阿地米屈在上皮功能障礙治療中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的目的是上皮功能障礙治療中使用的阿地米屈（Adelmidrol)。
【背景技術(shù)】
[0002] 十六酰胺乙醇（PEA)是一種內(nèi)源的脂質(zhì)N-丙烯酰胺物質(zhì)，其對(duì)神經(jīng)性炎 癥和疼痛的作用已經(jīng)被廣泛證實(shí)[CalignanoA.etalEurop.J.Pharmacol. 2001 ; 419:191-198；SkaperS.D.etalMolNeurobiol. 2013 ；48:340-352；SkaperS.D.et al.Inflammopharmacology. 2014 ;22:79-94]。在藥學(xué)水平上，目前認(rèn)為PEA內(nèi)源水平的升 高對(duì)確定由于不同發(fā)病機(jī)理原因引起的神經(jīng)性炎癥和疼痛機(jī)制的控制是重要的，且與人類 和動(dòng)物兩者中的許多疾病相關(guān)[PetrosinoS.etalWSAVA/FECAVAWorldSmallAnimal Congress2008；RichardsonD.etal.ArthritisResearch&Therapy2008 ；10(2) ；R43 ； GhafouriN.etalPLoSONE2011 ；6 (11)；NaccaratoM.etalLipidsinHealthand Disease2010 ;9:47]。目前已經(jīng)提出了兩種不同的藥學(xué)方法來得到該升高。
[0003] 第一種方法是基于全身口腔或舌下給予PEA:在該情況中，由于脂質(zhì)分子在水中 的高度不溶性，所以必須以微粒（粒徑在2至10微米之間的范圍內(nèi)）或超微粒（粒徑在 0. 8至6微米之間的范圍內(nèi)）形式給予PEA[EP1207870B1 ;W0 2011/027373A1]。
[0004] 另一方面，第二種方法是基于抑制特定PEA的活性-降低酶活性，S卩，F(xiàn)AAH(脂肪 酸酰胺水解酶）和NAAA(N-?；掖及匪狨０访福?；該抑制通過全身給予能夠阻斷PEA降 解的所述水解酶的合成抑制劑[PiomelliD.etalCNSDrugReviews2006;12:21-38; FiasellaA.ChemMedChem2014EpubofPrint]得到。然而，由于通過阻斷特定降解酶阻 斷PEA的降解對(duì)應(yīng)于防止需要返回至磷脂的PEA組分乙醇胺和十六酸的再利用（這是必要 的），"根據(jù)要求"由該磷脂生物合成PEA至細(xì)胞，所以該方法蘊(yùn)含著嚴(yán)重的問題，還存在的 問題是，雖然發(fā)現(xiàn)全身口腔給予微?；虺⒘Ｐ问降腜EA是有效且安全的[SkaperS.D.et alInflammopharmacol. 2014；22:79-94；EspositoE.etal. ,MiniRevMedChem. 2013 ； 13:237-55]，但是因?yàn)橛捎谠撝匾|(zhì)分子的高度疏水性，以該方式生產(chǎn)藥學(xué)有效量的PEA 的難度，所以局部使用膏體或溶液形式是非常困難且無效的。
[0005] 阿地米屈也是具有高度的水溶解性及良好的脂質(zhì)溶解性的合成的N-?；０贩?子（Ν，Ν'-雙（2-羥基乙基）壬二酰胺）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本專利的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，在使阿地米屈與上皮細(xì)胞（如角化細(xì)胞）接觸 時(shí)，其能夠?qū)е娄宝ウ?nèi)源水平的重要升高，而不干擾ΡΕΑ降解酶（FAAH和/或ΝΑΑΑ)的活性。 通過用于多種用途的合適藥物形式，該發(fā)現(xiàn)使得對(duì)外部（皮膚、粘膜與皮膚的生殖組織、口 腔粘膜）和/或內(nèi)部上皮細(xì)胞（膀胱上皮、輸尿管粘膜、精囊的粘膜、消化系統(tǒng)的粘膜、滑膜 的內(nèi)皮細(xì)胞層、呼吸道的粘膜），對(duì)人類和動(dòng)物中的不同器官的上皮細(xì)胞疾病的有效藥理作 用。
