褐色粉末(0.051g，0.11mmol)(92％純度，HPLC)(附圖3)MSM＋1＝432NMR(d6-DMSO)9.43(br，1H)，9.27(br，1H)，7.32-7.15(m，3H)，7.11(d，2H)，6.94(m，2H)，6.82(m，1H)，6.68(d，1H)，6.33(dd，1H)，5.88(d，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.66(s，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3.47-3.14(m，4H)，3.13-2.98(m，3H)，2.97-2.80(m，1H)，2.44(t，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.19-2.02(m，1H). 圖3實施例2外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽(8)A.如實施例1所述制備四氫萘酮的烯胺(還參見Stork，G.；Brizzolara，A.；Landesman，H.；Szmuskovicz，J.；Terrell，R.J.Am.Chem.Soc.1963，85，207)。將四氫萘酮(25.0g，170mmol)與吡咯烷(19.9g，280mmol)在苯(500mL)中的溶液在裝配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的園底燒瓶中加熱。加熱回流20小時后，將該反應混合物冷卻，濃縮，獲得了35.0g(定量產(chǎn)量)所需烯胺，為米色固體。將其不進一步純化而直接使用。
B.如實施例1所述用芐基溴將上述烯胺烷基化(還參見Jensen，B.L.；Michaud，D.P.Synthesis 1977，848)。將芐基溴(45.7g，267mmol)加到該烯胺(33.3g，167mmol)在已經(jīng)用4A分子篩干燥過的乙腈(400mL)內(nèi)的溶液中。在氮氣氛下將該混合物加熱回流20小時。冷卻后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了橙棕色半固體。用丙酮研制，然后過濾，獲得了相應的亞銨鹽，為米橙色固體。
C.將氯仿(50mL)、冰醋酸(100mL)、和水(400mL)加到該亞銨鹽中，把所得混合物在室溫攪拌20小時。再向該反應混合物中再加入氯仿，并分離各層。將有機層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了41.7g暗棕色油狀物。將大約一半該產(chǎn)物在WatersDelta Prep 300LC裝置上純化，用0-100％氯仿-己烷梯度洗脫200分鐘，獲得了14.93g所需產(chǎn)物，為橙色油狀物。合并含有不純產(chǎn)物的級分，濃縮，并與另一半最初分離到的粗產(chǎn)物合并，在Waters DeltaPrep 300LC裝置上純化，用在己烷中的20-100％氯仿梯度洗脫200分鐘，又另外獲得了18.96g所需產(chǎn)物。3，4-二氫-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮7的總產(chǎn)量為33.89g(84％)。
MS(Cl-CH4)，m/z 237(MH+).1H NMR(CDCl3)2.37-2.64(m，3H)，2.75-2.87(m，1H)，3.12-3.30(m，2H)，3.72(t，J＝6.3Hz，1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.08-7.22(m，6H).
D.將氰基硼氫化鈉(1.59g，25.3mmol)加到萘酮7(3.00g，12.7mmol)、色胺(2.03g，12.7mmol)、和乙酸(0.76g，12.7mmol)在甲醇(100mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌20小時，然后真空濃縮，獲得了橙黃色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了橙棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜純化(10％己烷-氯仿-1％甲醇-氯仿)，獲得了所需產(chǎn)物，為米紅色泡沫狀物。將該產(chǎn)物溶于最少量丙酮中，加入富馬酸(0.84g)。加入乙醚和己烷以沉淀出乳色固體，用甲醇將所得固體結(jié)晶，獲得了1.75g(31％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽8(附圖4)。
mp241.5-244.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 381(MH+).1H NMR(DMSO-d5)1.80-2.00(m，2H)，2.40-2.50(m 1H)，2.78-2.90(m，1H)，2.88-3.24(m，9H)，6.27(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.80(brt，J＝7.1Hz，1H)，6.88-7.28(m，11H)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，10.88(brs，1H).
元素分析C27H28N2·0.5 C4H4O4計算值C，79.42；H，6.89；N，6.39.
實測值C，79.62；H，6.93；N，6.39. 圖4實施例3外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(9)在氮氣氛下，將氰基硼氫化鈉(1.53g，24.4mmol)加到如實施例2所述制得的1-芐基四氫萘酮(2.88g，12.2mmol)、4-氟芐基胺(1.53g，12.2mmol)和乙酸(0.73g，12.2mmol)在甲醇(100mL)內(nèi)的溶液中。攪拌20小時后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了黃色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了黃棕色油狀物，通過閃式硅膠色譜(25％己烷-氯仿)純化該油狀物，獲得了3.80g暗棕色油狀物。通過閃式硅膠色譜(25％己烷-氯仿)純化該油狀物，獲得了2.39g紅棕色油狀物。把該油狀物溶于甲醇(40mL)中，加入48％氫溴酸(0.73mL)。加入乙醚(900mL)后，從溶液中沉淀出了固體。從乙腈(用脫色炭脫色)和乙醚中結(jié)晶，獲得了0.58g淺灰色針狀物。再進行重結(jié)晶，獲得了0.27g(5％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽9，為蓬松的白色粉末(附圖5)。
mp251.5-252.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 346(MH+).1H NMR(DMSO-d8)2.08-2.23(m，1H)，2.26-2.35(brs，1H)，2.83-3.00(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，3.25-3.45(brm，2H)，3.55-3.68(brd，1H)，4.40(AB quartet，2H)，5.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(t，1H)，6.97-7.15(m，4H)，7.16-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H).
元素分析C24H24FN·HBr計算值C，67.61；H，5.91；N，3.29；Br，18.47；F，4.46.
