專利名稱：包含l－多巴乙酯的可分散組合物的制作方法
本申請書要求1998年11月10日提交的美國臨時申請?zhí)?07,893的優(yōu)先權(quán)。將上述申請書的內(nèi)容引入本申請書供參考。
在本說明書中，作者提供了許多參考并且全部引用。將這些全文公開的出版物作為參考引入本說明書是為了更充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的情況。
相關(guān)領(lǐng)域的描述本發(fā)明涉及新的L-多巴乙酯制劑，它提供一種能夠在病人體內(nèi)迅速產(chǎn)生治療活性的可分散口服L-多巴乙酯制劑。
L-多巴也稱作左旋多巴(The Merck Index，Twelfth Edition(1996))，與卡比多巴或芐絲肼的組合物具有對帕金森氏病(PD)最有效的治療作用。開始該治療后5年內(nèi)，大約50％治療病人喪失運(yùn)動變動(Wooten GF(1988).Ann Neurol.24363-365)。這種勞動能力喪失隨時突然出現(xiàn)并且左旋多巴治療效力的意外喪失越來越惡化，稱為“開-關(guān)”現(xiàn)象。
某些研究暗示運(yùn)動變動直接與左旋多巴血漿濃度相關(guān)(Wooten GFsupra)。各種觀察支持這種觀點(diǎn)，例如，老年人特別是PD(血漿不足)病人的胃排空是不穩(wěn)定的，常常因太慢而不能在“結(jié)束給藥”時補(bǔ)償血漿中左旋多巴的缺乏(Bozeman T，等人，(1990)，Am J Gastroenterol 851264和Kurlan R，等人(1988)Neurology 38419-421).當(dāng)聯(lián)想到左旋多巴本身水溶性低并且胃中又常常滯留特定物質(zhì)時，預(yù)計這種作用進(jìn)一步減小所攝取劑量的左旋多巴從胃腸(GI)道向血漿的轉(zhuǎn)化速度(Kelly KA(1981).“胃和胃與十二指腸結(jié)合處的運(yùn)動”，Johnson LR編輯，胃腸道生理學(xué)，Raven Press，紐約，393-410頁)。對于幾乎任何藥物來說，吸收速度低和消除速度高相結(jié)合的藥動學(xué)(如左旋多巴的血漿半衰期約為1小時)使血漿藥物濃度在有效治療范圍之下，因此，治療變得無效。
已經(jīng)探索了各種方法來改善這種情形。在一些病例中，經(jīng)十二指腸管直接滴注左旋多巴漿液迅速解除‘關(guān)閉’狀態(tài)(Kurlan R，等人，(1986)Ann.Neurol.20262-265和Cedarbaum等人，(1990)Neurology 40887-995)。在另一方法中，口服給予左旋多巴的稀釋水溶液顯示是有效的(Kurth MC，等人，(1993).Neurology 431036-1039)。急迫需要時這些措施實際上都不足以允許自己進(jìn)行藥物治療。需要迅速緩解時，更常用的方法是建議病人在服用前將左旋多巴片咬碎，以便最大限度地減少其在胃腸道中崩解所需的時間。該方法的效果尚未得到證明。
努力提供允許均勻并且連續(xù)溶出活性物質(zhì)的藥物組合物，美國專利4,259,314(Lowey，1981)公開了一種在含80-95％羥丙基甲基纖維素(HPMC)和5-20％羥丙基纖維素(HPC)(含水量低于1％)的混合物中包含活性劑的組合物。其中所述制劑特別用于易潮濕的治療劑。
美國專利5,354,885(Milman，1994)公開了一種含有溶液形式L-多巴乙酯而基本上不含L-多巴的適于藥用的組合物。其中所述L-多巴乙酯不管是通過口服還是非胃腸道途徑給藥都顯示起到左旋多巴藥物前體的作用。
對要求這種治療的病人來說，需要一種能增加L-多巴乙酯生物利用度的藥物組合物，因為現(xiàn)有的組合物不能提供足夠的持續(xù)不變的L-多巴乙酯水平以維持滿意的治療水平。
進(jìn)一步需要開發(fā)一種穩(wěn)定的能夠快速溶出可分散片劑中L-多巴乙酯的固體制劑，因為其他給藥方法存在一系列的限制和缺點(diǎn)。使用膠囊影響劑量，因為膠囊只能使用單一劑量。不可能將膠囊切成一半。
另一方面，以溶液形式給藥出現(xiàn)一系列缺點(diǎn)，可以總結(jié)如下(1)活性組分劑量需要使用通常不精確的量器；
(2)由于涉及服用體積，限制了患有帕金森氏病的病人輕松操作和轉(zhuǎn)移；所以有無法完成治療，結(jié)果喪失治療效果的危險；(3)需要冷藏并且超過一年后溶液不穩(wěn)定；和(4)含有卡比多巴時由于其溶解性和穩(wěn)定性問題，制備人用溶液是困難的。
本發(fā)明提供一種L-多巴的前體藥物以克服這些問題如便于病人自己服藥，給予糖尿病病人而沒有另外的困難，并且提高治療效果。
開發(fā)片劑存在一些意想不到的困難，這是由口服可分散制劑中活性組分，即L-多巴乙酯和卡比多巴的特殊性質(zhì)產(chǎn)生的。
首先，L-多巴乙酯在室溫下不穩(wěn)定，并需冷藏(2-8℃)，因而應(yīng)當(dāng)設(shè)計為方便病人、藥師和醫(yī)師在室溫下貯存的最終可分散片劑。
其次，卡比多巴包含7.5％的水。由于L-多巴乙酯對水分非常敏感并且非常容易水解，制劑不能按常規(guī)方法來制備，常規(guī)方法包括直接混合所有活性組分或直接制粒然后壓制成口服片劑。關(guān)于L-多巴乙酯對水分非常敏感的另一考慮是選擇在制劑中混合的賦形劑。要求賦形劑含水量低否則L-多巴乙酯將水解。
第三，活性組分L-多巴乙酯和卡比多巴易于與各種賦形劑反應(yīng)。一些在很多標(biāo)準(zhǔn)制劑中通常可替換的賦形劑在本制劑中不能使用并且其選擇需要制備大量預(yù)制劑以便對許多賦形劑進(jìn)行篩選。
本發(fā)明通過提供新的藥物制劑來解決上述問題，新的藥物制劑最大限度地減小片劑在胃腸道中崩解所需的時間。因此，含有L-多巴乙酯、卡比多巴、微晶纖維素、淀粉和硬脂酸鎂的組合物改善了L-多巴乙酯的釋放，繼而改善了攝入的效果。
另外，本發(fā)明提供制備可分散組合物優(yōu)選片劑組合物的方法，它包括步驟(a)、將治療有效量L-多巴乙酯、藥用適宜量填充劑、藥用適宜崩解劑混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含治療有效量脫羧酶抑制劑、藥用適宜量崩解劑和藥用適宜量填充劑的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物與藥用適宜量的填充劑、藥用適宜量的崩解劑和潤滑劑混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療患帕金森氏病和其他相關(guān)適應(yīng)征病人疾病的方法，它包括給予所述病人治療有效量藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量L-多巴乙酯、治療有效量脫羧酶抑制劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。


圖1aL-多巴乙酯的制粒。
圖1b卡比多巴的制粒。
圖1c用于壓片的L-多巴乙酯顆粒和卡比多巴顆粒的混合物。
圖2按照制劑II和II，制備L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片劑114mg/25mg的步驟。