[0007] 通過將相同的阿地米屈與能夠調(diào)節(jié)（但不是阻斷）PEA降解酶活性的物質(zhì)相結(jié)合 增加十六酰胺乙醇的局部水平來增強(qiáng)阿地米屈的活性，它也是有用的。具體地，可以使用國 際申請(qǐng)公開號(hào)W0 2013/121449A1中描述的PEA噁唑啉。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是用于治療人類或動(dòng)物中的上皮組織功能障礙的阿地米 屈。
[0009] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是用于治療人類或動(dòng)物中的上皮組織功能障礙的藥物制劑， 該制劑包含阿地米屈，其可選地與選自由以下組成的組中的活性成分結(jié)合：十六酰胺乙醇 的噁唑啉衍生物、抗菌劑、反式創(chuàng)傷酸（trans-traumaticacid)和透明質(zhì)酸或它們的衍生 物。
[0010] 由通過非限制性實(shí)施例的方式提供的其優(yōu)選實(shí)施方式的以下描述，本發(fā)明的進(jìn)一 步特征和優(yōu)勢(shì)將變得顯而易見。
【附圖說明】
[0011] 圖1示出了用ΙΟμΜ阿地米屈刺激24小時(shí)的HaCaT細(xì)胞中的AEA、2-AG、PEA和 0ΕΑ的內(nèi)源水平；
[0012] 圖2示出了使用數(shù)顯卡尺對(duì)膝蓋水腫的評(píng)估-從左向右：非0A;0A+鹽水；0A+阿 地米屈1. 5微克/25微升；0A+阿地米屈15微克/25微升；0A+阿地米屈150微克/25微升 (ANOVA;Tukey測(cè)試）；
[0013] 圖3示出了滑液中的生物化學(xué)標(biāo)記物TNF-α的評(píng)估（單向ANOVATukey測(cè)試）。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 本發(fā)明涉及用于治療人類或動(dòng)物中的上皮組織功能障礙的阿地米屈。
[0015] 阿地米屈是壬二酸的合成衍生物的國際非專利藥品名稱（INN)，壬二酸是天然存 在的飽和二羧酸。事實(shí)上，壬二酸已經(jīng)在人體中發(fā)現(xiàn)且它的等離子體水平在20-80ng/ml之 間的范圍內(nèi)。
[0016] 化學(xué)上，阿地米屈是N，N'_雙（2-羥基乙基）壬二酰胺；由于其具有能夠促進(jìn)在水 和有機(jī)溶劑兩者中的溶解的親水性質(zhì)和親脂性質(zhì)，所以該分子具有兩親性行為。這些特征， 與包含阿地米屈的熱滅菌溶液的可能組合，使該分子高度適用于外表面和內(nèi)部上皮細(xì)胞的 局部應(yīng)用。
[0017] 用根據(jù)本發(fā)明的阿地米屈治療的上皮功能障礙優(yōu)選地選自由以下組成的組：具 有不同病因的口咽和食管吞咽困難；胃食管反流；環(huán)咽肌失弛緩癥；食管失弛緩癥；具有 不同病因的口腔炎；老年人中的老年性吞咽困難（Presbiphagia);貓齒齦口炎；還與牙髓 學(xué)/矯畸術(shù)以及牙齒移植干預(yù)相關(guān)的牙周病；灼口綜合征（BMS);眼瞼浮腫；瞼炎；瞼結(jié) 膜炎；眼瞼的內(nèi)轉(zhuǎn)（瞼內(nèi)翻）和外翻（瞼外翻）；具有不同病因的角膜炎和角結(jié)膜炎（例 如，表面點(diǎn)狀角結(jié)膜炎）；具有不同病因的角膜損傷；淚液膜的質(zhì)量-量改變；淚囊炎；葡 萄膜炎；青光眼；耳朵的耵聹腺疾??；狗和貓中的耳血腫；狗和貓中的蠅蛆病發(fā)炎；蹄皮炎 (Pododermatites);鼻炎、鼻氣管炎、急性和慢性鼻咽炎（rhinopharyngites);急性和慢性 咽炎；急性和慢性支氣管炎；鼻竇炎、鼻炎鼻竇炎（Rinosinusites);支氣管哮喘；脫發(fā)；狗 和貓中的鼻皮膚?。