實測值C，67.47；H，5.89；N，3.12；Br，17.97；F，4.26. 圖5實施例4外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺(11)；和外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(11a)A.按照文獻中的方法(Danheiser，R.L.；Morin，J.M.，Jr.；Salaski，E.J.J.Am.Chem.Soc.1985，107，8066；Ghosh，A.；Wang，W.；Freeman，J.P.；Althaus，J.S.；VonVoigtlander，P.F.；Scahill，T.A.；Mizsak，S.A.；Szmuskovicz，J.Tetrahedron1991，47，8653)制備1-芐基-1，2，3，4-四氫-2-萘胺。在氮氣氛下，將氰基硼氫化鈉(0.24g，3.81mmol)加到1-芐基四氫萘酮(0.90g，3.81mmol)、乙酸銨(2.94g，3.81mmol)、和未活化3A分子篩粉末在2-丙醇(21mL)內(nèi)的懸浮液中。攪拌50小時后，將該反應混合物經(jīng)由Dicalite過濾。用甲醇和氯仿洗滌濾餅。合并濾液，并真空濃縮，獲得了乳色固體。向該固體中加入飽和碳酸鉀水溶液直至呈堿性，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了有色油狀物，將其通過閃式硅膠色譜純化(2.5％甲醇-氯仿-5％甲醇-氯仿)，獲得了0.38g 2-氨基-1-芐基四氫萘10，為棕色油狀物(附圖6)。
1H NMR(CDCl3)1.30(brs，可交換的，2H)，1.74-1.93(m，2H)，2.75-3.13(m，5H)，3.16-3.27(m，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-7.00(m，1H)，7.01-7.30(m，7H).
B.在氮氣氛下，將2-茴香醛(0.22g，1.60mmol)加到2-氨基-1-芐基四氫萘10(0.38g，1.60mmol)與乙酸(0.096g，1.60mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)與三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51g，2.40mmol)內(nèi)的溶液中。將所得懸浮液攪拌5天，然后真空濃縮，獲得了黃色膜狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液(40mL)和氯仿(40mL)。分離各層，用氯仿提取水層。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了0.51g外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺11，為棕色油狀物。 圖6或者，可如下所述制備化合物11A.在氮氣氛下，將氰基硼氫化鈉(0.46g，7.28mmol)加到1-芐基-2-四氫萘酮(0.86g，3.64mmol)、2-甲氧基芐基胺(0.50g，3.64mmol)、和乙酸(0.22g，3.64mmol)在甲醇(10mL)內(nèi)的溶液中。攪拌48小時后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了棕色油狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(25mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了棕色油狀物，將其通過閃式硅膠色譜純化(1％甲醇-氯仿-5％甲醇-氯仿)，獲得了1.0g 1-芐基-2-(2-甲氧基芐基氨基)四氫萘，為棕色油狀物。
以較大規(guī)模重復該反應順序。在氮氣氛下，將氰基硼氫化鈉(1.71g，27.3mmol)加到1-芐基四氫萘酮(3.22g，13.6mmol)、2-甲氧基芐基胺(1.87g，13.6mmol)、和乙酸(0.82g，13.6mmol)在甲醇(40mL)內(nèi)的溶液中。攪拌20小時后，TLC(薄層色譜法)分析表明反應進行了大約75％，因此再向該反應混合物中加入0.85g氰基硼氫化鈉。在攪拌16小時后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了黃色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(25mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了4.07g橙棕色油狀物。將該油狀物與上面制得的那批順式-1-芐基-2-(2-甲氧基芐基氨基)四氫萘粗產(chǎn)物合并，并通過閃式硅膠色譜純化(1％甲醇-氯仿-2.5％甲醇-氯仿)，獲得了1.82g純的所需產(chǎn)物，為棕色油狀物，和0.85g含有微量雜質(zhì)(TLC分析)的產(chǎn)物，以及1.01g為橙棕色油狀物的不純產(chǎn)物。將該純產(chǎn)物溶于甲醇(75mL)中，加入氫溴酸(0.57mL)。當加入乙醚(900mL)時，從溶液中沉淀出了乳色固體。將該幾乎純的產(chǎn)物溶于甲醇，加入48％氫溴酸(0.27mL)。加入乙醚(900mL)，從溶液中沉淀出了乳色固體。將該不純產(chǎn)物(1.01g)通過閃式硅膠色譜純化(10％己烷-氯仿-純氯仿)，又另外獲得了0.46g所需產(chǎn)物，為金棕色油狀物。將該產(chǎn)物溶于甲醇(5mL)中，加入氫溴酸(0.14mL)。當加入乙醚(500mL)時，從溶液中沉淀出了乳色固體。獨立地收集這些固體；TLC分析表明它們是相同的，因此把這些鹽粗產(chǎn)物合并，從甲醇中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了2.24g(24％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽11a，為白色蓬松的針狀物。
mp 246.5-250.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 358(MH+).1HNMR(DMSO-d6)2.03-2.18(m，1H)，2.16-2.29(brm，1H)，2.83-3.18(m，5H)，3.23-3.40(m，2H)，3.58-3.69(brm，1H)，3.83(s，3H)，5.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(brt，J＝6.7Hz，1H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99-7.16(m，4H)，7.17-7.32(m，4H)，8.74-8.92(brs，1H)，8.90-9.12(brs，1H).
元素分析C25H27NO·HBr計算值C，68.49；H，6.44；N，3.19；Br，18.23.
實測值C，68.51；H，6.41；N，3.14；Br，18.62.