圖3按照制劑IV和V，制備L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片劑114mg/25mg的步驟。
圖4通過測定6個月后L-多巴含量的改變，比較片劑(25℃/60％RH)和片劑(40℃/75％RH)中L-多巴乙酯在溶液(4℃)中的降解。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供可分散藥物組合物，它包含治療有效量L-多巴乙酯、脫羧酶抑制劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。
在本發(fā)明一個實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的脫羧酶抑制劑、35-50％重量的填充劑、3.0-10％重量的崩解劑和0.50-6.0％重量的潤滑劑。
在本發(fā)明特定實施方案中，脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。
在本發(fā)明特定實施方案中，脫羧酶抑制劑是卡比多巴。
在本發(fā)明特定實施方案中，卡比多巴含水量在5.0-10.0％之間。
在本發(fā)明另一特定實施方案中，卡比多巴含水量為7.5％。
在本發(fā)明一個實施方案中，填充劑選自玉米淀粉、葡萄糖、多種天然樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、高嶺土、氯化鈉、粉狀纖維素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
在本發(fā)明另一特定實施方案中，填充劑是微晶纖維素。
在本發(fā)明一個實施方案中，微晶纖維素含水量不超過5.0％。
在本發(fā)明另一實施方案中，微晶纖維素含水量不超過1.5％。
在本發(fā)明一個實施方案中，崩解劑選自高嶺土、淀粉、粉狀糖、甘醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素和藻酸鈉。
在本發(fā)明特定實施方案中，崩解劑是預(yù)凝膠化淀粉。
在本發(fā)明一個實施方案中，淀粉含水量不超過14％。
在本發(fā)明另一實施方案中，淀粉含水量不超過12％。
在本發(fā)明另一實施方案中，淀粉含水量不超過7％。
在本發(fā)明另一實施方案中，淀粉含水量不超過5％。
在本發(fā)明一個實施方案中，潤滑劑的量為可分散組合物總重量的0.50-3.0％重量。
在本發(fā)明一個實施方案中，潤滑劑選自滑石粉、硬脂酰基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化豆油和聚乙二醇。
在本發(fā)明特定實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。
在本發(fā)明一個實施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含賦形劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，賦形劑是選自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，粘合劑是木糖醇或甘露糖醇。
在本發(fā)明特定實施方案中，粘合劑是甘露糖醇。
在本發(fā)明一個實施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，抗氧化劑選自生育酚、焦亞硫酸鈉、丁化羥基甲苯(BHT)、丁化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
在本發(fā)明特定實施方案中，抗氧化劑是焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明一個實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纖維素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-3.0％重量的硬脂酸鎂，0.0-5.0％重量的甘露糖醇和0.0-1.0％重量的焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，對于350-600mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含100-300mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，150-250mg的微晶纖維素，15-35mg的淀粉，0-10mg的硬脂酸鎂，0-15mg的甘露糖醇和0-10mg的焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(b)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
在本發(fā)明進(jìn)一步實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量10-25％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，20-40％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，1-5％重量含水量不超過12％的淀粉，1-5％重量含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明另一實施方案中，對于350-600mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含75-85mg含水量不超過5％的微晶纖維素，100-200mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素，5-20mg含水量不超過12％的淀粉，3-25mg含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明一個實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量29-48％重量的-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纖維素，4.7-8.3％重量的淀粉，0.69-2.1％重量的硬脂酸鎂，0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，對于376-390mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含114-285mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，200-300mg的微晶纖維素，20-32mg的淀粉，2.6-12mg的硬脂酸鎂，0.0-10mg的甘露糖醇和0.0-2.0mg的焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