專利名稱：含有屈昔多巴的穩(wěn)定片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種屈昔多巴(droxidopa)片劑，其在保存穩(wěn)定性和容易服用性方面是優(yōu)良的。

背景技術(shù)：
屈昔多巴是一種主要用于改善帕金森綜合癥患者步態(tài)僵直和體位性眩暈，以及用于治療透析患者體位性低血壓的藥物。制備屈昔多巴片劑是困難的，原因是其在與各種添加劑例如賦形劑、粘合劑等混合時以及在潮濕處著色。因此，對于屈昔多巴制劑，目前商業(yè)可得的僅有干膠囊劑和通過用有機溶劑制粒而不使用水獲得的微粒劑，并且大多數(shù)患者使用膠囊劑。
根據(jù)對患者容易服用劑型的調(diào)查結(jié)果(容易服用性調(diào)查)，最容易服用的劑型是片劑，并且許多患者認(rèn)為對膠囊感覺不舒服，原因是它粘在咽喉上等。特別是，考慮到多數(shù)罹患帕金森綜合癥等而服用屈昔多巴的患者是老年個體的事實，以及由于疾病發(fā)展而使吞咽能力降低的患者比率高，比之于膠囊劑，更需要開發(fā)具有容易服用性的片劑，特別是在口腔中迅速崩解的容易服用的片劑，該片劑在口腔中迅速崩解并且不會引起不適。
作為一種在口腔中迅速崩解的含有屈昔多巴的片劑，例如，專利文獻(xiàn)1公開了一種含有聚乙烯醇的速崩片，并且列舉了屈昔多巴作為一種可用的有效成分。此外，專利文獻(xiàn)2公開了一種在口腔中迅速崩解的片劑，其特征性地含有淀粉作為水性賦形劑(粘合劑)，其中列舉了屈昔多巴作為有效成分。
然而，尚不知道實際制造含有屈昔多巴的片劑的例子。
專利文獻(xiàn)1WO01/064190
專利文獻(xiàn)2WO00/47233
非專利文獻(xiàn)1病院藥學(xué)Vol.11，No.3，284-292(1985)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是提供一種屈昔多巴片劑，其在保存穩(wěn)定性和容易服用性方面是優(yōu)良的。
本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究并發(fā)現(xiàn)，物理化學(xué)穩(wěn)定且容易服用性優(yōu)良的屈昔多巴片劑可以使用特定賦形劑和粘合劑并控制水份含量而獲得，這使得本發(fā)明得以完成。換言之，他們成功地獲得了不著色、并且能夠長時間保持質(zhì)量的穩(wěn)定屈昔多巴片劑。
即，本發(fā)明涉及 [1]一種片劑，包含作為活性成分的屈昔多巴和至少一種選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素和來源于玉米的淀粉的賦形劑； [2][1]所述的片劑，其是通過直接壓片法制備的； [3][1]或[2]所述的片劑，其中相對于所述片劑總重量，屈昔多巴含量是20-80wt％； [4][1]所述的片劑，其還包含來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑； [5][4]所述的片劑，其中相對于所述片劑總重量，屈昔多巴含量是20-80wt％； [6][4]或[5]所述的片劑，其中所述粘合劑是來源于玉米的加工淀粉； [7][6]所述的片劑，其中所述來源于玉米的加工淀粉是部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉； [8][7]所述的片劑，其中所述部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉的含量為總重量的0.3-6％； [9][4]或[5]所述的片劑，其中所述的粘合劑是聚乙烯醇； [10][9]所述的片劑，其中所述聚乙烯醇的含量為總重量的0.001-5％； [11][1]～[10]任一項所述的片劑，其中所述賦形劑的含量是15-78wt％； [12][1]～[11]任一項所述的片劑，其是通過使用水的制粒步驟制備； [13][1]～[12]任一項所述的片劑，其中，相對于所述片劑總重量，水分含量為0.6wt％或更低； [14][1]或[2]所述的片劑，其在口腔中迅速崩解并且包含以下(1)和(2)，其中相對于所述片劑總重量，所述屈昔多巴含量是20-80wt％ (1)至少一種選自甘露醇、赤蘚糖醇和乳糖的賦形劑， (2)包含玉米淀粉或來源于玉米的部分預(yù)膠化淀粉的崩解劑； [15][14]所述的片劑，其還包含來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑； [16][15]所述的片劑，其中所述的粘合劑是含量為總重量的0.5-3％的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉； [17][15]所述的片劑，其中所述的粘合劑是含量為總重量的0.001-2％的聚乙烯醇； [18][14]～[17]任一項所述的片劑，其中賦形劑來源于玉米的淀粉的總重量的重量比是5∶5～9.5∶0.5； [19][14]～[18]任一項所述的片劑，其中所述的賦形劑是甘露醇； [20][1]～[19]任一項所述的片劑，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒徑； [21][1]～[20]任一項所述的片劑的制備方法，其包含下述步驟(1)-(3) (1)將屈昔多巴和添加劑的混合物制粒的步驟， (2)將制粒產(chǎn)物中間體干燥得到水份含量為1wt％或更低的顆粒產(chǎn)物中間體的步驟，和 (3)將前述(2)獲得的顆粒產(chǎn)物中間體壓片的步驟；和 [22][21]所述的方法，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的的平均粒徑。
發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，使制備不著色并能長期保持質(zhì)量的屈昔多巴片劑成為可能。根據(jù)本發(fā)明的屈昔多巴片劑完全不需要任何特殊的生產(chǎn)設(shè)備，可以容易地以常規(guī)設(shè)備制備，并具有防止流通期間裂片的適合的硬度。此外，本發(fā)明的片劑取用容易并具有容易服用的適宜大小。而且，本發(fā)明的片劑還可加工成口腔內(nèi)迅速崩解片劑，這種片劑在口腔中迅速崩解，從而使吞咽能力降低的老年人的順應(yīng)性改善。

具體實施例方式 對用于本發(fā)明的甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖(純化白糖)和結(jié)晶纖維素沒有特別限定，并且描述于“日本藥局方”或“日本藥用賦形劑”中的本領(lǐng)域技術(shù)人員廣泛使用的那些也可使用。對于通過直接壓片法制備，為了直接壓片而進(jìn)行特殊改良的那些是優(yōu)選使用的。
對這些賦形劑的平均粒徑?jīng)]有特別限定，但優(yōu)選為10-500μm，更優(yōu)選為20-200μm，還更優(yōu)選為20-100μm。粒徑測定方法例如是一種包括使用激光衍射和散射的粒徑分布測定儀以測定微米級粒徑的方法，或者是一種包括使用動態(tài)光散射粒徑分布測定儀以測定納米級粒徑的方法。
必要時，適當(dāng)使用粉碎品以達(dá)到需要的粒徑。粉碎方法例如是一種包括應(yīng)用氣流粉碎機或錘擊粉碎機的方法。
例如，聚乙烯醇(PVA)是一種通過將聚乙酸乙烯酯皂化獲得的聚合物，并且不受特別的限制，只要它能夠用作藥用品。優(yōu)選的，可使用皂化度為78-96mol％的聚乙烯醇。此外，4wt％的聚乙烯醇水溶液在20℃下用Hoeppler粘度計測定具有1-50mPa·s的粘度，更優(yōu)選2-40mPa·s，還更優(yōu)選3-30mPa·s，進(jìn)一步優(yōu)選4-20mPa·s，特別優(yōu)選4.5-6mPa·s。
在本發(fā)明中，對“玉米淀粉”沒有特別限定，只要它是廣泛用作藥用品的，并且包括任何天然的玉米淀粉。其優(yōu)選從粘種(nonglutinous race)獲得。特別優(yōu)選從白玉米作為原料獲得。對平均粒徑?jīng)]有特別限定，其優(yōu)選不大于100μm，更優(yōu)選不大于50μm。
在本說明書中，“來源于玉米的淀粉”是一個概念，其不但包括上述“玉米淀粉”，還包括通過將玉米淀粉熱處理、化學(xué)處理等得到的“來源于玉米的加工淀粉”。對上述來源于玉米的加工淀粉沒有特別的限定，只要它能夠用作藥用品，例如，可以列舉例如可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基化淀粉等來源于玉米淀粉的加工淀粉。
上述來源于玉米的加工淀粉優(yōu)選是沒有進(jìn)行通過化學(xué)反應(yīng)引入取代基等的化學(xué)修飾的淀粉。即，優(yōu)選通過加熱處理獲得的加工淀粉。特別地，可使用預(yù)膠化淀粉或部分預(yù)膠化淀粉。在此，通過加熱處理玉米淀粉獲得的部分或完全預(yù)膠化淀粉的預(yù)膠化比率不受特別的限定。
作為上述預(yù)膠化淀粉或部分預(yù)膠化淀粉，還可使用商業(yè)可得產(chǎn)品。此外，還可使用通過將玉米淀粉分散在水中并加熱處理該分散液而使部分或完全預(yù)膠化獲得的粘稠液態(tài)淀粉。在本說明書中，該預(yù)膠化淀粉或部分預(yù)膠化淀粉在下文稱作“部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉”。該粘稠液態(tài)淀粉優(yōu)選用作制粒時的粘合液。