實施例5外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(12)A.按照與實施例2制備1-芐基四氫萘酮相類似的方法制備1-(4-氟芐基)四氫萘酮。將四氫萘酮(10.0g，68.4mmol)與吡咯烷(8.0g，112mmol)在苯(200mL)中的溶液在裝配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的園底燒瓶中加熱。回流2天后，將該反應混合物冷卻，濃縮，獲得了所需烯胺，為棕灰色泡沫狀物。該產(chǎn)物不純化直接使用。
B.將4-氟芐基溴(20.7g，109mmol)加到烯胺在已經(jīng)用4A分子篩干燥過的乙腈(200mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在氮氣氛下加熱回流3天。冷卻后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了棕色固體。向該物料中加入氯仿(25mL)、冰醋酸(50mL)和水(200mL)，把所得混合物在室溫攪拌20小時。再向該反應混合物中加入氯仿，分離各層。用水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了24.2g相應的芐基四氫萘酮，為暗棕色油狀物。通過閃式硅膠柱(25％己烷-氯仿)純化該殘余物，獲得了17.9g紅色油狀物，將其通過閃式硅膠柱(1∶1己烷-氯仿)進一步純化，獲得了12.1g(70％)所需產(chǎn)物1-(4-氟芐基)四氫萘酮，為黃色油狀物。MS(Cl-CH4)，m/z 255(MH+).1H NMR(CDCl3)2.38-2.56(m，3H)，2.76-2.86(m，1H)，3.21(AB octet，J＝15.5，6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6.2Hz，1H)，6.75-6.85(m，4H)，6.93(dd，J＝7.5，2.8Hz，1H)，7.09-7.22(m，3H).
C.將氰基硼氫化鈉(2.05g，32.6mmol)加到1-(4-氟芐基)-β-四氫萘酮(4.15g，16.3mmol)、2-甲氧基芐基胺(1.79g，13.1mmol)、和乙酸(0.78g，13.1mmol)在甲醇(150mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌20小時，然后真空濃縮，獲得了棕色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了5.92g紅棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-39∶70己烷-氯仿)純化該殘余物，獲得了1.92g純的順式異構(gòu)體，為棕色油狀物。把該油狀物溶于甲醇(25mL)中，加入48％氫溴酸(0.53mL)。加入乙醚(900mL)，從溶液中沉淀出了乳色固體。除了1.92g純的順式異構(gòu)體以外，還分離到了1.69g純度稍差的順式異構(gòu)體。將其溶于甲醇(25mL)中，加入48％氫溴酸(0.46mL)。加入乙醚(900mL)，生成了淺粉紅色沉淀。獨立地收集這些固體，通過TLC分析表明它們是相同的。合并這些產(chǎn)物，從甲醇中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了2.24g(28％)外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽12，為白色羽毛狀結(jié)晶。
mp 253.5-255℃.MS(Cl-CH4)，m/z 376(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.30(m，2H)，2.84-3.02(m，1H)，3.04-3.23(m，2H)，3.42(brd，J＝11.8Hz，2H)，3.53-3.68(brm，1H)，3.84(s，3H)，4.39(bAB quartet，2H)，5.98(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(t，J＝7.7Hz，1H)，6.99-7.16(m，8H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，8.68-8.88(brs，1H)，9.00-9.22(brs，1H).
元素分析C25H26FNO·HBr計算值C，63.94；H，6.37；N，2.90；Br，16.55；F，3.93.
實測值C，63.81；H，5.74；N，2.91；Br，16.19；F，4.19.
實施例6外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺-草酸鹽(13)從上述實施例5描述的色譜純化中分離到0.29g純的外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺，為金棕色油狀物。此外，還分離到了0.60g順式和反式萘胺的混合物，為棕色油狀物。將該混合物通過閃式硅膠柱色譜法純化(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)，獲得了0.53g純的反式異構(gòu)體，為黃色玻璃狀物。將這兩批純反式異構(gòu)體合并，溶于甲醇(5mL)中，加入草酸(0.16g)。加入乙醚(150mL)和己烷(600mL)后，從溶液中沉淀出了白色固體。從乙腈(用脫色炭脫色)與乙醚中結(jié)晶，獲得了0.20g(3％)外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽13，為雪白色粉末。
mp 191.5-193.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 376(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.09(brm，1H)，2.14-2.30(brm，1H)，2.67-3.00(m，6H)，3.13-3.26(brm，1H)，3.30-3.42(brm，1H)，3.71(s，3H)，6.90(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.32(m，10H)，7.36(t，1H).
元素分析C25H26FNO·C2H2O4計算值C，69.66；H，6.06；N，3.01；F，4.08.
實測值C，69.33；H，6.03；N，3.08；F，4.28.
實施例7外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(14)在氮氣氛下將氰基硼氫化鈉(1.49g，23.4mmol)加到如實施例2所述制得的1-芐基四氫萘酮(2.80g，11.8mmol)與4-氟苯乙胺鹽酸鹽(2.08g，11.8mmol)在甲醇(150mL)內(nèi)的溶液中。攪拌20小時后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了黃棕色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了4.46g黃棕色油狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿)純化該油狀物，獲得了3.70g紅棕色油狀物。通過閃式硅膠柱(1∶1己烷-氯仿)純化該油狀物，獲得了3.10g紅棕色油狀物。再通過另一閃式硅膠柱(1∶1己烷-氯仿)純化該油狀物，獲得了2.36g棕色油狀物。把該油狀物溶于甲醇(20mL)中，加入48％氫溴酸(0.66mL)。加入乙醚(950mL)后，從溶液中沉淀出了白色固體。從甲醇中結(jié)晶，獲得了1.32g(25％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽14，為蓬松的雪白色粉末。
mp 259-260.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 360(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.02-2.12(brm，1H)，2.11-2.32(brm，1H)，2.82-3.00(brm，1H)，3.00-3.21(brm，4H)，3.20-3.52(m，5H)，3.52-3.70(brm，1H)，5.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(t，J＝6.7Hz，1H)，6.98-7.19(m，4H)，7.18-7.32(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，8.75-9.10(m，2H).
元素分析C25H26FN·HBr計算值C，68.18；H，6.18；N，3.18；Br，18.14；F，4.31.
實測值C，67.96；H，6.04；N，3.00；Br，18.12；F，4.51.