量19-22％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，30-36％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，2.0-4.5％重量含水量不超過12％的淀粉，1.0-4.5％重量含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明另一實施方案中，對于376-384mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含79-80mg含水量不超過5％的微晶纖維素，120-135mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素，8-17mg含水量不超過12％的淀粉，4-17mg含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明一個實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量30％重量的-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纖維素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸鎂。
在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，對于384mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含114mg的L-多巴乙酯，27mg的卡比多巴，214mg的微晶纖維素，21mg的淀粉和8.0mg的硬脂酸鎂。在本發(fā)明另一實施方案中，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含可分散組合物總重量21％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，35％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，4.4％重量含水量不超過12％的淀粉，1.0％重量含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明另一實施方案中，對于384mg的可分散組合物來說，可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物包含79mg含水量不超過5％的微晶纖維素，135mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素；17mg含水量不超過12％的淀粉，4mg含水量不超過5％的淀粉。
在本發(fā)明特定實施方案中，所述組合物優(yōu)選片劑組合物含水量在2.5％-3.5％之間。
本發(fā)明也提供制備可分散組合物優(yōu)選片劑組合物的方法，它包括步驟(a)、將治療有效量L-多巴乙酯、藥用適宜量填充劑、藥用適宜崩解劑混合形成L-多巴乙酯混合物；
(b)、將包含治療有效量脫羧酶抑制劑、藥用適宜量崩解劑和藥用適宜量填充劑的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物與藥用適宜量的填充劑、藥用適宜量的崩解劑和潤滑劑混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(c)的混合可通過首先將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物混合，然后加入填充劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行。步驟(c)的混合可通過加入制粒后的L-多巴乙酯進(jìn)行。
在本發(fā)明一個實施方案中，L-多巴乙酯的量為可分散組合物總重量的25-50％重量，脫羧酶抑制劑的量為3.0-10％重量，填充劑的量為35-60％重量，崩解劑的量為3.0-10％重量，并且潤滑劑的量為0.5-3.0％重量。
在本發(fā)明特定實施方案中，脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(a)、(b)和(c)中的填充劑選自玉米淀粉、葡萄糖、各種天然樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、高嶺土、氯化鈉、粉狀纖維素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(a)、(b)和(c)中的填充劑是微晶纖維素。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(a)中的微晶纖維素含水量不超過5％。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(b)和(c)中的微晶纖維素含水量不超過1.5％。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(a)、(b)和(c)中的崩解劑選自高嶺土、淀粉、粉狀糖、甘醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素和藻酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(a)、(b)和(c)中的崩解劑是預(yù)凝膠化的淀粉。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(c)中的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酰基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化豆油和聚乙二醇。
在本發(fā)明特定實施方案中，步驟(c)中的潤滑劑是硬脂酸鎂。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(a)中的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)中的卡比多巴混合物進(jìn)一步包含賦形劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(a)和(b)中的賦形劑是選自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合劑。
在本發(fā)明特定實施方案中，步驟(a)和(b)中的賦形劑是甘露糖醇。
在本發(fā)明一個實施方案中，步驟(a)中的L-多巴乙酯混合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，步驟(a)中的抗氧化劑選自生育酚、焦亞硫酸鈉、丁化羥基甲苯(BHT)、丁化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
在本發(fā)明特定實施方案中，步驟(a)中的抗氧化劑是焦亞硫酸鈉。