粘稠液態(tài)形式的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉可以通過以下方法制備。即，部分或全部玉米淀粉被預(yù)膠化的玉米淀粉可以通過將玉米淀粉以0.5～10％的比例分散在水中并在60℃-100℃下將該分散液加熱處理0.1-15min而獲得。優(yōu)選的，將在62-95℃、更優(yōu)選在65℃-85℃、特別優(yōu)選在68-75℃、優(yōu)選處理0.5-10min，更優(yōu)選處理1-8min，特別優(yōu)選處理2-6min得到的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉用作粘合劑。
用于本發(fā)明的賦形劑是用作藥用品可接受的，其不影響屈昔多巴的穩(wěn)定性。具體地，其是選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、結(jié)晶纖維素和來源于玉米的淀粉或其混合物中的至少一種。即，使用這些賦形劑，可以制備含有屈昔多巴的片劑，該片劑不著色并且容許長時間保存。
以在口腔中迅速崩解為特征的片劑(本說明書下文中有時稱為口腔內(nèi)迅速崩解片)的情況下，從崩解性角度考慮，甘露醇、赤蘚糖醇或乳糖是尤其優(yōu)選的，并且甘露醇是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，“在口腔中迅速崩解”意思是在將片劑置于口腔中后，優(yōu)選在80秒內(nèi)完全崩解，更優(yōu)選在60秒內(nèi)、還更優(yōu)選在40秒內(nèi)、特別優(yōu)選在30秒內(nèi)完全崩解，盡管會產(chǎn)生一定程度的個體差異。
用于本發(fā)明的粘合劑是一種可用于藥用品的粘合劑，其是選自來源于玉米的淀粉和聚乙烯醇中的至少一種。即，使用這些粘合劑，可以制備含有屈昔多巴的片劑，該片劑不著色并且容許長時間保存。該粘合劑更優(yōu)選是來源于玉米淀粉的粘合劑，更優(yōu)選是來源于玉米淀粉的加工淀粉。當(dāng)然，未化學(xué)修飾例如通過化學(xué)反應(yīng)引入取代基等的玉米淀粉是優(yōu)選的，并且可以特別優(yōu)選使用上述部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉，其是通過將玉米淀粉分散在水中并加熱該分散液而獲得的。
本發(fā)明的片劑詳細(xì)說明如下。
I、片劑 本發(fā)明提供一種片劑，其包含屈昔多巴作為活性成分。該片劑的特征在于，含有至少一種選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素、來源于玉米的淀粉中的賦形劑，并且其還可任選地含有來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑。
本發(fā)明的片劑可經(jīng)過制粒步驟或通過直接壓片法制備。
本發(fā)明的片劑是一種高劑量的屈昔多巴片劑，相對于所述片劑總重量，優(yōu)選含有20-80％作為活性成分的屈昔多巴。具體地，相對于片劑總重量其含有不低于20wt％、優(yōu)選不低于40wt％、更優(yōu)選不低于50wt％的屈昔多巴。
作為優(yōu)選的粘合劑，可以列舉來源于玉米的淀粉。其中，未化學(xué)修飾例如通過化學(xué)反應(yīng)引入取代基等的玉米淀粉是更優(yōu)選的，并且特別優(yōu)選使用上述通過將玉米淀粉分散在水中并加熱該分散液而獲得的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉。
即，本發(fā)明的片劑優(yōu)選是含有至少一種選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素和來源于玉米的淀粉的賦形劑以及作為粘合劑的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉的片劑。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有15％-78％的賦形劑和通常1％-6％的粘合劑，二者均相對于所述片劑總重量。具體地，當(dāng)所述的粘合劑是玉米淀粉或來源于玉米淀粉的加工淀粉時，其含量優(yōu)選為0.3％-6％，更優(yōu)選為0.5-5％；并且當(dāng)所述粘合劑是聚乙烯醇時，其含量優(yōu)選為0.001％-5％，更優(yōu)選為0.001-4％。
本發(fā)明的片劑基本上不含有除來源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合劑，原因是除來源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合劑影響含有屈昔多巴的片劑的穩(wěn)定性。
即，本發(fā)明的片劑基本上不含有例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、瓊脂、明膠等的粘合劑。然而，這些粘合劑可以以對片劑穩(wěn)定性(著色性)無負(fù)面影響的量含有。