實施例8外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(15)A.將7-甲氧基四氫萘酮(5.0g，28.4mmol)與吡咯烷(3.31g，46.5mmol)在苯(80mL)中的溶液在裝配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的園底燒瓶中加熱。加熱回流20小時后，將該反應混合物冷卻，濃縮，獲得了烯胺，為棕色油狀物。該產(chǎn)物不純化直接使用。
B.將芐基溴(7.76g，109mmol)加到烯胺在已經(jīng)用4A分子篩干燥過的乙腈(100mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在氮氣氛下加熱回流20小時。冷卻后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了橙色泡沫狀物。向該殘余物中加入氯仿(12.5mL)、冰醋酸(25mL)和水(100mL)，把所得混合物在室溫攪拌20小時。再向該反應混合物中加入氯仿，分離各層。用水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了10.31g紅棕色油狀物。通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)純化該殘余物，獲得了2.60g純產(chǎn)物(為橙色油狀物)，和1.99g棕色油狀物，將該棕色油狀物通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-1∶3己烷-氯仿)純化，另外獲得了1.62g所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。1-芐基-7-甲氧基四氫萘酮的總產(chǎn)量為4.22g(56％)。
1H NMR(CDCl3)2.36-2.61(m，3H)，2.74-2.82(m1H)，3.18(AB octet，J＝13.3，7.4Hz，2H)，3.60-3.70(m，4H)，6.39(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.20(m，3H).
C.將氰基硼氫化鈉(0.84g，13.3mmol)加到1-芐基-7-甲氧基四氫萘酮(1.77g，6.64mmol)、2-甲氧基芐基胺(0.91g，6.64mmol)、和乙酸(0.40g，6.64mmol)在甲醇(100mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌3天，然后真空濃縮，獲得了黃色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了紅棕色油狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-1∶9己烷-氯仿)純化該殘余物，獲得了所需產(chǎn)物，為紅棕色油狀物。把該油狀物溶于甲醇(300mL)中，加入48％氫溴酸(0.62mL)。加入乙醚(800mL)和己烷(200mL)，從溶液中沉淀出了乳色固體。用甲醇將該固體結(jié)晶，獲得了1.31g(42％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽15。
mp 262-264.5℃.MS(Cl-CH4)，m/z 388(MH+).1HNMR(DMSO-d6)2.01-2.30(m，2H)，2.69-2.92(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.35(m，1H)，3.24(s，3H)，3.25-3.48(brm，2H)，3.51-3.62(brm，1H)，3.85(s，3H)，4.36(AB multiplet，2H)，6.66(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.98-7.15(m，6H)，7.18-7.32(m，4H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，8.62-8.82(brs，1H)，8.98-9.18(brs，1H).
元素分析C26H29NO·HBr計算值C，66.67；H，6.46；N，2.99；Br，17.06.
實測值C，66.51；H，6.71；N，2.87；Br，16.59.
實施例9外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽(16)將氰基硼氫化鈉(1.33g，21.2mmol)加到如實施例5所述制得的1-(4-氟芐基)-β-四氫萘酮(2.70g，10.6mmol)、2-色胺(2.70g，10.6mmol)、和乙酸(0.64g，10.6mmol)在甲醇(150mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌2天，然后真空濃縮，獲得了橙黃色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了5.92g紅棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)純化該殘余物，獲得了0.43g反式產(chǎn)物，為紅棕色泡沫狀物。把該泡沫狀物溶于丙酮(10mL)中，加入草酸(0.13g)。加入乙醚(100mL)和己烷(900mL)，從溶液中沉淀出了乳色固體。將該固體從丙酮和乙醚中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了0.08g(2％)外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽16，為白色細粉末。
mp 220.5-221.5℃.MS(PB-CH4)，m/z 399(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.93-2.10(m，1H)，2.12-2.30(m，1H)，2.67-2.98(m，6H)，2.97-3.20(m，2H)，3.28-3.45(m，2H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，7.04-7.23(m，8H)，7.20-7.31(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-9.05(brs，1H).
元素分析C27H27FN2·C2H2O4計算值C，71.30；H，5.98；N，5.73；F，3.89.
實測值C，71.01；H，5.89；N，5.58；F，4.04.
實施例10外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(17)A.在氮氣氛下，將氰基硼氫化鈉(1.00g，15.9mmol)加到1-芐基四氫萘酮(1.88g，7.96mmol)和乙酸銨(3.07g，39.8mmol)在甲醇(100mL)內(nèi)的懸浮液中。攪拌5天后，將該反應混合物濃縮，獲得了米色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液(100mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了暗綠色油狀物。向該殘余物中加入1N鹽酸(50mL)和氯仿(50mL)。有相當量的固體未溶解，將該混合物在真空下部分濃縮。過濾所得懸浮液，用乙醚洗滌收集到的固體。將由乙醚和1N鹽酸組成的濾液倒入分液漏斗中，分離各層。加入碳酸鉀固體將酸的水溶液堿化，然后用氯仿提取。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了1.44g(76％)2-氨基-1-芐基四氫萘，為綠色油狀物，其光譜特征與在實施例4中制得的樣本相同。
B.將2-甲氧基苯甲酰氯(1.12g，6.57mmol)加到2-氨基-1-芐基四氫萘(1.30g，5.48mmol)與三乙胺(1.12g，11.0mmol)在二氯甲烷(50mL)內(nèi)的冰冷溶液中。將該溶液緩慢地升至室溫。攪拌3天后，將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。分離各層，用氯仿提取水層。合并有機提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了2.71g金棕色油狀物。用乙醚將該殘余物結(jié)晶，然后依次用乙醚(用脫色炭脫色)、乙醚與己烷重結(jié)晶2次。最后一次用乙醚重結(jié)晶后，獲得了0.14g(7％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽17，為雪白色針狀物。
mp 132-134℃.MS(PB-CH4)，m/z 372(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.03(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.89-2.99(m，3H)，3.13(dd，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.31-3.42(m，1H)，3.66(s，3H)，4.49-4.59(m，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02-7.32(m，10H)，7.43(td，J＝15.6，1.9Hz，1H)，7.93(brd，J＝7.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H).
元素分析C25H25NO2計算值C，80.83；H，6.78；N，3.77.
實測值C，80.75；H，6.69；N，3.12.
