專利名稱：勃起功能障礙治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有治療勃起功能障礙的藥理活性的3(2H)-噠嗪酮衍生物的應用。
下述文件公開了本發(fā)明的3(2H)-噠嗪酮衍生物的預防和治療的應用日本未審專利公開昭63-301870(USP4,978,665,EP275997B)，日本專利公開平7-107055(USP5,314,883,EP482208B)和日本未審專利申請平7-252237(USP5,750,523,EP742211A)，該衍生物被用作血小板凝聚抑制劑，強心藥，血管擴張藥或抗-SRS-A[慢性反應物質(zhì)過敏癥(Slow Reacting Substances Anaphylaxis))藥劑，用于預防或治療各種血栓疾病、局部缺血疾病、高血壓、哮喘或直接的過敏性疾病等，但是沒有任何建議或提示其可應用于治療勃起功能障礙。
此外，還提到本發(fā)明化合物3(2H)-噠嗪酮衍生物在血小板中具有磷酸二酯酶III(PDE III)抑制活性和磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性(Jpn.J.Pharmacol.，vol.67 Suppl.I，p.204(1995))。
但是，沒有提到在海綿體中對這些酶的抑制活性。
另一方面，有報告說，特定的PDE III抑制劑或特定的PDE V抑制劑對治療勃起功能障礙是有效的治療劑(Int.J.Impotence Res.，vol.4Suppl.2，p.11(1992)，J.Urol.，vol.152，pp.2159-2163(1994)，J.Urol.，vol.159，pp.1390-1393(1994)，等)。但是，但是沒有任何建議或提示特定的PDE III抑制劑和特定的PDE V抑制劑，或具有PDE III抑制活性和PDE V抑制活性兩種功能藥劑的共同使用的情況。
本發(fā)明的發(fā)明者出人意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可被用于治療勃起功能障礙，與現(xiàn)有技術的治療方法相比所述的應用得到了改進，從而完成了本發(fā)明。
勃起功能障礙是由年齡、情緒緊張或一些疾病如糖尿病和高血脂癥引起的，它是一種疾病，其特征是難于得到或經(jīng)受性交所需要的足夠勃起。發(fā)病率逐年增加，例如，僅在美國就有2千萬人有勃起功能障礙。
現(xiàn)在有多種治療勃起功能障礙的方法，藥物治療是現(xiàn)有的治療方法之一。
例如，在所用的方法中，前列腺素E1是經(jīng)海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)給藥。在海綿體內(nèi)注射給藥的情況下，雖然治療見效快并且效果好，但伴隨有陰莖疼痛和陰莖的持續(xù)強直。此外，雖然經(jīng)尿道給藥解決了海綿體注射所存在的問題，但卻導致了效力下降。而且，這些治療方法還存在價格昂貴和不夠方便的嚴重問題。
另外，雖然預期特定的，典型以甲腈吡酮為代表的PDE III抑制劑能夠作為治療勃起功能障礙的治療劑，但它們難以擺脫在循環(huán)系統(tǒng)如心臟和血管中產(chǎn)生的副作用。
而且，雖然典型以扎普司特和sildenafil為代表的PDE V抑制劑在治療器質(zhì)性勃起功能障礙方面是有效的，但它們存在著對精神性勃起功能障礙無效的問題。此外，已有報導實際上開發(fā)sildenafil與視覺障礙的有害副作用有關。
鑒于上文所述的情況，需要有一種勃起功能障礙治療劑，它不僅具有優(yōu)異的治療效果，而且在使用上是安全的。因此，本發(fā)明的目的是提供優(yōu)良的勃起功能障礙治療劑。
本發(fā)明涉及勃起功能障礙治療劑，其含有下式(I)表示的3(2H)-噠嗪酮衍生物或其藥用鹽作為活性成分 其中R1表示氫原子，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或(CH2)nCO2R5，n表示1-4的整數(shù)，和R5表示氫原子或C1-4烷基；R2表示氫原子或C1-4烷基；R3和R4各自獨立地表示氫原子或C1-3烷基；A表示單鍵或直鏈或支鏈的C1-11亞烷基，其中直鏈上的碳原子可被一個OR2基團取代(R2與上文定義相同)；X表示氯原子、溴原子、氫原子或氰基基團；Y表示下述(1)-(13)任一基團(1)CO2R5(R5與上文定義相同)，(2)氰基基團，(3)OR6(R6表示氫原子、C1-4烷基或苯基)，(4)噻吩基，(5)吡啶基， 其中R7和R8各自獨立地表示表示氫原子，C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基，苯基，噻唑基或噻二唑基；或R7和R8一起形成可被C1-3烷基或苯基取代的直鏈或支鏈的C2-8亞烷基，或與氮原子一起形成嗎啉環(huán)； 其中R5與上文定義相同；和R9表示苯基，所述的苯基可被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代； 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5與上文定義相同)、NHSO2R9(R9與上文定義相同)或S(O)mR12(其中m是0-2的整數(shù)，和R12表示C1-4烷基)； 