II.口腔內(nèi)迅速崩解片劑 本發(fā)明的片劑包括口腔內(nèi)迅速崩解片劑。即，使用玉米淀粉作為崩解劑，可以制備含有作為活性成分的屈昔多巴的口腔內(nèi)迅速崩解片劑，其不著色并且容許長時間保存。
當(dāng)含有屈昔多巴作為活性成分的本發(fā)明片劑是一種口腔內(nèi)迅速崩解片劑時，其特征性地含有以下(1)和(2) (1)至少一種選自甘露醇、赤蘚糖醇和乳糖的賦形劑， (2)至少一種選自玉米淀粉和來源于玉米的部分預(yù)膠化淀粉的崩解劑。此外，本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解片劑可以含有來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑。
在此作為賦形劑，可優(yōu)選使用甘露醇。
此外，作為粘合劑，可優(yōu)選列舉來源于玉米的淀粉。還更優(yōu)選其為來源于玉米的加工淀粉，其中優(yōu)選未化學(xué)修飾例如通過化學(xué)反應(yīng)引入取代基等的玉米淀粉，并且特別優(yōu)選使用通過將玉米淀粉分散到水中并將該分散液加熱而獲得的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉。
即，本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解片劑特別優(yōu)選是一種含有甘露醇和部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉的片劑。
為了使本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解片劑在口腔中迅速崩解，上述(1)所述的賦形劑與來源于玉米的淀粉總重量的含量比優(yōu)選為5∶5-9.5∶0.5，更優(yōu)選為6∶4-9∶1。在此，“來源于玉米的淀粉總重量”意思是作為崩解劑的玉米淀粉或部分預(yù)膠化淀粉和作為粘合劑的來源于玉米的淀粉(包括玉米淀粉和來源于玉米的加工淀粉)的總量。
通常含有0.001％-5wt％的粘合劑。具體地，當(dāng)該粘合劑是來源于玉米淀粉的淀粉時，其含量優(yōu)選為0.3％-5wt％，更優(yōu)選為0.5-3wt％；并且當(dāng)該粘合劑是聚乙烯醇時，其含量優(yōu)選為0.001％-2％。
本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解片劑基本上不含有除來源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合劑，原因是粘合劑通常產(chǎn)生阻止在口腔中迅速崩解的作用，并且除來源于玉米的淀粉或聚乙烯醇之外的粘合劑影響含有屈昔多巴的片劑的穩(wěn)定性。即地，本發(fā)明的片劑基本上不含有例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、瓊脂、明膠等的粘合劑。然而，這些粘合劑可以以對片劑崩解性質(zhì)和穩(wěn)定性(著色性質(zhì))無負(fù)面影響的量含有。
為了崩解、成型或者穩(wěn)定、改善味道等目的，本發(fā)明的片劑，即上述I和II描述的片劑，可以適當(dāng)含有除了所述各成分外的作為藥用品可接受的輔助成分，例如崩解劑、潤滑劑、甜味劑、酸味劑、調(diào)味劑、色素、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等。
潤滑劑用于制備本發(fā)明的片劑。其種類和量不受特別的限制，只要它們在用于藥用品可接受的范圍內(nèi)?？捎玫臐櫥瑒├绨ㄓ仓徭V、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、氫化油、巴西棕櫚蠟等。優(yōu)選在不影響片劑崩解性的范圍設(shè)定適當(dāng)?shù)牧?。用微量潤滑劑通過外部潤滑方法壓片是有效的。對于內(nèi)部潤滑法，潤滑劑通常是以約0.5-3wt％的比率添加。根據(jù)所述外部潤滑法，由于較小量即可充分顯示潤滑作用，潤滑劑通常是以約0.05-0.5wt％的比率添加。
在本發(fā)明中制備片劑的方法是不受特別的限制的，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員廣泛使用的方法。即，將(1)屈昔多巴，(2)選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、結(jié)晶纖維素和來源于玉米的淀粉中的賦形劑，以及根據(jù)需要的作為粘合劑的來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇等添加劑混合。對于制備口腔內(nèi)迅速崩解片劑，玉米淀粉或來源于玉米的部分預(yù)膠化淀粉是作為崩解劑加入的。進(jìn)一步地，加入潤滑劑，混合，再使用適合的壓片機例如旋轉(zhuǎn)壓片機、單沖壓片機、油液壓機(oil hydraulicpress machine)等將該混合物壓縮成型，由此可以得到片劑。不將潤滑劑加至該混合物中而通過外部潤滑法進(jìn)行壓片也是可能的。
