一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，包括以下步驟：4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制備；1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-順式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制備；枸櫞酸愛(ài)地那非的制備，本發(fā)明所得產(chǎn)品適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存，原料易得且便宜，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]枸櫞酸愛(ài)地那非對(duì)男性勃起功能障礙(ED)的治療有很好的療效?，F(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有涉及到枸櫞酸愛(ài)地那粗產(chǎn)品及其制備方法，現(xiàn)提供一種在工業(yè)生產(chǎn)上具有優(yōu)越性，適合制劑工藝過(guò)程和長(zhǎng)期儲(chǔ)存的枸櫞酸愛(ài)地那粗產(chǎn)品及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝。
[0004]本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0005]一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，包括以下步驟:
[0006](1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺?；?-1_甲基_3_正丙基吡唑_5_甲酰胺(II)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及二氯甲燒，攪拌，冰水浴冷卻至10°C以下，開(kāi)始分次加入2-乙氧基-5-(順式-3，5- 二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰氯，約2小時(shí)加完，撤去冰水浴，反應(yīng)溫度升至23~27°C，保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出二氯甲烷至盡，油狀殘余物加入水?dāng)嚢?，得松散固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得灰白色固體，即化合物(II)，精制；
[0007](2) 1-[3-(6，7- 二氫-1-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-順式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入叔丁醇，開(kāi)動(dòng)攪拌，分次加入金屬鉀，待金屬鉀反應(yīng)完畢后，加入步驟(1)中所得式(II)，加熱升溫至回流，計(jì)時(shí)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入水，攪拌下用鹽酸水溶液調(diào)PH至7，析出白色固體，5°C~10°C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，結(jié)束后，過(guò)濾，得化合物(III)，洗滌，干燥，得式(III)，精制；
[0008](3)枸櫞酸愛(ài)地那非的制備:在裝有冷凝器、攪拌、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入步驟
(2)中所得式(III)、無(wú)水乙醇，攪拌升溫至回流，溶清后加入枸櫞酸，回流反應(yīng)約I小時(shí)20分鐘，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，洗滌，干燥，得枸櫞酸愛(ài)地那非粗品。
[0009]所述步驟(1)中的洗滌方法為水洗兩次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，精制方法為化合物(II)按照質(zhì)量體積比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加熱溶解后降溫析晶。
[0010]所述步驟(2)洗滌方法為每次用100ml冰水，洗滌三次，精制方法為將所得式
(III)中加入無(wú)水乙醇，加熱使其溶解后，加入活性炭，攪拌10分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液室內(nèi)放置24小時(shí)后再過(guò)濾。
[0011]所述步驟(3)洗滌方法為每次用100ml乙醇，洗滌三次。
[0012]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明原料易得且便宜，適合工業(yè)化生產(chǎn)?！揪唧w實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0014]實(shí)施例1
[0015]一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，包括以下步驟:
[0016](I) 4- (2-乙氧基-3，5- 二甲基哌嗪_1_磺?；?_1_甲基_3_正丙基吡唑_5_甲酰胺(II)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)瓶中，加入70.5g4_氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、78.3g三乙胺、2.8g4- 二甲氨基吡啶及970ml 二氯甲烷，攪拌，冰水浴冷卻至10°C以下，開(kāi)始分次加入200g2-乙氧基-5-(順式-3，5- 二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰氯，約2小時(shí)加完，撤去冰水浴，反應(yīng)溫度升至23~27°C，保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出二氯甲烷至盡，油狀殘余物加入500ml水?dāng)嚢瑁盟缮⒐腆w，過(guò)濾，用水洗兩次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，干燥，得灰白色固體148g即化合物 (II)，精制，精制方法為化合物(II)按照質(zhì)量體積比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加熱溶解后降溫析晶。
[0017](2) 1-[3-(6，7- 二氫-1-甲基 _7_ 氧代 _3_ 丙基-1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-順式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的3000ml反應(yīng)瓶中，加入1235ml叔丁醇，開(kāi)動(dòng)攪拌，分次加入23.3g金屬鉀，待金屬鉀反應(yīng)完畢后，加入250g步驟(1)中所得式(II)，加熱升溫至回流，計(jì)時(shí)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入1235ml水，攪拌下用0.5mol / L的鹽酸水溶液調(diào)PH至7，析出白色固體，5°C~10°C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，結(jié)束后，過(guò)濾，得(III)，每次用100ml冰水，洗滌三次；干燥，得(III) 175g，精制；
[0018]精制方法為，150g化合物(III)，加入3750ml無(wú)水乙醇，加熱使其溶解后，加入3g活性炭，攪拌10分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液室內(nèi)放置24小時(shí)后過(guò)濾。干燥，得化合物
(III)134.0go
[0019](3)枸櫞酸愛(ài)地那非的制備:在裝有冷凝器、攪拌、溫度計(jì)的IOL反應(yīng)瓶中，加入300g步驟(2)中所得式(III)、7.5L無(wú)水乙醇，攪拌升溫至回流，溶清后加入150g枸櫞酸，回流反應(yīng)約I小時(shí)20分鐘，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，每次用100ml乙醇，洗滌三次，干燥。得枸櫞酸愛(ài)地那非粗品351g。
【權(quán)利要求】
1.一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺?；?-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及二氯甲燒，攪拌，冰水浴冷卻至10°C以下，開(kāi)始分次加入2-乙氧基-5-(順式-3，5- 二甲基哌嗪-1-磺?；?苯甲酰氯，約2小時(shí)加完，撤去冰水浴，反應(yīng)溫度升至23~27°C，保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出二氯甲烷至盡，油狀殘余物加入水?dāng)嚢?，得松散固體，過(guò)濾，洗滌，干燥，得灰白色固體，即化合物(II)，精制； (2)1-[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺?；鵠-順式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制備:在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入叔丁醇，開(kāi)動(dòng)攪拌，分次加入金屬鉀，待金屬鉀反應(yīng)完畢后，加入步驟(1)中所得式(II)，加熱升溫至回流，計(jì)時(shí)反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入水，攪拌下用鹽酸水溶液調(diào)PH至7，析出白色固體，5°C~10°C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，結(jié)束后，過(guò)濾，得1-[3-(6，7_ 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺?；鵠-順式_3，5-二甲基哌嗪(III)，洗滌，干燥，精制； (3)枸櫞酸愛(ài)地那非的制備:在裝有冷凝器、攪拌、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入步驟(2)中所得式(III)、無(wú)水乙醇，攪拌升溫至回流，溶清后加入枸櫞酸，回流反應(yīng)約I小時(shí)20分鐘，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，洗滌，干燥，得枸櫞酸愛(ài)地那非粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，其特征在于，所述步驟(1)洗滌方法為水洗兩次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，精制方法為化合物(II)，按照質(zhì)量體積比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加熱溶解后降溫析晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，其特征在于，所述步驟(2)洗滌方法為每次用100ml冰水， 洗滌三次，精制方法為所得式(III)中加入無(wú)水乙醇，加熱使其溶解后，加入活性炭，攪拌10分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液室內(nèi)放置24小時(shí)后再過(guò)濾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枸櫞酸愛(ài)地那非的制備工藝，其特征在于，所述步驟(3)洗滌方法為每次用100ml乙醇，洗滌三次。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103613597SQ201310610777
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】周如國(guó) 申請(qǐng)人:安徽悅康凱悅制藥有限公司