高藥物荷載的枸櫞酸西地那非片劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種枸櫞酸西地那非的高藥物荷載片劑及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 枸櫞酸西地那非是治療勃起功能障礙（ED)的口服藥，是一種對環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP )特異的5型磷酸二酯酶（PDE5)選擇性抑制劑。作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及 性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導致環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)水平增高，使海綿體內平滑肌松弛，血液充盈。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶 5(PDE5)抑制劑，TOE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內 臟平滑肌、骨骼肌)，表達低下。西地那非通過選擇性抑制TOE5,增強一氧化氮（NO) - cGMP 途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產(chǎn)生自 然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。另外，西地那非 也用于治療肺動脈高壓，不分性別。
[0003] 枸櫞酸西地那非為白色至類白色結晶性粉末，微溶于水、甲醇，幾乎不溶于乙腈、 乙醇或乙醚。由于枸櫞酸西地那非本身的物理性質(流動性和可壓型極差)，在其片劑處方 中不得不加入較多量的藥用輔料，以稀釋藥物本身不良的物理性質，達到片劑制備的要求。 經(jīng)測定，市售枸櫞酸西地那非片（萬艾可?，規(guī)格〇. lg，輝瑞制藥有限公司）每片重量重高達 637mg，片形較大，吞服較為困難，不符合東方人的服藥特點和審美習慣。尤其是對于具有吞 咽障礙的人群，市售枸櫞酸西地那非片很難服用。因此，現(xiàn)有的市售枸櫞酸西地那非片的患 者順應性較差，限制了其在臨床發(fā)揮作用。這是因為，片劑中含有較多的藥用輔料，輔料含 量為78%，原料藥枸櫞酸西地那非的荷載量僅為22%。如果能夠減少輔料的用量，就可減小 片劑的大小，方便給藥。但是，由于枸櫞酸西地那非流動性和可壓型極差，提高其片劑的藥 物荷載是一直以來無法解決的問題。
[0004] 公開信息顯示，努力被用來改善枸櫞酸西地那非片難以服用的問題。中國專利 200410062466. 0公開了一種西地那非及其藥學上可接受的鹽的口腔崩解片，
[0005]目的是使片劑在口腔中快速崩解，容易下咽，提高患者的順應性。中國專利 201310011700. 6也公開了類似的枸櫞酸西地那非口腔崩解片。萬艾可?的原研廠家輝瑞制 藥有限公司已于2013年下半年向國家藥品食品監(jiān)督管理總局遞交了 "枸櫞酸西地那非口 腔崩解片"的注冊申請，受理號碼為JXHL1300269。
[0006] 但是，口腔崩解片也存在顯著的缺點：(a)生產(chǎn)工藝復雜，輔料昂貴，時間、物料、 能耗成本高；(b)枸櫞酸西地那非原料藥味極苦，即使采用了掩味技術，也無法完全解決口 感問題；(c)掩味技術同時也掩蓋了藥物的溶出，使藥物的溶出變慢。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供一種高藥物荷載的枸櫞酸西地那非片劑及其制備方法。 所述高藥物荷載的枸櫞酸西地那非片劑至少含有基于片劑總重量51%-70%的枸櫞酸西地 那非和基于片劑總重量〇. 5%-5%的作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素。
[0008] 所述枸櫞酸西地那非片劑由以下述方法制備而成：將枸櫞酸西地那非與粘合劑進 行濕法制粒，干燥，再與藥學上可接受的輔料成分混合、壓片，即得；其中所述粘合劑為羥丙 基甲基纖維素。
[0009] 所述制備方法包括將基于片劑總重量51%-70%的枸櫞酸西地那非單獨與基于片 劑總重量0. 5%-5%的粘合劑進行濕法制粒，干燥，再與藥學上可接受的輔料成分混合、壓 片，即得；其中所述粘合劑為羥丙基甲基纖維素。
[0010] 進一步地，所述濕法制粒包括將所述羥丙基甲基纖維素制成濃度為2%-6%的水溶 液，加入到所述枸櫞酸西地那非中制軟材。
[0011] 進一步地，所述制備方法還包括將壓片后的片劑進行包衣的步驟，包括將包衣劑 制成包衣液噴涂于所述片劑表面，干燥使之形成薄膜。
[0012] 其中，所述藥學上可接受的其他輔料成分包括基于片劑總重量13%-44. 5%的賦形 劑、1%-4%的崩解劑以及0. 5%-4%的潤滑劑，其中所述賦形劑為選自微晶纖維素、無水磷酸 氫鈣、乳糖和乳糖淀粉中的一種或多種；所述崩解劑為選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀 粉鈉和交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0013] 具體地，本發(fā)明所述的高藥物荷載的枸櫞酸西地那非片劑的制備方法包括以下步 驟：
[0014] (1)將處方量的枸櫞酸西地那非原料藥置于濕法混合制粒機，加入處方量的粘合 劑水溶液制得濕顆粒，所述粘合劑水溶液的濃度為2%_6%，優(yōu)選4% ;
[0015] (2)將濕顆粒置于流化床干燥器中至水分達2. 5%以下，其中干燥溫度為45±5°C;
[0016] (3)干燥顆粒通過16目篩網(wǎng)整粒；
[0017] (4)步驟（3)獲得的顆粒與處方量的賦形劑、崩解劑和潤滑劑加入到高效混合機 中混合均勻，得混合物；
[0018] (5)混合物經(jīng)檢驗合格后，以高速壓片機壓制成為片劑；
[0019] 上述具體制備方法進一步包括以下步驟：
[0020] (6)將片劑置于高效包衣機中，將處方量的包衣劑制成包衣液均勻地噴涂于片劑 表面，并干燥使之形成均勻的薄膜，得包衣片；
[0021] (7)將包衣片經(jīng)鋁塑包裝、外包裝后形成成品。
[0022] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種高藥物荷載的枸櫞酸西地那非片劑，包括以下重 組配比的組分：
[0023] 枸櫞酸西地那非 51 %-70% 粘合劑 0.5%-5% 賦形劑 13%-44.5% 崩解劑 1%-4% 潤滑劑 0.5%-4% 包衣劑 2%-5%
[0024] 其中，所述賦形劑為選自微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、乳糖和乳糖淀粉中的一種或 多種；所述崩解劑為選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