需要時，可以將該混合物制粒，然后壓縮成型。
由于屈昔多巴的著色傾向是因水存在而加速，本發(fā)明片劑的水份含量優(yōu)選盡可能小。
具體地，片劑的水份含量優(yōu)選不大于1wt％，更優(yōu)選不大于0.8wt％，還更優(yōu)選不大于0.6wt％，特別優(yōu)選不大于0.4wt％。
即，包括以下步驟(1)-(2)的本發(fā)明片劑的制備方法也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi) (1)通過將屈昔多巴和添加劑的混合物制粒制備水份含量為1.5wt％或更低的顆粒產(chǎn)物中間體的步驟，和 (2)將上述(1)獲得的顆粒產(chǎn)物中間體壓片的步驟。
在此，添加劑是指包含于本發(fā)明的片劑中的除屈昔多巴之外的成分，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。
為調(diào)節(jié)水份含量，上述每一制備步驟優(yōu)選是在盡可能干燥的環(huán)境下進(jìn)行。當(dāng)該制備包括顆粒產(chǎn)物中間體的制粒步驟時，剛制粒后的水份含量優(yōu)選不大于1.5wt％，更優(yōu)選1wt％，還更優(yōu)選0.6wt％，特別優(yōu)選不大于0.4wt％。此外，優(yōu)選在制粒后將制備中間體立即通過例如加熱、送風(fēng)等的方法充分干燥。
作為制粒方法，可以列舉擠出制粒法、壓縮制粒法、熔融制粒法、噴霧干燥制粒法、流化床制粒法、粉碎制粒法、攪拌制粒法等。
此外，必要時本發(fā)明的片劑優(yōu)選封入硅膠等吸濕劑提供。
對于屈昔多巴，優(yōu)選使用粉碎品。對其平均粒徑?jīng)]有特別限定，但優(yōu)選為20-500μm，更優(yōu)選為20-200μm，還更優(yōu)選為20-100μm。此外，為改善片劑的容易服用性，作為原料的屈昔多巴的平均粒徑特別優(yōu)選為25-50μm。屈昔多巴的粒徑分布優(yōu)選盡可能均勻。具體地，90％D優(yōu)選不大于200μm，更優(yōu)選不大于160μm。作為粉碎方法，例如可以列舉使用氣流粉碎機或錘式粉碎機的方法。
本發(fā)明的片劑具有不低于30N的硬度。根據(jù)本發(fā)明，制備高含量屈昔多巴片劑是可能的，該片劑含有不低于50％的屈昔多巴，并且直徑不大于15mm，優(yōu)選不大于12mm。具體地，可以制備含有200mg屈昔多巴的作為制劑的9-11mm片劑，并且可以制備含有100mg屈昔多巴的作為制劑的約7-9mm片劑。
本發(fā)明的片劑的形狀不受特別的限制，它可以是任意的，例如圓形片、圓形R片、有斜面邊緣的圓形扁平片(円形すみ錠)、膠囊形片、各種異形片等。該片劑可以是刻痕片劑(分割錠)。
以下通過實施例和比較例對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，它們不應(yīng)解釋為限制性的。
實施例 下面是用于本說明書實施例的原料。
1.D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd.制造) 2.玉米淀粉 商品名玉米淀粉(XX16)W(NIHON SHOKUHINKAKO CO.，LTD制造) 3.硬脂酸鎂(St-Mg)(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.制造) 4.硅膠 商品名Dryern(YAMANI YAKUHINI Co.，Ltd.制造) 5.硬脂酰富馬酸鈉 商品名PRUV(JRS Pharma LP制造) 6.乳糖 商品名乳糖200M(DMV制造) 7.預(yù)膠化淀粉 商品名amycol C(NIPPON STARCH CHEMICALCO.，LTD.制造) 8.木糖醇商品名xylit fine powder(Towa ChemicalIndustry Co.，Ltd.制造) 9.甲基纖維素商品名Metolose SM-25(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造) 10.D-甘露醇 商品名PEARLITOL160(ROQUETTE制造) 11.玉米淀粉 商品名Nisshoku cornstarch W(NIHONSHOKUHIN KAKO CO.，LTD制造) 12.枸櫞酸酐(San-Ei Gen F.F.I.，Inc.制造) 13.天冬甜素(aspartame)(Ajinomoto Co.，Inc.制造) 14.