實施例11外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺0.8富馬酸鹽0.8甲醇0.2水合物(18)將氰基硼氫化鈉(0.85g，13.7mmol)加到如實施例7所述制得的1-芐基-7-甲氧基四氫萘酮(1.82g，6.83mmol)、2-色胺(1.09g，6.83mmol)、和乙酸(0.41g，6.83mmol)在甲醇(100mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌4天，然后真空濃縮，獲得了橙黃色固體。向該殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了3.23g紅棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)純化該殘余物，獲得了1.81g玫紅米色泡沫狀物。把該泡沫狀物溶于丙酮(150mL)中，加入富馬酸(0.51g)。加入乙醚(500mL)和己烷(300mL)，從溶液中沉淀出了乳色固體。將該固體從甲醇中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了1.09g(30％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺0.8富馬酸鹽0.8甲醇0.2水合物18，為亮晶晶的白色粉末。
mp 210-215.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 411(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.82-1.98(m，1H)，2.40(brt，J＝10.6Hz，1H)，2.68-3.04(m，5H)，3.05-3.28(m，4H)，3.32(s，3H)，5.68(brd，J＝2.5Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.62(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.92-7.08(m，4H)，7.09(t，J＝7.1Hz，1H)，7.13-7.28(m，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，10.89(s，1H).
元素分析C28H30N2O·0.8C4H4O4·0.8MeOH·0.8H2O計算值C，72.16；H，6.96；N，5.26；卡爾費歇爾H2O，0.68.
實測值C，72.19；H，6.87；N，5.17；卡爾費歇爾H2O，1.15.
實施例12外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽(19)從上述實施例11描述的色譜純化中分離到0.46g反式1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺，為玫瑰色膜狀物。把該膜狀物溶于丙酮(10mL)中，加入草酸(0.15g)。加入乙醚(300mL)和己烷(200mL)，沉淀出了米色固體。將該固體從甲醇和乙醚中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了0.12g(4％)外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽19，為雪白色粉末。
mp 215.5-216.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 411(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.92-2.08(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.66-2.78(brd，2H)，2.77-2.92(m，3H)，2.92-3.18(m，3H)，3.22-3.43(brm，2H)，3.65(s，3H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.19-7.39(m，6H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22-8.79(brs，1H).
元素分析C28H30N2O·C2H2O4計算值C，71.98；H，6.44；N，5.60.
實測值C，71.69；H，6.93；N，5.54.
實施例13外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽甲醇(20)A.將四氫萘酮(10.0g，68.4mmol)與吡咯烷(7.98g，112mmol)在苯(200mL)中的溶液在裝配有冷凝器和迪安-斯榻克分水器的園底燒瓶中加熱。加熱回流20小時后，將該反應混合物冷卻，濃縮，獲得了烯胺，為乳色固體。該產(chǎn)物不純化直接用于下一步驟。
B.將2-萘基甲基溴(24.2g，109mmol)加到烯胺在已經(jīng)用4A分子篩干燥過的乙腈(200mL)內(nèi)的溶液中。將該混合物在氮氣氛下加熱回流20小時。冷卻后，將該反應混合物真空濃縮，獲得了橙色泡沫狀物。向該殘余物中加入氯仿(25mL)、冰醋酸(50mL)和水(200mL)，把所得混合物在室溫攪拌20小時。再向該反應混合物中加入氯仿(200mL)，分離各層。用水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了31.13g紅棕色油狀物。在Waters Delta Prep300LC裝置上純化該產(chǎn)物，用4∶1己烷-二氯甲烷-1∶1己烷-二氯甲烷洗脫，獲得了16.22g(83％)純的1-(2-萘基)四氫萘酮產(chǎn)物，為橙黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)2.40-2.68(m，3H)，2.75-2.88(m，1H)，3.36(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(t，J＝6.3Hz，1H)，6.92(d，7.4Hz，1H)，7.02(d，J ＝8.3Hz，1H)，7.05-7.22(m，3H)，7.33(s，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.81(m，1H).MS(FAB)，m/z 287(MH+).
C.將氰基硼氫化鈉(1.44g，22.9mmol)加到如上所述制得的1-(2-萘基)四氫萘酮(3.28g，11.5mmol)、2-色胺(1.84g，11.5mmol)、和乙酸(0.69g，11.5mmol)在甲醇(150mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌22小時，然后真空濃縮，獲得了橙紅色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液(150mL)，并用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了3.23g紅棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1已烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)純化該殘余物，獲得了2.91g紅棕色泡沫狀物。把該泡沫狀物溶于丙酮(20mL)中，加入富馬酸(0.78g)。加入乙醚(200mL)和己烷(800mL)，從溶液中沉淀出了淺粉紅色固體。收集固體，并從甲醇和丙酮中結(jié)晶(用脫色炭脫色)，獲得了0.51g(9％)外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽甲醇20，為白色粉末。
mp 188.5-189.5℃.MS(Cl-NH3)，m/z 431(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.80-2.02(m，2H)，2.63(dd，J＝12.4，9.4Hz，1H)，2.76-3.04(m，7H)，3.25-3.45(m，2H)，6.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.74(t，J＝6.7Hz，1H)，6.93-7.13(m，4H)，7.15-7.28(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.72(m，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.90(m，1H)，10.83(s，1H).
元素分析C31H30N2·0.5C4H4O4·MeOH計算值C，78.43；H，6.97；N，5.38.
實測值C，78.08；H，6.66；N，5.42.
實施例14外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽(21)從上述實施例13描述的色譜純化中分離到0.51g反式產(chǎn)物，為米色泡沫狀物。把該泡沫狀物溶于丙酮(20mL)中，加入草酸(0.15g)。加入乙醚(20mL)和己烷(450mL)，沉淀出了乳色固體。收集產(chǎn)物，并從甲醇和乙醚中結(jié)晶，獲得了0.23g(3.8％)外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽21，為雪白色粉末。
mp220.5-222.5℃.MS(PB-NH3)，m/z 431(MH+).1H NMR(DMSO-d5)1.98-2.12(m，1H)，2.17-2.38(m，1H)，2.70-2.91(m，3H)，2.92-3.22(m，3H)，3.25-3.85(m，4H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，6.98-7.13(m，2H)，7.10-7.28(m，4H)，7.35(t，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.75(s，1H)，7.79-7.92(m，3H)，8.32-8.45(brs，1H)，8.45-8.67(brs，1H)，10.83(s，1H).