本發(fā)明進(jìn)一步提供制備藥物組合物優(yōu)選可分散片劑組合物的方法，它包括步驟(a)、將治療有效量L-多巴乙酯、藥用適宜量微晶纖維素和藥用適宜淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含治療有效量卡比多巴、藥用適宜量淀粉和藥用適宜量微晶纖維素的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的卡比多巴混合物與藥用適宜量的微晶纖維素、藥用適宜量的淀粉和硬脂酸鎂混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
在本發(fā)明一個實施方案中，可分散片劑組合物包含其總重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纖維素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-2.5％重量的硬脂酸鎂，并且進(jìn)一步包含0.0-5.0％重量的賦形劑和0.0-2.5％重量的抗氧化劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，賦形劑是選自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合劑，并且抗氧化劑選自生育酚、焦亞硫酸鈉、丁化羥基甲苯(BHT)、丁化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，可分散片劑組合物包含其總重量29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纖維素，4.7-8.3％重量的淀粉、0.69-2.1％重量的硬脂酸鎂、0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亞硫酸鈉。
在本發(fā)明另一實施方案中，L-多巴乙酯的量為30％重量，卡比多巴的量為7.0％重量，微晶纖維素的量為56％重量，淀粉的量為5.4％重量、硬脂酸鎂的量為2.1％重量，基于可分散藥物組合物優(yōu)選片劑組合物總重量。
本發(fā)明提供通過下列方法制備的藥物組合物優(yōu)選可分散片劑組合物，所述方法包括步驟(a)、將治療有效量L-多巴乙酯、藥用適宜量填充劑、藥用適宜崩解劑混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含治療有效量脫羧酶抑制劑、藥用適宜量崩解劑和藥用適宜量填充劑的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物與藥用適宜量的填充劑、藥用適宜量的崩解劑和潤滑劑混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
本發(fā)明也通過下列方法制備的藥物組合物優(yōu)選可分散片劑組合物，所述方法包括步驟(a)、將治療有效量L-多巴乙酯、藥用適宜量微晶纖維素和藥用適宜淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含治療有效量卡比多巴、藥用適宜量淀粉和藥用適宜量微晶纖維素的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的卡比多巴混合物與藥用適宜量的微晶纖維素、藥用適宜量的淀粉和硬脂酸鎂混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
在本發(fā)明一個實施方案中，L-多巴乙酯是由純度至少為97％并且含低于1％重量L-多巴的可藥用、結(jié)晶狀、非-吸濕性L-多巴乙酯衍生的，其特征在于在40℃下放置一個月后，L-多巴乙酯的減少量低于4％。
本發(fā)明提供治療患帕金森氏病和其他相關(guān)適應(yīng)征病人疾病的方法，它包括給予所述病人治療有效量本發(fā)明藥物組合物。
本發(fā)明也提供治療患帕金森氏病和其他相關(guān)適應(yīng)征病人疾病的方法，它包括給予所述病人治療有效量藥物組合物，所述藥物組合物包含包含治療有效量L-多巴乙酯、治療有效量脫羧酶抑制劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。
在本發(fā)明另一實施方案中，任何上述組合物都是片劑。
本發(fā)明組合物中所使用的L-多巴乙酯優(yōu)選是引入本文供參考的美國專利5,354,885中描述的L-多巴乙酯，并且按照其中所描述方法制備。L-多巴乙酯優(yōu)選是高度純化、穩(wěn)定、非-吸濕性和結(jié)晶狀的。優(yōu)選地，治療有效量L-多巴乙酯相當(dāng)于10-1,000μg左旋多巴，或者更優(yōu)選地，治療有效量L-多巴乙酯相當(dāng)于50-250μg左旋多巴。
組合物壓片的條件將影響該組合物的最終特性。將組合物壓成可分散口服劑型如可分散片劑的技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。例如見美國專利3,885,026和歐洲專利0522128 B1中有關(guān)可分散片劑的內(nèi)容以及美國專利4,680,323中關(guān)于制劑的一般指導(dǎo)，特意地將上述專利全文內(nèi)容引入本文作為參考是為了更充分地描述本領(lǐng)域狀況。
終產(chǎn)品可另外包含其他助劑如穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑或粘合劑，因此本發(fā)明不限于特別要求的助劑。
如上所述，可分散制劑如本發(fā)明所述L-多巴乙酯和卡比多巴的可分散片劑還沒有在文獻(xiàn)中公開過。L-多巴乙酯組合物是高度穩(wěn)定和非吸濕性的，所以，在40℃下放置6個月后，L-多巴乙酯的含量至少保持在活性組分重量的97％。此外，L-多巴乙酯可以以游離堿形式存在于組合物中。
盡管本發(fā)明是新的，配制制劑中曾遇到一些意想不到的實驗困難，但現(xiàn)已成功地克服了。對于L-多巴乙酯和卡比多巴的片劑制劑來說，選擇各種賦形劑必須考慮這些活性組分的性質(zhì)以便形成穩(wěn)定的可分散片劑。
在下列實驗詳述中，本發(fā)明將更好地被理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，正如在下文權(quán)利要求中更詳細(xì)描述的那樣，本文所討論的特定方法和結(jié)果僅僅是用于說明本發(fā)明的。實驗詳述I、關(guān)于片劑中L-多巴乙酯和各組分比例的實驗制劑配制的一般描述最初，將產(chǎn)品配制成兩種顆粒的混合物L(fēng)-多巴乙酯顆粒和卡比多巴顆粒，因為卡比多巴包含7-8％的水，而L-多巴乙酯對水分是敏感的。
表1.L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片劑中所包含的組分
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相當(dāng)于25.0mg卡比多巴USP(非水合物)。