患毙院吐韵严傺祝╯ialadenites);神經(jīng)性瘙癢；歸因于尿路上皮的 改變，具體地間質(zhì)性膀胱炎、由于全身化療引起的膀胱炎、由于局部化療如表阿霉素或絲裂 霉素引起的膀胱炎、由于盆腔放療引起的膀胱炎的具有不同病因的膀胱疼痛綜合征；慢性 和/或復(fù)發(fā)性膨大細(xì)胞；歸因于上皮細(xì)胞改變的胃腸功能紊亂；肛腸段疾病，特別是后脫 肛、直腸炎（proctites)、粘膜脫肛、痔瘡、肛門皸裂、肛周瘙癢、狗的肛門囊疾病和其他會(huì)陰 功能障礙；中小型脈管炎以及具體地肉芽腫血管炎、由于免疫絡(luò)合物引起的血管炎；第二 性腺體以及具體地精囊和輸精管的炎癥；人和獸領(lǐng)域的頌面疼痛綜合征；與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 和骨關(guān)節(jié)病相關(guān)的滑膜炎。
[0018]用于旨在用于人類和動(dòng)物中的局部應(yīng)用的藥物形式（膏體、凝膠、貼劑）中的阿地 米屈的濃度在〇. 2%至7. 0%之間的范圍內(nèi)。
[0019] 在應(yīng)用于內(nèi)部上皮細(xì)胞的溶液（膀胱內(nèi)灌注、精囊中的輸液、關(guān)節(jié)腔中的引入液、 噴霧溶液）中，應(yīng)當(dāng)以〇. 3%至5. 0%之間范圍內(nèi)的濃度使用阿地米屈。
[0020] 用于人類和動(dòng)物兩者中的局部應(yīng)用的藥物形式（膏體、凝膠、貼劑）的量〇· 01至 0.5ml/cm2上皮組織（例如，皮膚、粘膜）之間的范圍內(nèi)；從而，阿地米屈的給予劑量不超過 分子的LD5。的大于10%，其是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中以及通過以2-3g/kg體重口腔給予計(jì)算的。
[0021] 以旨在用于內(nèi)部上皮細(xì)胞（膀胱內(nèi)灌注、精囊中的輸液、關(guān)節(jié)腔中的引入液、噴霧 溶液）的溶液的形式給予的阿地米屈的量在〇. 5至20mg/Kg體重之間的范圍內(nèi)。
[0022] 應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到的是，可能需要根據(jù)患者的年齡和重量以及根據(jù)治療病癥的臨床嚴(yán)重 度進(jìn)行劑量的頻繁改變。最后，將由治療醫(yī)生或獸判斷準(zhǔn)確劑量和給予途徑。
[0023]可以與選自由以下組成的組中的活性成分組合給予阿地米屈：十六酰胺乙醇的噁 唑啉衍生物、抗菌劑、反式創(chuàng)傷酸和透明質(zhì)酸或它們的衍生物。
[0024] 抗菌劑優(yōu)選地選自松果菊提取物、須松蘿提取物、地衣酸、植物鞘氨醇、溴硝醇和 它們的混合物。
[0025] 在阿地米屈與透明質(zhì)酸和反式創(chuàng)傷酸組合的情況中，優(yōu)選地，后兩種活性成分將 以透明質(zhì)酸鈉反式創(chuàng)傷酸復(fù)鹽（sodiumhyaluronatetrans-traumatatedoublesalt)的 形式存在。
[0026] 當(dāng)與以上定義的活性物質(zhì)組合給予阿地米屈時(shí)，可以提供組合（S卩，在相同的藥 物制劑中）、單獨(dú)或順序給予。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以具有按重量計(jì)的以下組成，余量僅涉及活性成分（因 此，不包括載體和賦形劑）：
[0028]阿地米屈 50-100%，
[0029]PEA的噁唑啉衍生物0-5 %，
[0030]透明質(zhì)酸或它的衍生物0-5%，
[0031] 反式創(chuàng)傷酸0-5%，
[0032]抗菌劑 0-1 %。
[0033]用阿地米屈的治療是局部的（在外部