其中R13表示氫原子；R14表示苯基；或R13和R14一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中R15表示氫原子或C1-4烷基；R18表示C1-4烷基；或R15和R16一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中R17和R18各自獨立地表示C1-4烷基；或R17和R18一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中p是1或2，k是0-3的整數(shù)，和R19表示氫原子或鹵原子，或 Ar表示下述(1)-(5)的任一基團 其中j是0或1，R20表示氫原子、鹵原子或OR12(R12定義與上文相同)， 其中z1表示氧原子或硫原子， 其中R21表示氫原子或OR5(R5定義與上文相同)， 其中Z2和Z3各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、OR22(R22表示氫原子或C1-8烷基)、O-A1-Y1(A1表示直鏈或支鏈的C1-8亞烷基，和y1表示C1-4烷基或可被鹵原子取代的苯基)，CO2R5(R5定義與上文相同)或 其中R7和R8定義與上文相同，或 其中W形成可被直鏈的C1-3烷基取代的C1-8亞烷基。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)顯示出有效的海綿體松弛作用和提高海綿體內(nèi)壓力的作用，可用作勃起功能障礙的治療劑。
噠嗪酮化合物(I)在治療勃起功能障礙時是有效的，結果是它具有PDE III和PDE V兩種抑制活性，與本領域已知的治療劑相比其作用有顯著改善。
而且，它是治療勃起功能障礙的良好治療劑，因為它能夠減少由PDEV引起的血壓過度降低所導致有害的副作用，并且能減少用PDE III抑制劑所觀察到的對心臟的副作用。
R1的具體實例可包括氫原子；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基基團；2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，3-甲氧基羰基丙基，4-甲氧基羰基丁基，乙氧基羰基甲基，2-乙氧基羰基乙基，3-乙氧基羰基丙基，4-乙氧基羰基丁基，正丙氧基羰基甲基，異丙氧基羰基甲基，2-正丙氧基羰基乙基，2-異丙氧基羰基乙基，3-正丙氧基羰基丙基，3-異丙氧基羰基丙基，4-正丙氧基羰基丁基，4-異丙氧基羰基丁基，正丁氧基羰基甲基，異丁氧基羰基甲基，仲丁氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，2-正丁氧基羰基甲基，2-異丁氧基羰基乙基，2-仲丁氧基羰基乙基，2-叔丁氧基羰基乙基，3-正丁氧基羰基丙基，3-異丁氧基羰基丙基，3-仲丁氧基羰基丙基，3-異丁氧基羰基丙基，4-正丁氧基羰基丁基，4-異丁氧基羰基丁基，4-仲丁氧基羰基丁基，4-叔丁氧基羰基丁基，等等，優(yōu)選的是氫原子，乙基和異丙基，更優(yōu)選氫原子。
R2可包括氫原子；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基基團，更優(yōu)選氫原子和甲基基團。
R3和R4的具體實例可包括氫原子，甲基，乙基，正丙基和異丙基，優(yōu)選氫原子。
A表示單鍵或直鏈或支鏈的C1-11亞烷基，其中直鏈上的一個碳原子可被一個羥基或C1-4烷基取代，具體基團包括單鍵；亞甲基，羥基亞甲基，甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，丙氧基亞甲基，丁氧基亞甲基，亞乙基，1-羥基亞乙基，2-羥基亞乙基，1-甲氧基亞乙基，2-甲氧基亞乙基，1-乙氧基亞乙基，2-乙氧基亞乙基，1-丙氧基亞乙基，2-丙氧基亞乙基，1-丁氧基亞乙基，2-丁氧基亞乙基，亞丙基，1-羥基亞丙基，2-羥基亞丙基，3-羥基亞丙基，1-甲氧基亞丙基，2-甲氧基亞丙基，3-甲氧基亞丙基，1-乙氧基亞丙基，2-乙氧基亞丙基，3-乙氧基亞丙基，1-丙氧基亞丙基，2-丙氧基亞丙基，3-丙氧基亞丙基，1-丁氧基亞丙基，2-丁氧基亞丙基，3-丁氧基亞丙基，亞丁基，1-羥基亞丁基，2-羥基亞丁基，3-羥基亞丁基，4-羥基亞丁基，1-甲氧基亞丁基，2-甲氧基亞丁基，3-甲氧基亞丁基，4-甲氧基亞丁基，1-乙氧基亞丁基，2-乙氧基亞丁基，3-乙氧基亞丁基，4-乙氧基亞丁基，1-丙氧基亞丁基，2-丙氧基亞丁基，3-丙氧基亞丁基，4-丙氧基亞丁基，1-丁氧基亞丁基，2-丁氧基亞丁基，3-丁氧基亞丁基，4-丁氧基亞丁基，亞戊基，1-羥基亞戊基，2-羥基亞戊基，3-羥基亞戊基，4-羥基亞戊基，5-羥基亞戊基，6-羥基亞己基，亞庚基，7-羥基亞庚基，亞辛基，8-羥基亞辛基，亞壬基，9-羥基亞壬基，亞癸基，10-羥基癸基，十一碳烷亞基，11-羥基-十一碳烷亞基，羥基甲基亞甲基，乙基羥基亞甲基，羥基丙基亞甲基，甲氧基甲基亞甲基，甲基亞甲基，乙基亞甲基，丙基亞甲基，二甲基亞甲基，二乙基亞甲基，二丙基亞甲基，乙基-甲基亞甲基，甲基-丙基亞甲基，1-羥基-1-甲基亞乙基，1-乙基-1-羥基亞乙基，1-羥基-1-丙基亞乙基，1-甲氧基-1-甲基亞乙基，1-羥基-2-甲基亞乙基，2-乙基-1-羥基亞乙基，1-羥基-2，2-二甲基亞乙基，2，2-二乙基-1-羥基亞乙基，1-甲氧基-2，2-二甲基亞乙基，2-羥基-1-甲基亞乙基，1-乙基-2-羥基亞乙基，2-羥基-1，1-二甲基亞乙基，1，1-二乙基-2-羥基亞乙基，2-甲氧基-1，1-二甲基亞乙基，1-甲基亞乙基，1，1-二甲基亞乙基，1，1-二乙基亞乙基，2-甲基亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，1，2-二甲基亞乙基，2，2-二乙基亞乙基，1，1，2，2-四甲基亞乙基，1-羥基-1-甲基亞丙基，1-甲氧基-1-甲基亞丙基，1-羥基-2-甲基亞丙基