制備L-多巴乙酯和卡比多巴制劑的一般方法可如下描述。為了彼此獨(dú)立地配制活性組分L-多巴乙酯和卡比多巴，分別制備兩種不同的組合物A和B。在各情況下，通過將各組分按所需要的比例在混合筒內(nèi)混合來制備填充劑組合物。充分?jǐn)嚢柙摶旌衔镆员憔鶆蚧旌?。將需要量的卡比多巴加到填充劑組合物A中并將該混合物制粒。將需要量的L-多巴乙酯加到填充劑組合物B中并僅在制劑I時，將該混合物制粒。就配制制劑II、III、IV和V的方法而言，僅將卡比多巴混合物制粒。
將混合物和/或組合物A和B的顆粒與另一填充劑組合物，即組合物C混合并在本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，按照標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備所要求的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制成可分散片劑。如果需要，可通過考慮活性組分L-多巴乙酯和卡比多巴的上述獨(dú)特的特性，按照標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)慣例，在適宜的配制步驟加入著色劑、甜味劑和其他制劑添加劑。
組合物A、B和C的組分如下列出組合物A(卡比多巴顆粒)27mg卡比多巴USP80mg含水量≤5％的微晶纖維素8mg含水量≤12％的淀粉8mg甘露糖醇USP/NF(可有可無)組合物B(L-多巴乙酯顆?；蚧旌衔?114mgL多巴乙酯20mg含水量≤1.5％的微晶纖維素(占總微晶纖維素的16.66％)2mg焦亞硫酸鈉(可有可無)2mg含水量≤5％的淀粉(占總淀粉的11.76％)2mg甘露糖醇USP/NF(可有可無)組合物C(最終混合物)將組合物A顆粒和組合物B顆粒/混合物與下列組分混合100mg含水量≤1.5％的微晶纖維素(占總微晶纖維素的83.34％)15mg含水量≤5％的淀粉(占總淀粉的88.24％)3.8mg硬脂酸鎂本發(fā)明描述了L-多巴乙酯和卡比多巴的5個實例?？煞稚⑵瑒┌凑障铝兴幬镏苿┲苽?br> 制劑I
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相對于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制劑II
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相對于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制劑III
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相對于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制劑IV
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相對于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
制劑V
*27.0mg卡比多巴USP(一水合物)相對于25.0mg卡比多巴(非水合物)。
就上述制劑而言，抗氧化劑(焦亞硫酸鈉)和粘合劑(甘露糖醇)是可有可無的。并且淀粉和微晶纖維素的使用也不限制于上述特定含水量。然而，高含水量賦形劑如含水量超過12％的淀粉不是優(yōu)選的，因為它將影響片劑的穩(wěn)定性。制劑II也可以使用含水量不超過5％的微晶纖維素配制。可用于制劑中的其他潤滑劑是硬脂?；获R酸鈉。所測試的硬脂酰基富馬酸鈉在片劑組合物中的最佳百分?jǐn)?shù)為2.0-5.0％。
制劑I顯示的是其中L-多巴乙酯和卡比多巴的含量分別為114mg和27mg的可分散片劑組合物的兩個實驗。為了改善片劑的藥學(xué)特性和穩(wěn)定性，簡化生產(chǎn)過程并除掉賦形劑。
為了簡化生產(chǎn)過程，省去L-多巴乙酯的制粒過程。制劑I是5個實例中僅有的制劑，其中在制備片劑時，卡比多巴混合物和L-多巴乙酯混合物都制粒。在制劑II-V中，在制備片劑時，只有卡比多巴混合物制粒。實驗結(jié)果表明，制劑II和III的配制過程更簡單、浪費(fèi)少、費(fèi)用低并且使活性組分穩(wěn)定性降低的可能性小。為了改善片劑的穩(wěn)定性，從制劑II和III中除去制劑I中存在的甘露糖醇。
其他通過不改變賦形劑并且保留類似制劑II崩解時間來改善制劑的實驗產(chǎn)生制劑III。制劑II和III之間的差別是與淀粉(含水量≤5％)量有關(guān)的微晶纖維素(含水量≤1.5％)的量。
從制劑III到制劑IV，片劑得到進(jìn)一步改善，因為制劑IV不包含任何已知可引起過敏反應(yīng)或刺激的焦亞硫酸鈉。穩(wěn)定性結(jié)果表明，盡管不含抗氧化劑，但制劑IV是穩(wěn)定的。
最后，制劑V含有比制劑IV更大量的硬脂酸鎂。增加潤滑劑使得能夠在更高速運(yùn)轉(zhuǎn)的壓片機(jī)上壓片。而且增加潤滑劑并未改變崩解和溶出時間。制劑V優(yōu)于制劑IV，因為制劑V中硬脂酸鎂(潤滑劑)的量更大，因此按照該制劑制備的片劑很少有裂片的。
制劑I(A批和B批)在25℃/60％RH和40℃/75％RH下進(jìn)行的穩(wěn)定性實驗報告顯示，在RRT＝0.6處有一個峰，并發(fā)現(xiàn)該峰是LDEE和甘露糖醇之間相互作用的產(chǎn)品。制劑II、III、IV和V不包含甘露糖醇，因此未出現(xiàn)該峰。
實驗片劑的穩(wěn)定性報告確定了分散效果良好的可分散片劑的制劑。制得后片劑的含水量為2.5-3.5％。在不到1分鐘的時間內(nèi)崩解并且在5分鐘內(nèi)90％以上片劑溶出。
填充劑如由FMC公司生產(chǎn)的AvicelPH 101、AvicelPH 102和AvicelPH 112是微晶纖維素粘合劑并且在有關(guān)片劑的實驗中使用。上述三種不同的微晶纖維素粘合劑含水量不同。AvicelPH 101和AvicelPH102都是含水量小于或等于5％的高含水量微晶纖維素粘合劑。AvicelPH112是含水量小于或等于1.5％的低含水量微晶纖維素粘合劑。
由Colorcon Limited生產(chǎn)的崩解劑如Starch 1500和Starch 1500 LM是預(yù)凝膠化淀粉并且也在有關(guān)片劑的使用中使用。上述兩種不同的預(yù)凝膠化淀粉含水量不同。Starch 1500是含水量小于或等于12-14％的固定含水量預(yù)凝膠化淀粉。Starch 1500 LM是含水量小于或等于5-7％的低含水量預(yù)凝膠化淀粉。I.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片劑的溶出試驗方法按所設(shè)計的模擬給病人服用這些片劑的下列方法，在室溫下，在水中測量L-多巴乙酯和卡比多巴可分散片劑的溶出情況。建議將片劑(384mg)置于約100ml水中數(shù)秒鐘，并且漩渦或攪拌溶解。在30分鐘內(nèi)飲用此懸浮液。
為了進(jìn)行自動化測量，使用美國藥典6-缸溶出裝置。在室溫(23±2℃)下，每次將6片溶解在置于200ml容器中的100ml純水中。這是美國藥典溶出裝置可使用的最小體積。用200rpm轉(zhuǎn)速的轉(zhuǎn)動槳攪拌該溶液，模擬在杯中攪拌溶液時，用茶匙產(chǎn)生的湍動。攪拌5分鐘之后，從每個容器中抽出樣品并且通過用紫外檢測的反相高效液相色譜來分析。