元素分析C31H30N2O·C2H2O4計算值C，76.13；H，6.20；N，5.38.
實測值C，75.75；H，6.10；N，5.23.
實施例15外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(22)將氰基硼氫化鈉(1.40g，22.2mmol)加到如實施例13所述制得的1-(2-萘基甲基)四氫萘酮(3.18g，11.1mmol)、2-甲氧基芐基胺(1.52g，11.1mmol)、和乙酸(0.67g，11.1mmol)在甲醇(150mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌22小時，然后真空濃縮，獲得了橙黃色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鉀水溶液(100mL)，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了4.70g棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿-2％甲醇-氯仿)純化該殘余物，獲得了1.31g純的順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺，為金棕色油狀物。將該油狀物溶于最少量甲醇中，加入48％氫溴酸(0.36mL)。加入乙醚和己烷，從溶液中沉淀出了白色固體。還分離到了1.72g純度稍差的氨基1，2，3，4-四氫萘，為淺棕色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于甲醇(10mL)中，加入48％氫溴酸(0.47mL)。加入乙醚(700mL)和己烷(300mL)，從溶液中沉淀出了淺黃色固體。將通過TLC證實完全相同的由各批氨基1，2，3，4-四氫萘形成的鹽合并，從甲醇中重結(jié)晶，獲得了1.09g(30％)外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽22，為白色細小晶體。
mp 237-248℃.MS(Cl-NH3)，m/z 408(MH+).1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.37(brm，2H)，2.67(t，J＝12.3Hz，1H)，2.88-3.05(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，3.32-3.45(m，1H)，3.57-3.72(m，2H)，3.85(s，3H)，4.43(AB多重峰，2H)，5.94(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.57(dd，J＝7.4，1.1Hz，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.83-7.93(m，2H)，8.85(brs，1H)，9.14(brs，1H).
元素分析C29H29NO·HBr計算值C，71.31；H，6.19；N，2.87；Br，16.36.
實測值C，71.01；H，6.25；N，2.88；Br，16.29.
實施例16外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺(23)將DCC(2.96g，14.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液滴加到如實施例10所述制得的2-氨基-1-芐基1，2，3，4-四氫萘(3.10g，13.1mmol)、2-甲氧基苯基乙酸(2.17g，13.1mmol)和1-HOBT(3.53g，26.1mmol)在DMF(150mL)內(nèi)的溶液中。攪拌7天后，將水(200mL)加到該反應混合物中。用乙酸乙酯提取所得混合物。合并乙酸乙酯提取液，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，獲得了7.76g棕色半固體。將該殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用氫氧化銨水溶液洗滌所得溶液，干燥(硫酸鎂)，并濃縮，獲得了5.24g棕色固體，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿)將其純化，獲得了2.69g棕色固體。將該固體從丙酮(用脫色炭脫色)和己烷中重結(jié)晶，獲得了1.00g(20％)外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺23，為白色粉末。
mp 144-145℃.MS(PB-CH4)，m/z 386(MH+).1H NMR(CDCl3)1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.93(m，1H)，2.50(dd，J＝13.4，7.6Hz，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.90(dd，J＝13.3，6.8Hz，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.52(AB四重峰，J＝14.3Hz，2H)，3.56(s，3H)，4.09-4.19(m，1H)，6.02(brd，J＝8.0Hz，1H)，6.78-6.99(m，5H)，7.00-7.30(m，8H).
元素分析C26H27NO2計算值C，81.01；H，7.06；N，3.63.
實測值C，80.92；H，6.89；N，3.50.
實施例17外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(24)將氰基硼氫化鈉(1.63g，26mmol)加到如實施例5所述制得的1-(4-氟芐基)四氫萘酮(3.30g，13.0mmol)、3-苯基丙胺(1.75g，13.0mmol)、和乙酸(0.78g，13.0mmol)在甲醇(200mL)內(nèi)的溶液中。將該反應混合物在氮氣氛下攪拌3天，然后真空濃縮，獲得了橙色泡沫狀物。向該殘余物中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿提取所得混合物。合并氯仿提取液，干燥(硫酸鈉)，并濃縮，獲得了橙棕色泡沫狀物，通過閃式硅膠色譜(1∶1己烷-氯仿)純化該殘余物，獲得了1.60g純產(chǎn)物(棕色油狀物)和1.40g純度稍差的產(chǎn)物(棕色油狀物)。將該純產(chǎn)物溶于甲醇中，加入48％氫溴酸(0.48mL)。加入乙醚，沉淀出了米色固體。將純度稍差的產(chǎn)物溶于最小量甲醇(75mL)中，加入48％氫溴酸(0.42mL)。加入乙醚(500mL)和己烷(500mL)，從溶液中沉淀出了白色固體。獨立地收集這些產(chǎn)物，TLC證實它們完全相同。合并這些固體，從甲醇和乙醚中結(jié)晶，獲得了1.90g(32％)外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽24，為亮晶晶的白色晶體。
mp 241-245℃.MS(PB-NH3)，m/z 374(MH+).1H NMR(DMSO-d6)1.94-2.22(m，4H)，2.72(t，2H)，2.82-3.40(m，7H)，3.52-3.65(brm，1H)，5.93(d，1H)，6.75(t，1H)，6.92-7.16(m，6H)，7.18-7.38(m，5H)，8.50-8.93(brm，2H).
元素分析C26H28FN·HBr計算值C，68.72；H，6.43；N，3.00；Br，17.58；F，4.18.
實測值C，68.94；H，6.44；N，3.02；Br，17.44；F，4.17.