赤蘚糖醇(NIKKEN CHEMICAL Co.，Ltd.制造) 15.葡萄糖(Nacalai Tesque試劑) 16.蔗糖(Nacalai Tesque試劑) 17.微晶纖維素商品名AvicelPH-102(Asahi Kasei Corporation制 造) 18.部分預(yù)膠化淀粉 商品名PCS-PC-10(Asahi Kasei Corporation制造) 19.羥丙基淀粉商品名HPS-101(Freund Corporation制造) 20.D-山梨醇(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.制造) 21.海藻糖(Asahi Kasei Corporation制造) 22.麥芽糖醇 商品名Amalty MR(Towa Chemical Industry Co.，Ltd.制造) 23.果糖(Nacalai Tesque試劑) 24.馬鈴薯淀粉(Nacalai Tesque試劑) 25.米淀粉 商品名Micro Pearl(Shimada Chemical Co.制造) 26.聚乙烯醇 商品名GOHSENOL EG-05(Nippon SyntheticChemicalIndustry Co.，Ltd.制造) 27.聚乙烯吡咯烷酮 商品名Plasdone K30(ISP Japan Ltd.制造) 28.羥丙纖維素商品名HPC-L(Nippon Soda Co.，Ltd.制造) 29.羥丙基甲基纖維素商品名TC-5E(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造) 實施例1 將玉米淀粉(200g)分散在純化水中，將該混懸液加熱到剛剛沸騰之前使之糊化，冷卻，得到1％淀粉糊(20kg)。將除硬脂酸鎂之外的上述各成分的混合物置于流化床制粒機(FLF-30，F(xiàn)reund Corporation制造)中，加入上述1％淀粉糊，將該混合物制粒。顆粒的水份含量為0.3％。干燥之后，應(yīng)用外部潤滑裝置(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.制造)用硬脂酸鎂(St-Mg)將顆粒壓片，得到直徑10mm、重量約400mg的片劑約2500片。獲得的片劑在置于口腔中之后在20-30秒內(nèi)完全崩解。各成分的組成比例示于表1。
表1
下面顯示了上述片劑性質(zhì)的評價結(jié)果。
試驗例1 評價了實施例1的片劑的穩(wěn)定性。將實施例1的片劑置于棕色玻璃瓶中，將該棕色瓶密封，在25℃和40℃保存3個月。顯示了外觀和屈昔多巴含量的變化(n＝3)。使用光譜比色計(SE-2000Nippon DenshokuIndustries Co.，Ltd.制造)測定色差，顯示了與剛壓片后的片劑樣本(n＝5)的差值(ΔE)。外觀變化顯示于下表2。外觀判斷標(biāo)準(zhǔn)如下 -無變化 ±輕微變化 +變化 ++顯著變化。
通常，色差不大于ΔE＝3以下為目視無法觀察到變化的程度。
表2
n.d.無數(shù)據(jù) 根據(jù)表2結(jié)果，制劑1的片劑甚至在25℃下保存3個月和在40℃下保存1-6個月之后仍穩(wěn)定。此外，片劑的水份含量可以通過在保存瓶中封裝硅膠而減少，通過在干燥劑(硅膠)存在下保存制劑1，既使在60℃下1個月的苛刻保存后，著色也得到抑制，穩(wěn)定性得到進(jìn)一步提高。即，本發(fā)明的片劑更優(yōu)選與干燥劑例如硅膠等一起包裝。
此外，測定了實施例1片劑的屈昔多巴含量。
表3
根據(jù)以上結(jié)果，實施例1的片劑外觀變化少，是穩(wěn)定的。結(jié)果表明，在25℃下3個月時和在40℃下3個月時片劑的屈昔多巴含量幾乎沒變化，并且該制劑在化學(xué)上穩(wěn)定。
比較例1 將下表4中的各成分混合，再通過使用混懸于乙醇中的硬脂酸鎂涂布并干燥的沖頭和模具以及油液壓機(RIKEN制造)，將該混合物在40kgf/cm2壓力下壓制，得到直徑10mm、重量400mg的片劑。
表4
將具有上述處方的片劑密封在棕色玻璃瓶中，在40℃保存于密封容器中。結(jié)果如表5所示。
表5
1個月后，含有木糖醇和甲基纖維素的比較例1的制劑在片劑上產(chǎn)生目視可見的黑點，穩(wěn)定性非常差。
實施例2 將玉米淀粉(7g)分散在純化水中，糊化，冷卻，得到1％淀粉糊(700g)。將除硬脂酰富馬酸鈉(PRUV)之外的上述各成分的混合物置于噴霧制粒機(RABO-1，POWREX CORPORATION制造)中，使用上述1％淀粉糊制粒。干燥之后，將硬脂酰富馬酸鈉加到該顆粒中，使用旋轉(zhuǎn)壓片機將該混合物壓片，得到直徑10mm、重量約400mg的片劑約1000片。獲得的片劑在置于口腔中之后在20-30秒內(nèi)完全崩解。各成分的組成比例示于表6。
表6
L-threo DOPS是屈昔多巴，PRUV5是硬脂酰富馬酸鈉。