，1-甲氧基-2-甲基亞丙基，1-羥基-3-甲基亞丙基，1-甲氧基-3-甲基亞丙基，1-羥基-2，2-二甲基亞丙基，1-甲氧基-2，2-二甲基亞丙基，2，2-二乙基-1-羥基亞丙基，1-羥基-3，3-二甲基亞丙基，1-甲氧基-3，3-二甲基亞丙基，3，3-二乙基-1-羥基亞丙基，1-羥基-2，2，3，3-四甲基亞丙基，2-羥基-1-甲基亞丙基，2-甲氧基-1-甲基亞丙基，2-羥基-2-甲基亞丙基，2-甲氧基-2-甲基亞丙基，2-羥基-3-甲基亞丙基，2-甲氧基-3-甲基亞丙基，2-羥基-1，1-二甲基亞丙基，2-甲氧基-1，1-二甲基亞丙基，1，1-二乙基-2-羥基亞丙基，2-羥基-3，3-二甲基亞丙基，2-甲氧基-3，3-二甲基亞丙基，3，3-二乙基-2-羥基亞丙基，2-羥基-1，1，3，3-四甲基亞丙基，3-羥基-1-甲基亞丙基，3-甲氧基-1-甲基亞丙基，3-羥基-2-甲基亞丙基，3-甲氧基-2-甲基亞丙基，3-羥基-3-甲基亞丙基，3-甲氧基-3-甲基亞丙基，3-羥基-1，1-二甲基亞丙基，3-甲氧基-1，1-二甲基亞丙基，1，1-二乙基-3-羥基亞丙基，3-羥基-2，2-二甲基亞丙基，3-甲氧基-2，2-二甲基亞丙基，2，2-二乙基-3-羥基亞丙基，3-羥基-3-甲基亞丙基，3-羥基-1，1，2，2-四甲基亞丙基，1-甲基亞丙基，1-乙基亞丙基，1-丙基亞丙基，2-甲基亞丙基，2-乙基亞丙基，2-丙基亞丙基，3-甲基亞丙基，3-乙基亞丙基，3-丙基亞丙基，1，1-二甲基亞丙基，2，2-二甲基亞丙基，3，3-二甲基亞丙基，1，1-二乙基亞丙基，2，2-二乙基亞丙基，3，3-二乙基亞丙基，1，1-二丙基亞丙基，2，2-二丙基亞丙基，3，3-二丙基亞丙基，2，2-二甲基-1-羥基亞丁基，2，2-二甲基-1-甲氧基亞丁基，3，3-二甲基-1-羥基亞丁基，3，3-二甲基-1-甲氧基亞丁基，4，4-二甲基-1-羥基亞丁基，4，4-二甲基-1-甲氧基亞丁基，1，1-二甲基-2-羥基亞丁基，1，1-二甲基-2-甲氧基亞丁基，3，3-二甲基-2-羥基亞丁基，3，3-二甲基-2-甲氧基亞丁基，4，4-二甲基-2-羥基亞丁基，4，4-二甲基-2-甲氧基亞丁基，1，1-二甲基-3-羥基亞丁基，1，1-二甲基-3-甲氧基亞丁基，2，2-二甲基-3-羥基亞丁基，2，2-二甲基-3-甲氧基亞丁基，4，4-二甲基-3-羥基亞丁基，4，4-二甲基-3-甲氧基亞丁基，1，1-二甲基-4-羥基亞丁基，1，1-二甲基-4-甲氧基亞丁基，2，2-二甲基-4-羥基亞丁基，2，2-二甲基-4-甲氧基亞丁基，3，3-二甲基-4-羥基亞丁基，3，3-二甲基-4-甲氧基亞丁基，5，5-二甲基亞戊基，6，6-二甲基亞己基，7，7-二甲基亞庚基，8，8-二甲基亞辛基基團等，優(yōu)選在其碳鏈上是C1-5亞烷基和ω-二烷基或ω-羥基-亞烷基。
Y的具體實例可包括羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基；2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基；氰基；羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基；苯氧基；氨基甲?；琋-甲基氨基羰基，N-乙基氨基羰基，N-正丙基氨基羰基，N-異丙基氨基羰基，N-正丁基氨基羰基，N-異丁基氨基羰基，N-仲丁基氨基羰基，N-叔丁基氨基羰基；N-環(huán)丙基氨基羰基，N-環(huán)丁基氨基羰基，N-環(huán)戊基氨基羰基，N-環(huán)己基氨基羰基，N-環(huán)庚基氨基羰基，N-環(huán)辛基氨基羰基；N-苯基氨基羰基，N-2-噻唑基氨基羰基，N-4-噻唑基氨基羰基，N-5-噻唑基氨基羰基，N-2-噻二唑基氨基羰基，N-5-噻二唑基氨基羰基，1-氮丙啶基羰基，1-氮雜環(huán)丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，1-高哌啶基羰基，1-(2，5-二甲基)吡咯烷基羰基，1-(2，6-二甲基)哌啶基羰基，1-(3-苯基)吡咯烷基羰基，1-(4-苯基)吡咯烷基羰基，1-嗎啉代基羰基，N-甲基-磺酰氨基，N-乙基-磺酰氨基，N-正丙基-磺酰氨基，N-異丙基-磺酰氨基，N-正丁基-磺酰氨基，N-異丁基-磺酰氨基，N-仲丁基-磺酰氨基，N-叔丁基-磺酰氨基，N-苯基-磺酰氨基，苯基磺酰氨基，其中在苯環(huán)的鄰-，間或對位被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；苯基或一或二取代的苯基，其中在苯環(huán)的任意位置上各自獨立地被1或2個選自下述的取代基所取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、異丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、異丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、異丁磺酰氧基、仲丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、甲磺酰基、乙磺?；?、正丙磺?；?、異丙磺?；⒄』酋；惗』酋；?、仲丁磺?；褪宥』酋；?