具體來說，在該實驗中，L-多巴乙酯或卡比多巴的量用10cm C18柱測定，該柱基于3μ-直徑的球形二氧化硅顆粒，孔徑為100A。洗脫溶劑由乙腈和含有離子對試劑的磷酸鹽緩沖劑(pH2.7)的梯度液組成。檢測技術(shù)是在280nm處的紫外吸收法，該波長是L-多巴乙酯和卡比多巴的最大吸收波長。
該試驗為此劑型中L-多巴乙酯和卡比多巴的溶出提供了重要的信息，并且應(yīng)該在穩(wěn)定性研究期間使用，至少在制劑的開發(fā)階段使用。
片劑溶出實驗結(jié)果顯示在下面的表2中表2.L-多巴乙酯和卡比多巴片劑的溶出百分?jǐn)?shù)
III.在老年帕金森氏病病人中進(jìn)行藥動學(xué)研究目的為了比較左旋多巴和卡比多巴的藥動學(xué)情況，在帕金森氏病病人中單劑量給藥來進(jìn)行4種不同的治療，這些病人經(jīng)緩慢的左旋多巴治療后發(fā)展為明顯的變動1.L-多巴乙酯口服溶液和卡比多巴片劑2.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片劑(溶解在水中)3.L-多巴乙酯/卡比多巴可分散片劑(整體咽下)
4.左旋多巴/卡比多巴常規(guī)片劑。
研究設(shè)計這是一種藥動學(xué)的、公開標(biāo)志的、隨機(jī)化的、四-方法交叉研究以比較四個不同治療方法的藥動學(xué)情況。
每個病人被隨機(jī)指定接受四個治療中的一種順序。每個病人在兩周之內(nèi)完成他/她的四個治療的順序，其中每天僅僅允許治療一次并且規(guī)定治療間隔48小時。
二十九(29)個病人進(jìn)入試驗并且接受各自的上述四個治療。僅僅是初次劑量(最初為左旋多巴/卡比多巴常規(guī)片劑)用四個治療天中四種治療選項之一來代替。
每個病人繼續(xù)他/她自己的左旋多巴/卡比多巴給藥方案。因此，代替的初期研究藥物劑量等于每個病人各自的左旋多巴/卡比多巴劑量。
通過測定左旋多巴，卡比多巴和L-多巴乙酯血漿濃度來進(jìn)行藥動學(xué)評價。所有病人在各自的四個治療天都進(jìn)行這種評價。給藥前和給藥后的5，15，30，45，60，90，120和240分鐘抽取血樣。另外，每次給藥后記錄藥物起作用的時間或病人可動時間，如“打開時間”。
每次回訪時，評價病人的副作用，生活征和相伴的藥物治療。在第一次和最后一次回訪時進(jìn)行臨床實驗室評價。群體病人被診斷為患有帕金森氏病，并在左旋多巴/卡比多巴緩慢治療至少一年后有明顯的反應(yīng)(開/關(guān))變動。疾病的嚴(yán)重性按Hoehn和Yahr步驟(關(guān)閉期間的2-5階段)進(jìn)行測定。有反應(yīng)變動的病人是使用L-多巴乙酯靶向群體。PK 評價該評價基于左旋多巴，卡比多巴和L-多巴乙酯血漿濃度的測定并基于每次給藥后達(dá)到最大血濃度的時間(Tmax)。
在下表3中概述了該研究結(jié)果。
表3.左旋多巴在晚期帕金森氏病病人中的藥動學(xué)參數(shù)(平均值±SD，n＝26)
*p＜0.01(與LD/CD相比)；**p＜0.001(與LD/CD相比)IV.L-多巴乙酯在溶液(4℃)、片劑(25℃/60％RH)和片劑(40℃/75％RH)中的降解情況通過測量樣品中L-多巴濃度在6個月的時間期限內(nèi)變化來比較LDEE(L-多巴乙酯)口服溶液(4℃)和在兩種環(huán)境條件下的LDEE和卡比多巴可分散片(25℃/60％RH和40℃/75％RH)中L-多巴乙酯降解情況。L-多巴是L-多巴乙酯的主要降解產(chǎn)物。L-多巴濃度的升高表明LDEE降解。
測定LDEE和卡比多巴可分散片劑(制劑V，包裝在鋁皰中)和在LDEE口服溶液(包裝在PET瓶中)中L-多巴濃度隨時間的改變，以樣品中LDEE濃度的百分?jǐn)?shù)來表示。溶液的組分為(每1ml)57.1mg LDEE，1.2mg對羥基苯甲酸甲酯，1.6mg糖精鈉，0.1mg乙二胺四乙酸二鈉和櫻桃香料。用HC1將溶液酸化到pH4.0，其中LDEE最穩(wěn)定。溶液被冷藏(4℃)同時片劑保持在室溫下(25℃并且60％相對濕度)或保持在加速的穩(wěn)定性條件下(40℃并且75％相對濕度)。結(jié)果顯示在下表4和附圖4中表4在以3個月為間隔的6個月的時間期限中溶液(4℃)和片劑(25℃/60％RH和40℃/75％RK)中L-多巴的濃度(LDEE百分濃度)
片劑中L-多巴濃度的升高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于溶液，甚至片劑保持在較高溫度(加速化學(xué)反應(yīng)的溫度)下也是如此。
最后，該結(jié)果表明可分散片劑比溶液產(chǎn)生好得多的LDEE穩(wěn)定性。這種穩(wěn)定性能使片劑在室溫下貯存而不用冷藏，對病人來說就更方便了。
權(quán)利要求
1.一種可分散藥物組合物，含有治療有效量的L-多巴乙酯、脫羧酶抑制劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。
2.權(quán)利要求1的可分散藥物組合物，其中含有可分散藥物組合物總重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的脫羧酶抑制劑，35-50％重量的填充劑，3.0-10％重量的崩解劑和0.50-6.0％重量的潤滑劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中脫羧酶抑制劑是卡比多巴。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中卡比多巴含水量在5.0-10.0％之間。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中卡比多巴的含水量為7.5％。
7.權(quán)利要求2的組合物，其中填充劑選自玉米淀粉，葡萄糖，多種天然樹膠，甲基纖維素，羧基甲基纖維素，微晶纖維素，磷酸鈣，碳酸鈣，硫酸鈣，高嶺土，氯化鈉，粉狀纖維素，蔗糖，甘露糖醇和淀粉。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中填充劑是微晶纖維素。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中微晶纖維素的含水量不超過5.0％。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中微晶纖維素的含水量不超過1.5％。
11.權(quán)利要求2的組合物，其中崩解劑選自高嶺土，淀粉，粉狀糖，淀粉羥乙酸鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素，微晶纖維素和藻酸鈉。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中崩解劑是預(yù)凝膠化的淀粉。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述淀粉的含水量不超過14％。
14.權(quán)利要求12的組合物，其中所述淀粉的含水量不超過12％。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中所述淀粉的含水量不超過7％。