實施例18外消旋-順式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽(28)A.將四氫萘酮(25.0g，171.0mmol)置于1L園底燒瓶中，然后加入苯(650mL)。向該攪拌的溶液中加入3-吡啶甲醛(14.5mL，153.9mmol)，然后加入哌啶(0.423mL，4.28mmol)。用氮氣吹洗該反應容器，并安裝上裝配有回流冷凝器的迪安-斯榻克分水器。將該反應混合物加熱回流過夜，然后冷卻，并將苯真空除去。通過硅膠色譜法純化該殘余物，用100％己烷-40％己烷/60％乙酸乙酯進行梯度洗脫。收集級分并濃縮后，獲得了1-(3-吡啶基亞甲基)四氫萘酮25，為黃色蠟狀固體(30.8g，130.9mmol)。MSM＋1＝236。
B.在攪拌下將從上一反應中獲得的四氫萘酮25(30.8g，130.9mmol)溶于甲醇(650mL)中。加入乙酸銨(151.3g，1964mmol)和氰基硼氫化鈉(41.1g，654mmol)。用氮氣吹洗該反應容器，并安裝上回流冷凝器。將該反應混合物加熱回流過夜。把溶劑真空除去，獲得了粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(600mL)和水(300mL)中。向該雙相混合物中加入1N氫氧化鈉溶液(1500mL)。除去水層，然后用稀的氫氧化鈉溶液將有機層洗滌數(shù)次。用新制備的二氯甲烷提取合并的含水洗滌液。合并有機提取液，用硫酸鈉干燥，過濾，并將溶劑真空除去。把所得殘余物溶于乙醚中，加入過量1N氯化氫的乙醚溶液以沉淀出產(chǎn)物。使用另外的乙醚研制該產(chǎn)物，并過濾。將所得產(chǎn)物真空干燥。獲得了-皮考基甲基--氨基1，2，3，4-四氫萘二鹽酸鹽26，為吸濕性綠色粉末(26.0g，83.5mmol)。
MSM＋1＝239；NMR(d6-DMSO)8.71(br，3H)，8.62(d，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.24-7.08(m，2H)，6.83(dd，1H)，6.03(d，1H)，3.68-3.52(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.12-2.83(m，2H)，2.71-2.58(tapp.，1H)，2.21-1.97(m，2H)C.將-皮考基甲基--氨基1，2，3，4-四氫萘二鹽酸鹽26(0.210g，0.672mmol)置于10L園底燒瓶中，并加入二甲基甲酰胺(7mL)。在攪拌下加入二異丙基乙胺(0.387mL，2.22mmol)，然后加入3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(0.144g，0.672mmol)。用氮氣吹洗該反應，蓋上塞子，并攪拌過夜。把該反應容器中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到在錐形瓶內(nèi)的水(70mL)中，結(jié)果形成了奶狀沉淀。將該水溶液用二氯甲烷提取3次，合并有機相，用水洗滌7次以除去二甲基甲酰胺。用硫酸鈉干燥有機相，過濾，并真空除去溶劑。把所得潮濕產(chǎn)物在真空下徹底干燥，獲得了相應的酰胺產(chǎn)物27(0.262g，0.629mmol)。MSM＋1＝417D.將從上一反應中獲得的酰胺27(0.262g，0.629mmol)置于100mL園底燒瓶中，并溶解在四氫呋喃(25mL)中。向該溶液中加入硼烷-四氫呋喃復合物(6.3mL，6.3mmol，在THF中，濃度為1M)。用氮氣吹洗該反應，安裝上回流冷凝器，將該反應混合物加熱回流1小時。然后將該反應混合物冷卻，小心地加入水(7mL)。將該終止的反應靜置過夜。真空除去四氫呋喃；加入氯化氫(25mL 1N溶液)，并將該混合物加熱回流30分鐘。加入氫氧化鈉(1N溶液)將該反應堿化，結(jié)果形成了奶狀沉淀。將該水溶液用二氯甲烷提取3次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，把溶劑真空除去。將所得殘余物溶于甲醇(5mL)中，加入過量1N氯化氫的乙醚溶液。將溶劑真空除去，把所得殘余物用乙醚研制，然后過濾，分離到了外消旋-順式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽28(0.125g，0.262mmol)(附圖7)。MSM＋1＝403；NMR(d6-DMSO)9.94-9.75(br，1H)，9.61-9.40(br，1H)，8.79(d，1H)，8.73(s，1H)，8.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.24-7.05(m，3H)，6.96-6.73(m，3H)，5.95(d，1H)，3.81-3.68(m，6H)，3.67-3.47(m，3H)，3.46-3.23(m，2H)，3.22-3.01(m，3H)，3.00-2.63(m，3H)，2.39-2.13(m，1H). 圖7體外分析NPY5 HTS離心分析評價本發(fā)明化合物結(jié)合人神經(jīng)肽Y5受體的能力。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染將人NPY5受體cDNA(Genbank Accession號U66275)插到載體pCIneo(Invitrogen)內(nèi)，并通過磷酸鈣法(Cullen 1987)轉(zhuǎn)染到人胚胎腎細胞(HEK-293)內(nèi)。用G-418(600μg/mL)選擇穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞。在NPY5受體結(jié)合試驗中，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細胞用作膜的來源。膜制備讓NPY5-轉(zhuǎn)染的HEK293細胞在150cm2培養(yǎng)皿中生長至融合。用磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco Ca#14040-133)將細胞洗滌一次。然后將細胞在不含鈣和鎂、補充有2mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中培養(yǎng)。把細胞在室溫培養(yǎng)10分鐘，然后通過反復吸移來收集細胞。讓細胞形成小團，然后在-80℃冷凍直至使用。用polytron以全速將冷凍的細胞團在均化緩沖液(20mM Tris HCl，5mM EDTA，pH7.4)均化12秒。將均化物在4℃以200g離心5分鐘。把上清液轉(zhuǎn)移到corex管中，并以28000g離心25分鐘。把離心所得小團重懸在Binding(20mM HEPES，10mM NaCl，0.22mM KH2PO4，1.3mM CaCl2，0.8mM MgSO4，pH7.4)。將所得膜制備物在冰上保存直至使用。
使用本領域技術(shù)人員已知的競爭結(jié)合分析，其中氨基1，2，3，4-四氫萘(I)和125I-PYY競爭與細胞膜的結(jié)合。說得簡單一點，有較少125I-PYY結(jié)合到細胞膜上意味著化合物是良好抑制劑(競爭劑)。如下所述測定結(jié)合的125I-PYY將細胞膜離心，抽吸上清液，洗滌掉殘余的125I-PYY，然后將結(jié)合樣本在g-計數(shù)器上計數(shù)。放射性配體結(jié)合分析的操作將測試化合物在結(jié)合緩沖液中制備成10×貯備液，并首先加到分析管(RIA瓶，Sarstedt)中。將20μL各10×化合物貯備液吸移到小瓶中，并向化合物管中加入已經(jīng)在0.25％BSA結(jié)合緩沖液中稀釋至200pM濃度的80μl125I-PYY(NEN目錄號NEX240)(125I-PYY的終濃度為80pM)。向每個管中加入100μL細胞膜，通過吸移2次攪拌該混合物。將樣本在室溫培養(yǎng)1小時。然后將放有這些小瓶的鋁鑄板(Sarstedt)在Sorvall RT6000中以3200rpm的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。抽吸出上清液。向每個小瓶中加入400μL PBS，然后再次抽吸。將小瓶放置到載體聚丙烯12×75管中，并在γ計數(shù)器(Packard)上計數(shù)。在300nM NPY存在下測定非特異性結(jié)合。如下所述計算125I-PYY結(jié)合的抑制百分比從測試樣本(化合物(I))中減去非特異性結(jié)合，獲得這些計數(shù)并除以總的結(jié)合，再乘100。