；苯甲酰氨基，1-(2-氧代)氮雜環(huán)丁烷基，1-(2-氧代)吡咯烷基，1-(2-氧代)哌啶基，1-(2-氧代)高哌啶基，1-(2-氧代-3，3-二甲基)吡咯烷基，1-(2-氧代-4，4-二甲基)吡咯烷基，1-(2-氧代-5，5-二甲基)吡咯烷基，N-甲氧基羰基氨基，N-乙氧基羰基氨基，N-正丙氧基羰基氨基，N-異丙氧基羰基氨基，N-正丁氧基羰基氨基，N-異丁氧基羰基氨基，N-仲丁氧基羰基氨基，N-叔丁氧基羰基氨基，3-(2-氧代)噁唑烷基，3-(2-氧代-5，5-二甲基)噁唑烷基，3-(2-氧代-4，4-二乙基)噁唑烷基，3-(2-氧代-5，5-二乙基)噁唑烷基；N，N-二烷基取代的氨基，其中甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基以其任意結合的形式取代；1-氮雜環(huán)丁烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-(2，5-二甲基)吡咯烷基，1-(3，4-二甲基)吡咯烷基，1-(4，4-二甲基)哌啶基，1-(4-芐基)哌嗪基，1-(4-二苯基甲基)哌嗪基；1-(4-取代芐基)哌嗪基或1-(4-二取代苯基甲基)哌嗪基，其中在苯環(huán)上的鄰-，間或對位被一個或多個氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；苯基氨基羰氧基或N，N-二取代的氨基羰基基團，其中上文解釋的N-取代的氨基羰基被鏈狀或環(huán)狀烷基、苯基、噻唑基或噻二唑基以任意結合的方式取代；或N-烷基-烷基磺酰氨基，N-烷基-苯基磺酰氨基或N-烷基-烷氧基磺酰氨基，其中上文所述的烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基或烷氧基磺酰氨基的氮原子可進一步地被直鏈或支鏈的C1-4烷基所取代。
X的具體實例可包括氫原子，氯原子，溴原子和氰基基團，優(yōu)選氯原子，溴原子和氰基基團。
Ar的具體實例可包括2-吡啶基，3-比啶基，4-吡啶基，取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-比啶基，其中在吡啶環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位被下述基團取代氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；上文所述的吡啶基或取代吡啶基被下述基團代替N-氧化吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基或2-萘基；其中在萘環(huán)上的任意位置上被下述基團取代的1-萘基或2-萘基羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；被下述1或2個取代基在任意1個或多個位置和以任意結合的形式取代的取代苯基。取代基的實例可包括氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、羥基、直鏈或支鏈的C1-8烷氧基；亞甲基二氧基，亞乙基二氧基或亞丙基二氧基，其中兩個相鄰的取代基可結合在一起；或O-A1-Y1基團。這里A1是直鏈或支鏈的C1-8亞烷基，和Y1表示苯基，取代的苯基，其中在苯環(huán)的的鄰-，間或對位被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代；上文關于基團Y說明了羧基，烷氧羰基，1-環(huán)氨基羰基，1-嗎啉代羰基；氨基甲?；渲羞x自氫原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，苯基，噻唑基和噻二唑基的兩個取代基以任意結合的方式鍵合于氮原子，N-取代的或N，N-二取代的氨基羰基基團。
其中優(yōu)選的基團可包括3-比啶基和3-取代-4-甲氧基苯基類，但本發(fā)明并不限于這些具有的實例。
在上面的說明中，n是指正，i是指異，sec是指仲，t是指叔。
用于本發(fā)明的，由式I表示的優(yōu)選化合物可包括下述化合物(1)式I表示的勃起功能障礙治療劑，其中R1是氫原子，X是氯原子或溴原子，R3和R4都是氫原子。
(2)上述式I表示的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是吡啶基，N-氧化吡啶基或由下式表示的苯基 其中Z2和Z3各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、或OR22(R22表示氫原子或C1-8烷基)。
(3)上述(1)-(3)任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是下式表示的氨基甲?；鶊F
其中R7和R8各自獨立地表示氫原子，C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基或苯基；或R7和R8一起形成被C1-3烷基或苯基取代的C2-8亞烷基，或與氮原子形成嗎啉環(huán)；或是由下式表示的苯基 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5表示氫原子或C1-4烷基)、NHSO2R9(R9表示被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代的苯基)或S(O)m-R12(m是0-2的整數(shù)，和R12表示C1-4烷基)。
(4)上述(1)或(2)所述的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是吡啶基、N-氧化吡啶基或被OR22取代的苯基(R22表示C1-4烷基)。
(5)上述(1)-(4)任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中A是直鏈或支鏈的C1-8亞烷基，其中直鏈上的碳原子可被一個羥基(-OH)取代。