實施例3 將下表7中的各成分混合，通過使用混懸于乙醇中的硬脂酸鎂涂布并干燥的沖頭和模具以及油液壓機(RIKEN制造)，將該混合物在20kgf/cm2壓力下壓制，得到直徑9mm、重量300mg、硬度約3kg的片劑，在口腔中的崩解時間為20-30秒。
表7
實施例4 將屈昔多巴和以下賦形劑在研缽中以1∶1混合，使用油液壓機(RIKEN制造)以20kgf/cm2的壓力壓制該混合物。分別在60℃(加熱)或40℃/75％RH(加濕)的條件下將獲得的片劑保存2周。使用光譜比色計(SE-2000Nippon Denshoku Industries Co.，Ltd.制造)測定60℃保存2周的產(chǎn)品與初始階段保存產(chǎn)品的色差。將ΔE＝小于4的色差的產(chǎn)品在40℃/75％RH下再保存2周，觀察是否存在潮解。
表8
n.d.無數(shù)據(jù) 根據(jù)上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用結(jié)晶纖維素、D-甘露醇、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和來源于玉米的淀粉作為添加劑能夠生產(chǎn)出具有低著色傾向的穩(wěn)定片劑。相比之下，發(fā)現(xiàn)表8中的賦形劑Nos.10-17顯示出潮解和著色傾向。
實施例5 將屈昔多巴和以下賦形劑在研缽中以4∶1混合，再使用油液壓機(RIKEN制造)以20kgf/cm2的壓力壓制該混合物。對獲得的片劑進(jìn)行類似于實施例3的試驗。
表9
n.d.無數(shù)據(jù) 根據(jù)上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)使用聚乙烯醇作為粘合劑能夠生產(chǎn)出具有低著色傾向的穩(wěn)定片劑。相比之下，發(fā)現(xiàn)表9中的粘合劑Nos.2-5顯示出高的著色傾向。
實施例6 將下表11所述具有不同平均粒徑的屈昔多巴原藥與下表1 0所述制劑4或5的各成分混合，使用通過混懸于乙醇中的硬脂酸鎂涂布并干燥的沖頭和模具以及油壓壓片機(NPa System Co.，Ltd.制造)，將該混合物在1200kgf壓力下壓制，得到直徑10mm、重量400mg的片劑。
表10
制備的全部片劑在口腔中在約20-30秒內(nèi)崩解。采用11名健康受試者，根據(jù)表12和13所述評價標(biāo)準(zhǔn)對粉末性(powderiness)和容易服用性作了評價。應(yīng)用下述方法進(jìn)行評價，該方法包括將各片劑在口腔中崩解、不吞咽而吐出片劑以及用水充分漱口。評分值是全部受試者的平均值。
原藥的粒徑和90％D值是通過干法使用激光衍射粒徑分析儀(SHIMADZU SALD-3000J)測定的。
對于制劑4和5，將除硬脂酸鎂(St-Mg)之外的各成分的混合物置于噴霧制粒機(RABO-1，POWREX CORPORATION制造)中或流化包衣機(flow coater，F(xiàn)LO-5，F(xiàn)reund Corporation制造)中，在將作為粘合劑溶液的1％淀粉糊以2.4mg/片的量噴霧的同時制粒。粘合溶液是通過將玉米淀粉分散在水中調(diào)制1％分散液，并加熱該分散液至沸騰之前而制備的。在制粒期間觀察流化床內(nèi)部，評價制造性(生產(chǎn)容易性)。干燥之后測定顆粒的休止角(休止角測定裝置(KONISHI SEISAKUSHO制造))。
表11
n.d.無數(shù)據(jù) 較小粒徑的口感(texture)和容易服用性較好。此外，與使用相同原藥并且不添加調(diào)味劑者相比，使用少量有機酸和甜味劑而調(diào)味者顯示出較好的值。對于生產(chǎn)時的操作(制造性)，當(dāng)平均粒徑變?yōu)槌?xì)(10μm或更低)時，可制造性差，原因是在制粒期間流化床內(nèi)部側(cè)表面的吸附強烈，顆粒流動性趨向于變差。即，休止角高達(dá)40度或更高，顆粒顯示出差的流動性。
上述粉末性和容易服用性的評價標(biāo)準(zhǔn)如下表12和表13所示。
(粉末性評價標(biāo)準(zhǔn)) 表12
容易服用性的評價標(biāo)準(zhǔn) 表13
表14示出了制劑4和5的穩(wěn)定性試驗結(jié)果。
表14
將生產(chǎn)的制劑4和5密封在存有硅膠的棕色玻璃瓶中，在60℃下保存，觀察外觀變化并測定類似物(analogous material)。結(jié)果外觀變化小，并且未觀察到0.1％或更高的類似物。
實施例7 制備下表15所示處方的制劑6和7。對于制劑6，混合粉末原料使用與實施例6的相同方法和條件將該混合物壓片，得到片劑。對于制劑7，將原料置于研缽中并混合，用5％濃度的PVA粘合溶液捏合，在80℃下干燥1小時后，過#30篩，得到顆粒。以與制劑6相同的方法壓片，得到片劑。
表15
表16顯示了制劑6和7的穩(wěn)定性試驗結(jié)果。
表16