表1化合物(I)對人NPY Y5受體的結(jié)合親合力(以125I-PYY結(jié)合的％抑制表示)
*(ND＝未測定)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及可藥用鹽 (1)其中R1獨立地選自氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；话被柞；?；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基；n是0-2；R2選自氫；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；鹵素例如氟和氯；C3-7環(huán)烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基；雜芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的雜環(huán)基，其中取代基選自C1-6烷基和鹵素；L選自C1-8亞烷基；C2-8亞鏈烯基；C2-8亞鏈炔基；C1-4亞烷基C3 -8亞環(huán)烷基；R3選自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；烷氧基烷基氧基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；苯基；取代的苯基，其中取代基選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基；雜芳基，其中所述雜芳基選自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的雜芳基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素、烷基、烷氧基或氫；R2是烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、雜芳基或萘基；n是0-2；L是亞烷基；且R3是烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2中的雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R3中的雜芳基選自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述可藥用鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽和三氟乙酸鹽。
6.下式化合物 其中R1獨立地選自氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；C1-8烷氧基；取代的C1-8烷氧基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘；三氟烷基；C1-8烷硫基和取代的C1-8烷硫基，其中取代基選自鹵素例如氯、溴、氟和碘、三氟烷基和C1-8烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；?；氨基甲酰基；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基；n是0-2；R2選自氫；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；鹵素例如氟和氯；C3-7環(huán)烷基；苯基；取代的苯基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、和C1-6二烷基氨基；萘基；苯氧基；取代的苯氧基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基；苯硫基和取代的苯硫基，其中取代基選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基；雜芳基例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、和嘧唑基；取代的雜環(huán)基，其中取代基選自C1-6烷基和鹵素；L′選自C1-7亞烷基；C2-7亞鏈烯基；C2-7亞鏈炔基；C1-3亞烷基C3 -8亞環(huán)烷基；R3選自C1-8烷基；取代的C1-8烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；烷氧基烷基氧基；環(huán)烷基；取代的環(huán)烷基，其中取代基選自烷氧基和鹵素；苯基；取代的苯基，其中取代基選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷氧基和氰基；萘基；取代的萘基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基；雜芳基，其中所述雜芳基選自吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和嘧唑基；和取代的雜芳基，其中取代基選自鹵素、硝基、氨基和氰基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；和外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；和外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺0.8富馬酸鹽0.8甲醇0.2水合物。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽；外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺半富馬酸鹽甲醇；外消旋-反式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-(3-吲哚基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一草酸鹽；外消旋-順式-1-(2-萘基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；和外消旋-順式-1-(苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基-2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽；和外消旋-順式-1-(3-吡啶基甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-萘胺一氫溴酸鹽。
14.治療與NPY受體亞型Y5有關(guān)的障礙和疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.治療與NPYY5受體亞型有關(guān)的疾病或障礙的藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
16.用于治療由下述病癥引起的障礙或疾病狀態(tài)的權(quán)利要求12的藥物組合物飲食障礙、肥胖癥、神經(jīng)性食欲過盛、糖尿病、血脂異常、高血壓、記憶力遺失、癲癇發(fā)作、偏頭痛、睡眠障礙、疼痛、性/生殖障礙、抑郁癥、焦慮癥、腦溢血、休克、充血性心力衰竭、鼻充血、或腹瀉。
全文摘要
神經(jīng)肽YY5(NPY5)受體的配體的式(Ⅰ)β－氨基1,2,3,4－四氫萘衍生物,其制備方法,和含有所述β－氨基1,2,3,4－四氫萘衍生物作為活性組分的藥物組合物得以描述。所述β－氨基1,2,3,4－四氫萘可用于治療與NPY受體亞型Y5有關(guān)的障礙或疾病。
文檔編號A61P25/28GK1329589SQ99814214
公開日2002年1月2日 申請日期1999年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月7日
發(fā)明者S·L·達克斯, T·W·洛文博格, E·W·巴克斯特, J·R·卡森, D·W·盧多維茨, M·A·楊曼 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司