(6)上述(1)-(5)任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是下式表示的苯基 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、C1-4酰氨基、OR5(R5表示氫原子或C1-4烷基)、NHSO2R9(R9表示被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代的苯基)或S(O)m-R12(m是0-2的整數(shù)，和R12表示C1-4烷基)。
(7)上述(6)所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是被鹵原子取代的苯基。
(8)上述(4)-(7)任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是3-吡啶基基團。
(9)式(I)所述的勃起功能障礙治療劑，其中式(I)表示的化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮或4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)和其藥用鹽還包括其立體異構體和旋光異構體。
噠嗪酮化合物(I)和其藥用鹽是已知的化合物，這些化合物可按例如下述文獻公開的方法制備日本未審專利申請昭63-301870(USP4,978,665,EP275997B)，日本專利公開平7-107055(USP5,314,883,EP 482208B)和日本未審專利申請平7-252237(USP5,750,523,EP742211A)。
本發(fā)明的噠嗪酮衍生物(I)和其藥用鹽對哺乳動物如人、狗、牛、馬、兔、小鼠和大鼠的勃起功能障礙有良好的治療作用。
本發(fā)明的噠嗪酮衍生物(I)或其藥用鹽的劑量可根據(jù)患者的年齡和體重以及癥狀的嚴重程度進行適當?shù)倪x擇，成人的劑量通常是每天給藥0.001mg-5g，優(yōu)選每天0.005-1000mg，每天以一次給藥或分成數(shù)次給藥。
本發(fā)明的噠嗪酮衍生物(I)或其藥用鹽的給藥形式的實例包括腸胃外給藥形式如注射(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和腹膜內(nèi)注射)，乳膏，栓劑和氣霧劑，以及口服給藥形式如片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、可咀嚼制劑、糖漿、液體、乳劑和懸浮劑。優(yōu)選為口服給藥。
本發(fā)明的化合物可按常規(guī)方法作為給藥的制劑。
用于口服給藥的片劑、膠囊、顆粒劑和丸劑可用常規(guī)方法，用粉劑、錠劑、可咀嚼制劑、載體(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露糖醇)、粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素或聚乙二醇)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或二氧化硅)、光滑劑(如月桂酸鈉或甘油)等制備。
此外，注射劑、氣霧劑、糖漿、液體、乳劑、懸浮劑等可用常規(guī)方法，用下述物質(zhì)制備活性成分的溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇)，表面活性劑(例如脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚或卵磷脂)，懸浮劑(例如羧甲基鈉鹽、纖維素衍生物如甲基纖維素，或天然膠如黃蓍膠或阿拉伯膠)，保鮮劑(過氧苯甲酸酯、殺藻銨或山梨酸酯)等。栓劑用常規(guī)方法，使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸三甘油酯、椰子油等制備。
白凡士林、液體石蠟、高級醇、聚乙二醇軟乳膏、親水乳膏、水膠基等用于制備乳膏，乳膏可用作經(jīng)皮膚吸收的制劑。試驗實施例和實施例下面將以試驗實施例和實施例的方式對本發(fā)明進行詳細的描述，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
按照常規(guī)方法生產(chǎn)的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽)和化合物B(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽)可用作試劑。其它試劑是可買到的產(chǎn)品。試驗實施例1通過海綿體內(nèi)注射對施以麻醉劑的狗測試對海綿體內(nèi)壓力的活性雄性比哥獵(beagle)狗，體重大約10kg，通過在靜脈內(nèi)施用戊巴比妥鈉35mg/kg對其進行麻醉，接著將其以背側位置固定在熱的墊子(SMS-2000J，Medical System Inc.)上，并在氣管中插管。將A 23G有翼針頭插入右海綿體以測定內(nèi)壓，海綿體內(nèi)的壓力用血壓測定放大器(AP-641G，Nihon Koden)，借助于壓力傳感器(Statham P-50，Gould Co.)測定。而且，將用于注射藥物的23G有翼針頭插入右海綿體，接著在海綿體內(nèi)注射硝普鈉鹽(SNP，10-4或10-3mol/L，0.5ml)，再在確認海綿體內(nèi)壓力增加的階段注射藥物。應該注意的是化合物A和甲腈吡酮用二甲亞砜-乙醇生理鹽水(1∶2∶30)制劑；扎普司特在溶于1mol/L氫氧化鈉水溶液，并用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至約9.5以后使用。