將生產(chǎn)的制劑6和7密封在存有硅膠的棕色玻璃瓶中，在60℃下保存，觀察外觀變化并測定類似物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)外觀變化小，色差小。
產(chǎn)業(yè)實用性 根據(jù)本發(fā)明，不需要特殊的制劑設(shè)備即可提供操作特性、穩(wěn)定性和容易服用性優(yōu)異的屈昔多巴片劑。
權(quán)利要求
1.一種片劑，包含作為活性成分的屈昔多巴和至少一種選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素和來源于玉米的淀粉的賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的片劑，其是通過直接壓片法制備的。
3.權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中相對于所述片劑總重量，屈昔多巴含量是20-80wt％。
4.權(quán)利要求1所述的片劑，其還包含來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑。
5.權(quán)利要求4所述的片劑，其中相對于所述片劑總重量，屈昔多巴含量是20-80wt％。
6.權(quán)利要求4或5所述的片劑，其中所述粘合劑是來源于玉米的加工淀粉。
7.權(quán)利要求6所述的片劑，其中所述來源于玉米的加工淀粉是部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉。
8.權(quán)利要求7所述的片劑，其中所述的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉的含量為總重量的0.3-6％。
9.權(quán)利要求4或5所述的片劑，其中所述粘合劑是聚乙烯醇。
10.權(quán)利要求9所述的片劑，其中所述聚乙烯醇的含量為總重量的0.001-5％。
11.權(quán)利要求1～10中任一項所述的片劑，其中所述賦形劑的含量是15-78wt％。
12.權(quán)利要求1～11中任一項所述的片劑，其通過使用水的制粒步驟制備。
13.權(quán)利要求1～12中任一項所述的片劑，其中，相對于所述片劑總重量，水份含量為0.6wt％或更低。
14.權(quán)利要求1或2所述的片劑，其在口腔中迅速崩解并且包含以下(1)和(2)，其中相對于所述片劑總重量，所述屈昔多巴含量是20-80wt％
(1)至少一種選自甘露醇、赤蘚糖醇和乳糖的賦形劑，
(2)包含玉米淀粉或來源于玉米的部分預(yù)膠化淀粉的崩解劑。
15.權(quán)利要求14所述的片劑，其還包含來源于玉米的淀粉和/或聚乙烯醇作為粘合劑。
16.權(quán)利要求15所述的片劑，其中所述的粘合劑是含量為總重量的0.5-3％的部分或完全預(yù)膠化玉米淀粉。
17.權(quán)利要求15所述的片劑，其中所述的粘合劑是含量為總重量的0.001-2％的聚乙烯醇。
18.權(quán)利要求14～17中任一項所述的片劑，其中賦形劑來源于玉米的淀粉的總重量的重量比是5∶5-9.5∶0.5。
19.權(quán)利要求14～18中任一項所述的片劑，其中所述賦形劑是甘露醇。
20.權(quán)利要求1～19中任一項所述的片劑，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒徑。
21.權(quán)利要求1～20中任一項所述的片劑的制備方法，其包含下述步驟(1)-(3)
(1)將屈昔多巴和添加劑的混合物制粒的步驟，
(2)將制粒產(chǎn)物中間體干燥得到水份含量為1wt％或更低的顆粒產(chǎn)物中間體的步驟，和
(3)將前述(2)獲得的顆粒產(chǎn)物中間體壓片的步驟。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的屈昔多巴具有20μm或更大的平均粒徑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種片劑，該片劑含有相對于所述片劑總重量為20-80wt％的屈昔多巴作為活性成分，該片劑的特征在于含有至少一種選自甘露醇、乳糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、結(jié)晶纖維素和來源于玉米的淀粉的賦形劑。此外，本發(fā)明提供含有作為粘合劑的來源于玉米的加工淀粉或聚乙烯醇等的制劑，其是一種含有屈昔多巴作為活性成分的穩(wěn)定片劑。
文檔編號A61K31/198GK101180046SQ20068001720
公開日2008年5月14日 申請日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日
發(fā)明者落合康, 有山輝子, 小林浩久 申請人:大日本住友制藥株式會社