16.權(quán)利要求12的組合物，其中所述淀粉的含水量不超過5％。
17.權(quán)利要求2的組合物，其中潤滑劑選自滑石，硬脂酰富馬酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，氫化蓖麻油，氫化大豆油和聚乙二醇。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中潤滑劑是硬脂酸鎂。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物進(jìn)一步含有賦形劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述賦形劑是選自山梨醇，葡萄糖，木糖醇和甘露糖醇的粘合劑。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中粘合劑是木糖醇或甘露糖醇。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中粘合劑是甘露糖醇。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物進(jìn)一步含有抗氧劑。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述抗氧劑選自生育酚，焦亞硫酸鈉，丁基化的羥基甲苯，丁基化羥基苯甲醚，抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述抗氧劑是焦亞硫酸鈉。
26.一種可分散藥物組合物，其中含有可分散藥物組合物總重量25-50％重量的L-多巴乙酯，3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纖維素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-3.0％重量的硬脂酸鎂，0.0-5.0％重量的甘露糖醇和0.0-1.0％重量的焦亞硫酸鈉。
27.一種可分散藥物組合物，對于350-600mg的可分散組合物來說，其中含有100-300mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，150-250mg的微晶纖維素，15-35mg的淀粉，0-10mg的硬脂酸鎂，0-15mg的甘露糖醇和0-10mg的焦亞硫酸鈉。
28.權(quán)利要求26的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
29.權(quán)利要求28的可分散藥物組合物，其中含有可分散藥物組合物總重量10-25％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，20-40％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，1-5％重量含水量不超過12％的淀粉和1-5％重量含水量不超過5％的淀粉。
30.權(quán)利要求27的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
31.權(quán)利要求30的可分散藥物組合物，對于350-600mg的可分散組合物來說，其中含有75-85mg含水量不超過5％的微晶纖維素，100-200mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素，5-2mg含水量不超過12％的淀粉，3-25mg含水量不超過5％的淀粉。
32.權(quán)利要求30的可分散藥物組合物，含有可分散組合物總重量29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纖維素，4.7-8.3％重量的淀粉，0.69-2.1％重量的硬脂酸鎂，0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亞硫酸鈉。
33.權(quán)利要求27的可分散藥物組合物，對于376-390mg的可分散組合物來說，其中含有114-285mg的L-多巴乙酯，25-30mg的卡比多巴，200-300mg的微晶纖維素，20-32mg的淀粉，2.6-10.0mg的硬脂酸鎂，0.0-10mg的甘露糖醇和0.0-2.0mg的焦亞硫酸鈉。
34.權(quán)利要求32的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
35.權(quán)利要求34的可分散藥物組合物，其中含有可分散藥物組合物總重量19-22％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，35-36％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，2.0-4.5％重量含水量不超過12％的淀粉，1.0-4.5％重量含水量不超過5％的淀粉。
36.權(quán)利要求33的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
37.權(quán)利要求36的可分散藥物組合物，對于376-384mg的可分散組合物來說，其中含有79-80mg含水量不超過5％的微晶纖維素，120-135mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素，8-17mg含水量不超過12％的淀粉，4-17mg含水量不超過5％的淀粉。
38.權(quán)利要求36的可分散藥物組合物，其中含有可分散組合物總重量30％重量的-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纖維素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸鎂。
39.權(quán)利要求36的可分散藥物組合物，對于384mg的可分散組合物來說，其中含有114mg的L-多巴乙酯，27mg的卡比多巴，214mg的微晶纖維素，21mg的淀粉和8.0mg的硬脂酸鎂。
40.權(quán)利要求38的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
41.權(quán)利要求40的可分散藥物組合物，其中含有可分散組合物總重量21％重量含水量不超過5％的微晶纖維素，35％重量含水量不超過1.5％的微晶纖維素，4.4％重量含水量不超過12％的淀粉，1.0％重量含水量不超過5％的淀粉。
42.權(quán)利要求39的可分散藥物組合物，其中該微晶纖維素包括(a)、含水量不超過5％的第一種微晶纖維素，和(b)、含水量不超過1.5％的第二種微晶纖維素；和其中該淀粉包括(c)、含水量不超過12％的第一種淀粉，和(d)、含水量不超過5％的第二種淀粉。
43.權(quán)利要求42的可分散藥物組合物，對于384mg的可分散組合物來說，其中含有79mg含水量不超過5％的微晶纖維素，135mg含水量不超過1.5％的微晶纖維素；17mg含水量不超過12％的淀粉，4mg含水量不超過5％的淀粉。