化合物A的活性可直接測定，通過以0.5ml體積，由最小劑量開始，劑量為0.243，0.729，2.43，7.29，24.3和72.9μg/體重(10-6，3x10-6，10-5，3x 10-5，10-4和3x 10-4mol/L)。
甲腈吡酮和扎普司特的作用的測定是通過將甲腈吡酮以106μg/體重(10-3mol/L)和扎普司特以136μg/體重(10-3mol/L)一起用藥，每個劑量的體積為0.5ml。
將海綿體內(nèi)壓力輸入多導生理儀(RM-6000，Nihon Koden)，用熱敏筆式記錄器連續(xù)記錄，在計算機(Macintosh Performa 5260，Apple)的內(nèi)存儲設備(硬盤)中記錄和采樣，使用循環(huán)動力學分析軟件(MP/VAS3Ver.1.0 beta 4.2，Physio-Tech Co.，Ltd.)借助于循環(huán)動力學分析系統(tǒng)(MP1OOWS，BIOPAC System)進行測定。
以得到的數(shù)據(jù)為基礎，由海綿體內(nèi)壓曲線(AUC)，用循環(huán)動力學分析軟件計算最大變化速率、持續(xù)時間和面積。
得到的數(shù)值以平均值±標準誤差(S.E.)表示，并用下文所述統(tǒng)計學方法進行處理。化合物A的作用按Dunnett的方法進行試驗，使用溶劑組作為對照組。甲腈吡酮和扎普司特的共同作用用雙向方差分析(two-wayanalysis of variance)進行分析。在所有的試驗中，P＜0.05的水平被認為是有統(tǒng)計學意義的。
結果示于

圖1和圖2。
i)化合物A對海綿體內(nèi)壓增加的影響在0.243至72.9μg/體重(10-6至3x10-4mol/L)范圍內(nèi)幾乎是劑量依賴型的。就2.43μg/體重(10-5mol/L)和上述條件下的最大變化速率和持續(xù)時間觀察到顯著的作用。結果同樣觀察到于AUC類似的效果(圖1)。
應該注意的是圖1中星號(*)指的是在P＜0.05時具有顯著差異，是用溶劑組為對照進行Dunnettu試驗得到的結果。
此外，在圖1中，雙星號(**)指的是在P＜0.01時具有顯著差異，是用溶劑組為對照進行Dunnett試驗得到的結果。
甲睛吡酮和扎普司特共同給藥的作用ii)與甲腈吡酮和扎普司特各自單獨用藥相比，以甲腈吡酮以106μg/體重(10-3mol/L)和扎普司特以136μg/體重(10-3mol/L)共同用藥的作用是顯著的提高了海綿體內(nèi)的壓力，在持續(xù)時間和AUC方面觀察到顯著的協(xié)同作用(圖2)。
值得注意的是，圖2中的雙星號(**)指的是在p＜0.01時具有顯著差異，是甲腈吡酮或扎普司特單獨用藥，和用雙向方差分析得到的結果。試驗實施例2在分離的兔海綿體中，對去甲腎上腺素誘導的收縮的松弛作用用靜脈切開術將兔子處死，在戊巴比妥鈉麻醉下分離出頸動脈。立即分離陰莖，并將其轉移至Krebs-Henseleit溶液(組成(mmol/L)是NaCl 118.4，KCl 4.7，CaCl22.5，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325.0，葡萄糖11.1)，將其用95％O2/5％CO2適當充氣。在切除結締組織之后，將陰莖在縱向上分離成兩片，每一切片占尿道的1/2，以正中線牽伸作為邊界。每一標本懸浮于FD pickup(TB-611T，Nihon Koden)，負載于20ml器官浴組成的營養(yǎng)液中的靜止張力0.5g(大約5mN)，溫度保持37℃。用熱敏筆式記錄器(WT-685G，Nihon Koden)，通過載體放大器(AP-621G，Nihon Koden)以等長收縮記錄收縮。每20分鐘二次替換營養(yǎng)液，并使其平衡，通過觀察1μmol/L使用去甲腎上腺素時的收縮確定各個標本的活性。收縮穩(wěn)定后，用替換的營養(yǎng)液洗滌標本，然后每20分鐘二次替換營養(yǎng)液，并使其平衡。
用去甲腎上腺素(最后濃度1μmol/L)使每個標本收縮開始進行試驗。將此時能達到穩(wěn)定張力的標本用于試驗。每種藥物累積給藥為10倍的比率，然后觀察反應情況。應用罌栗堿鹽酸鹽(最后濃度100μmol/L)測定最大松弛反應。每種濃度的抑制率根據(jù)加入去甲腎上腺素期間的張力進行計算，以抑制率0％表示，用加入罌栗堿鹽酸鹽誘導的最大松弛反應以抑制率100％表示，然后計算抑制率50％時的濃度值(IC50)。
這些結果示于表1和表2。
i)在分離的兔海綿體中，對去甲腎上腺素誘導的收縮的直接松弛作用所有的藥物對松弛反應都顯示出劑量依賴關系。每一化合物的1C50值如下表所示?；衔顰的作用是最有效的。
表1
ii)在SNP和N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)存在下，分離的兔海綿體中對去甲腎上腺素誘導的收縮的松弛作用在用SNP(1nmol/L)進行預處理的情況下，化合物A的作用增加大約2倍，在用L-NAME(1mmol/L)預處理的情況下，化合物A的作用減少大約一半。另一方面，扎普司特的作用減少到1/18，或小于用L-NAME(1mmol/L)預處理的情況。
表2
試驗實施例3在分離的兔的胸主動脈中，對去甲腎上腺素誘導的收縮的松弛作用按照與試驗實施例2相同的方法進行試驗，只是分離胸主動脈，和制備成脊柱條形式，并使用負載時為1g(大約10mN)的靜止張力。
結果示于表3和表4。
i)在分離的兔的胸主動脈中，對去甲腎上腺素誘導的收縮的直接松弛作用化合物A的松弛反應顯示出劑量依賴關系，其IC50值為2.65μmol/L。將其與試驗實施例2在海綿體中的作用進行比較，對海綿體的作用大約比對胸主動脈作用有效8倍。
表3
ii)在SNP存在下，分離的兔胸主動脈中對去甲腎上腺素誘導的收縮的松弛作用在用SNP(1nmol/L)預處理的情況下，化合物A的作用完全不受影響，其結果不同于在試驗實施例2中的海綿體作用所獲得的結果。
表4
試驗實施例4對分離的豚鼠心肌的作用通過靜脈切開術將雄性Hartley豚鼠處死，分離心臟，并轉移至Krebs-Henseleit溶液，用95％O2/5％CO2適當充氣。在迅速將心臟分成心房和心室后，由右心室取得乳頭肌標本并制備右心房標本。把每個標本懸浮于FD pickup(TB-611T，Nihon Koden)，在器官浴組成的營養(yǎng)液中負載的靜止張力0.5g(大約5mN)，溫度保持在310℃。
用載體放大器(AP-600G，Nihon Koden)使擴大的右心房自動收縮，接著記錄張力和借助于即時的心率計數(shù)器(AT600G，Nihon Koden)記錄搏動次數(shù)。使用電刺激器(SEN-3201，Nihon Koden)，用直角波電刺激通過兩極鉑電極對乳頭肌進行電刺激，接著用載體放大器(AP-600G，NihonKoden)放大所得到的張力，并用記錄儀記錄。
每20分鐘二次，用替換營養(yǎng)液平衡右心房標本，然后，通過觀察異丙腎上腺素(0.1μmol/L)存在下的搏動次數(shù)確定每個標本的反應性能。搏動次數(shù)穩(wěn)定后，標本用替換的營養(yǎng)液洗滌，每20分鐘二次通過替換營養(yǎng)液使其再次達到平衡。每種藥物累積給藥，然后觀察其反應。藥物的作用通過藥物引起的心率變化進行評價，以異丙腎上腺素誘導的最大反應和施用藥物之前的反應之差為100％，然后，計算EC30值，作為藥物作用30％時的濃度，搏動次數(shù)以此變化的速率為基礎。
每20分鐘二次，用替換營養(yǎng)液平衡乳頭肌標本，接著用異丙腎上腺素累積給藥(最后濃度0.03μmol/L)，觀察收縮的力量，確定每個標本的反應性能。用同樣的方法再重復一次，每20分鐘二次，再次用替換營養(yǎng)液平衡標本。每種藥物累積給藥，然后觀察反應。藥物作用通過藥物引起的心率變化進行評價，以第二次異丙腎上腺素給藥誘導的最大反應和施用藥物之前的反應之差為100％，然后，計算EC30值，作為藥物作用30％時的濃度，收縮力以此變化的速率為基礎。
這些結果列于表5。
i)對分離的豚鼠心肌的作用在濃度高達30μmol/L時，化合物A不能使心率或收縮力達到或濃度超過30％。另一方面，就搏動次數(shù)和收縮力而言，甲腈吡酮的EC30值分別是11.7μmol/L and 33.9μmol/L，同時也觀察到對心臟的作用。
與試驗實施例2對海綿體的作用相比，不同的是甲腈吡酮對心臟的作用大約是對海綿體作用的1/2，化合物A對心臟的作用小于對海綿體作用的1/90。
表5
下面的發(fā)現(xiàn)以上述試驗為基礎測定。
在用本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)給施以麻醉劑的狗的海綿體內(nèi)注射后，使海綿體內(nèi)壓力增加，在分離的兔海綿體中顯示出松弛作用，由此說明它對治療勃起功能障礙是有效的。
將PDE III抑制劑甲腈吡酮和PED V抑制劑扎普司特一起給施以麻醉劑的狗用藥時，觀察到協(xié)同作用。在此發(fā)現(xiàn)基礎上，指出的可能性是，PDE III和PDE V兩種抑制活性均與本發(fā)明化合物(I)引起海綿體內(nèi)壓力提高的有效作用有關。而且，也清楚地說明用PDE III和PDE V抑制劑結合治療能夠顯著改進治療效果。
和PDE V抑制劑扎普司特相比，因為本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)對一氧化氮合成抑制劑L-NAME的作用不夠敏感，因此，同樣指出的可能性是，對于PDE V抑制劑作用很小的精神性勃起功能障礙，本發(fā)明噠嗪酮化合物是有效的。
雖然本發(fā)明噠嗪酮化合物(I)與一氧化氮供體SNP(它能夠激活鳥苷酸環(huán)化酶)在海綿體中一起使用時的作用提高了，但在主動脈中沒有觀察到此效果，指出的可能性是，它能夠緩解因PDE V抑制劑引起的血壓過度降低的有害副作用。
試驗觀察到本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)對心臟幾乎沒有任何作用，PDE III抑制劑對心臟的作用如提高心率和收縮力就本發(fā)明化合物而言是溫和的。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)具有PDE III和PDE V兩種抑制活性，可用作勃起功能障礙的治療劑，與本領域的治療方法相比其應用得到改進。
權利要求