44.權(quán)利要求2的組合物，其中所述組合物含水量在2.5％-3.5％之間。
45.一種嘴邊可分散片劑組合物的方法，它包括步驟(a)、將L-多巴乙酯、填充劑、崩解劑混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含脫羧酶抑制劑、崩解劑和填充劑的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物與填充劑、崩解劑和潤滑劑混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
46.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(c)的混合可通過首先將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的脫羧酶抑制劑混合物混合，然后加入填充劑、崩解劑和潤滑劑進(jìn)行。
47.權(quán)利要求45的方法，其中L-多巴乙酯的量為可分散組合物總重量的25-50％重量，脫羧酶抑制劑的量為3.0-10％重量，填充劑的量為35-60％重量，崩解劑的量為3.0-10％重量并且潤滑劑的量為0.5-3.0％重量。
48.權(quán)利要求45的方法，其中脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲肼。
49.權(quán)利要求48的方法，其中脫羧酶抑制劑是卡比多巴。
50.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(a)、(b)和(c)中的填充劑選自玉米淀粉、葡萄糖、多種天然樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、高嶺土、氯化鈉、粉狀纖維素、蔗糖、甘露糖醇和淀粉。
51.權(quán)利要求50的方法，其中步驟(a)、(b)和(c)中的填充劑是微晶纖維素。
52.權(quán)利要求51的方法，其中步驟(a)中的微晶纖維素含水量不超過5％。
53.權(quán)利要求51的方法，其中步驟(b)和(c)中的微晶纖維素含水量不超過1.5％。
54.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(a)、(b)和(c)中的崩解劑選自高嶺土、淀粉、粉狀糖、甘醇酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素和藻酸鈉。
55.權(quán)利要求54的方法，其中步驟(a)、(b)和(c)中的崩解劑是預(yù)凝膠化的淀粉。
56.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(c)中的潤滑劑選自滑石粉、硬脂?；获R酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油、氫化豆油和聚乙二醇。
57.權(quán)利要求56的方法，其中步驟(c)中的潤滑劑是硬脂酸鎂。
58.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(a)中的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)中的卡比多巴混合物進(jìn)一步包含賦形劑。
59.權(quán)利要求58的方法，其中步驟(a)和(b)中的賦形劑是選自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合劑。
60.權(quán)利要求59的方法，其中步驟(a)和(b)中的賦形劑是甘露糖醇。
61.權(quán)利要求45的方法，其中步驟(a)中的L-多巴乙酯混合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。
62.權(quán)利要求61的方法，其中步驟(a)中的抗氧化劑選自生育酚、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
63.權(quán)利要求62的方法，其中步驟(a)中的抗氧化劑是焦亞硫酸鈉。
64.一種制備可分散片劑組合物的方法，它包括步驟(a)、將L-多巴乙酯、微晶纖維素、淀粉混合形成L-多巴乙酯混合物；(b)、將包含卡比多巴、淀粉和微晶纖維素的脫羧酶抑制劑混合物制粒；(c)、將步驟(a)的L-多巴乙酯混合物和步驟(b)的卡比多巴混合物與微晶纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合；和(d)、將步驟(c)的混合物壓成可分散片劑組合物。
65.權(quán)利要求64的方法，其中可分散片劑組合物含有其總重量25-50％重量的L-多巴乙酯、3.0-10％重量的卡比多巴，35-60％重量的微晶纖維素，3.0-10％重量的淀粉，0.50-2.5％重量的硬脂酸鎂，并且進(jìn)一步包含0.0-5.0％重量的賦形劑和0.0-2.5％重量的抗氧化劑。
66.權(quán)利要求65的方法，其中賦形劑是選自山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇和甘露糖醇的粘合劑并且其中抗氧化劑選自生育酚、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸和抗壞血酸鈉。
67.權(quán)利要求66的方法，其中可分散片劑組合物含有其總重量的29-48％重量的L-多巴乙酯，4.5-7.2％重量的卡比多巴，38-56％重量的微晶纖維素，4.7-8.3％重量的淀粉、0.69-2.1％重量的硬脂酸鎂、0.0-2.7％重量的甘露糖醇和0.0-0.84％重量的焦亞硫酸鈉。
68.權(quán)利要求67的方法，其中可分散片劑組合物含有其總重量30％重量的L-多巴乙酯，7.0％重量的卡比多巴，56％重量的微晶纖維素，5.4％重量的淀粉和2.1％重量的硬脂酸鎂。
69.一種通過權(quán)利要求45的方法制備的可分散組合物。
70.權(quán)利要求2的組合物，其中L-多巴乙酯是由純度至少為97％并且含低于1％重量比L-多巴的可藥用、結(jié)晶狀、非-吸濕性L-多巴乙酯衍生的，其特征在于在40℃下放置一個月后，L-多巴乙酯的減少量低于4％。
71.一種治療患帕金森氏病和其他相關(guān)適應(yīng)征病人疾病的方法，它包括給予所述病人治療有效量權(quán)利要求2的藥物組合物。
72.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可分散藥物組合物,它包含治療有效量的L－多巴乙酯,治療有效量的脫羧酶抑制劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。本發(fā)明也提供制備本文所述藥物組合物的方法。
文檔編號A61K31/135GK1329487SQ99814098
公開日2002年1月2日 申請日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者加利茨·萊溫 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司