1.勃起功能障礙治療劑，其含有下式(I)表示的3(2H)-噠嗪酮衍生物或其藥用鹽作為活性成分 其中R1表示氫原子，C1-4烷基，C3-4鏈烯基或(CH2)nCO2R5，n表示1-4的整數(shù)，和R5表示氫原子或C1-4烷基；R2表示氫原子或C1-4烷基；R3和R4各自獨立地表示氫原子或C1-3烷基；A表示單鍵或直鏈或支鏈的C1-11亞烷基，其中直鏈上的碳原子可被一個OR2基團取代，其中R2與上文定義相同；X表示氯原子、溴原子、氫原子或氰基基團；Y表示下述(1)-(13)任一基團(1)CO2R5，其中R5與上文定義相同，(2)氰基基團，(3)OR6，其中R6表示氫原子、C1-4烷基或苯基，(4)噻吩基，(5)吡啶基， 其中R7和R8各自獨立地表示氫原子，C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基，苯基，噻唑基或噻二唑基；或R7和R8一起形成可被C1-3烷基或苯基取代的直鏈或支鏈的C2-8亞烷基，或與氮原子一起形成嗎啉環(huán)； 其中R5與上文定義相同；和R9表示苯基，所述的苯基可被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代； 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R5與上文定義相同，NHSO2R9，其中R9與上文定義相同，或S(O)mR12，其中m是0-2的整數(shù)，和R12表示C1-4烷基； 其中R13表示氫原子；R14表示苯基；或R13和R14一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中R15表示氫原子或C1-4烷基；R16表示C1-4烷基；或R15和R16一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中R17和R18各自獨立地表示C1-4烷基；或R17和R18一起形成C2-8亞烷基，該亞烷基可被直鏈的C1-3烷基取代； 其中p是1或2，k是0-3的整數(shù)，和R19表示氫原子或鹵原子；或 Ar表示下述(1)-(5)的任一基團 其中j是0或1，R20表示氫原子、鹵原子或OR12，其中R12定義與上文相同， 其中z1表示氧原子或硫原子， 其中R21表示氫原子或OR5，其中R5定義與上文相同， 其中Z2和Z3各自獨立地表示氫原子，鹵原子，C1-4烷基，OR22，其中R22表示氫原子或C1-8烷基，O-A1-Y1，其中A1表示直鏈或支鏈的C1-8亞烷基，和y1表示C1-4烷基或可被鹵原子取代的苯基，CO2R5，其中的R5定義與上文相同，或 其中R7和R8定義與上文相同，或 其中W形成可被直鏈的C1-3烷基取代的C1-8亞烷基。
2.權利要求1所述的勃起功能障礙治療劑，其中R1是氫原子，X是氯原子或溴原子，以及R3和R4都是氫原子。
3.權利要求1或2所述的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是吡啶基，N-氧化吡啶基或由下式表示的苯基 其中Z2和Z3各自獨立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基、或OR22，其中R22表示氫原子或C1-8烷基。
4.權利要求1-3任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是下式表示的氨基甲酰基基團 其中R7和R8各自獨立地表示表示氫原子，C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基或苯基；或R7和R8一起形成被C1-3烷基或苯基取代的C2-8亞烷基，或與氮原子形成嗎啉環(huán)；或是由下式表示的苯基 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R5表示氫原子或C1-4烷基，NHSO2R9，其中R9表示被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代的苯基，或表示S(O)m-R12，其中m是0-2的整數(shù)和R12表示C1-4烷基。
5.權利要求1-3任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是吡啶基、N-氧化吡啶基或被OR22取代的苯基，其中R22表示C1-4烷基。
6.權利要求1-5任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中A是直鏈或支鏈的C1-8亞烷基，其中直鏈上的碳原子可被一個羥基(-OH)取代。
7.權利要求4-6任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是下式表示的苯基 其中R10和R11各自獨立地表示氫原子，鹵原子，C1-4烷基，C1-4酰氨基，OR5，其中R6表示氫原子或C1-4烷基，NHSO2R9，其中R9表示被氫原子、C1-4烷基或鹵原子取代的苯基，或表示S(O)m-R12，其中m是0-2的整數(shù)和R12表示C1-4烷基。
8.權利要求7所述的勃起功能障礙治療劑，其中Y是被鹵原子取代的苯基。
9.權利要求5-8任意一項所述的勃起功能障礙治療劑，其中Ar是3-吡啶基基團。
10.權利要求1所述的勃起功能障礙治療劑，其中式(I)表示的化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮或4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮，或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種勃起功能障礙的治療劑,該治療劑包括以式(Ⅰ)表示的3(2H)－噠嗪酮衍生物或其藥用鹽作為活性成分,其中的各個符號與說明書中的定義相同。
文檔編號A61P15/10GK1329492SQ9981418
公開日2002年1月2日 申請日期1999年11月30日 優(yōu)先權日1998年12月7日
發(fā)明者谷川啟造, 水流添暢智, 首藤典正, 山下徹, 石綿紀久, 木戶秀明, 戎一, 林一孝, 久保佳史, 中村憲史 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社, 衛(wèi)福股份有限公司