一種無定形態(tài)曲札茋苷及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及無定形態(tài)曲札芪苷及其制備方法和含有它的 藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲札芪苷是從傳統(tǒng)藏藥拉薩大黃中提取的主要活性成分，研宄表明曲札芪苷能顯 著減輕心腦梗塞后的缺血再灌注造成的損傷，且具有抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能障礙 等多做藥理活性，可見曲札芪苷有作為治療心腦血管疾病等藥物開發(fā)的前景。在前期研宄 中申請人發(fā)現(xiàn)了曲札芪苷的新晶型，并申請了專利"一種曲札芪苷晶體及其制備方法與應(yīng) 用"，專利號ZL2011110166486. 2。
[0003]固體藥物多晶型狀態(tài)是研宄藥物存在狀態(tài)的重要內(nèi)容，對于多數(shù)化學(xué)藥物，一般 都存在多晶型現(xiàn)象。通常，不同晶型的同一藥物在外觀、溶解度、熔點、溶出度和生物有效性 等方面有差別，甚至可能會有顯著的不同，因而，會影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效 等。由于這些不同的晶型物質(zhì)影響著藥物的理化性質(zhì)和生物活性，所以在研宄藥物的原料、 制劑配方等方面，均應(yīng)考慮藥物晶型的存在狀態(tài)。
[0004] 無定形態(tài)（amorphous)是物質(zhì)存在多晶型現(xiàn)象中的一種形式，也是一種特殊的晶 型狀態(tài)。文獻（KonnoT.，Chem.Pharm.Bull.，1990 ;38 ;2003-2007)中報道了與結(jié)晶形式 相比，許多藥物中的非晶性形式-無定形態(tài)顯示出溶解特性，并在某些情況顯示出不同的 生物利用模式。對于某些治療證，某種生物利用模式可能比另一種更有利。
[0005] 而研宄表明（藥學(xué)學(xué)報，2009, 44(5) : 443-448)，固體藥物的無定型狀態(tài)并非單一 的形式。同晶態(tài)物質(zhì)那樣，固體藥物的無定形狀態(tài)也可以存在不同的形式，這種現(xiàn)象被稱之 為固體物質(zhì)無定形態(tài)的多態(tài)性，又稱為無定形多態(tài)（polyamorphous)。廣義的講，由于制備 方法或儲存方式的不同，一種固體物質(zhì)可以得到物理學(xué)、熱力學(xué)以及動力學(xué)性質(zhì)完全不同 的兩種或兩種以上的無定形狀態(tài)的物質(zhì)。例如：用不同的冷卻速度制備的無定形態(tài)非洛地 平，在恒溫條件下用差示掃描量熱儀0SC)檢測，吸熱位置就有所不同。呂揚與杜冠華（《晶 型藥物》，人民衛(wèi)生出版社，2009年10月）指出，形成無定形態(tài)多態(tài)的物質(zhì)的原因可能與化 合物構(gòu)型或構(gòu)相、化學(xué)物質(zhì)的組成成分、化學(xué)物質(zhì)分子間作用力三種因素相關(guān)。無定形多態(tài) 為藥物研宄增加了更多選擇的機會，但也增加了研宄優(yōu)勢藥物晶型的難度，對各種無定形 態(tài)物質(zhì)的制備工藝與控制技術(shù)提出了新的挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明目的是通過晶體學(xué)的方法，研宄、發(fā)現(xiàn)并提供新的無定形態(tài)曲札 芪苷及其制備方法與應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)中的曲札芪苷晶體相比，本發(fā)明所述無定形態(tài)曲札 芪苷具有較好的溶解度。
[0007] 本發(fā)明通過晶體學(xué)的方法，研宄、發(fā)現(xiàn)并提供了新的無定形態(tài)曲札芪苷，其具有基 本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
[0008] 本發(fā)明還采用差示掃描量熱法（DSC)來研宄和表征了新的無定形態(tài)曲札芪苷。本 發(fā)明提供的基本上純凈的新的無定形態(tài)曲札芪苷，其差示掃描量熱分析曲線如圖2所示， 其具有如下特性：其差示掃描量熱分析曲線在約212. 4°C處有吸熱峰。
[0009] 實驗結(jié)果表面，本發(fā)明所述無定形態(tài)曲札芪苷具有良好的溶解度。
[0010] 本發(fā)明還提供了所述無定形態(tài)曲札芪苷的制備方法。
[0011] 本發(fā)明所述制備無定形態(tài)曲札芪苷的方法為曲札芪苷用（V4的醇溶劑溶解，去除 溶劑得到無定形態(tài)曲札苗苷。
[0012] 其中，所述Ci_4的醇溶劑可以為直鏈醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；也可以為支 鏈醇，如異丙醇、異丁醇、叔丁醇。
[0013]在一些實施方案中，本發(fā)明所述制備無定形態(tài)曲札芪苷的方法中所述Ci_4的醇溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。
[0014]在一些具體實施例中，所述Ci_4的醇溶劑為甲醇。
[0015]在一些具體實施例中，所述Ci_4的醇溶劑為乙醇。
[0016] 在一些實施方案中，本發(fā)明所述制備無定形態(tài)曲札芪苷的方法中所述溶解有曲札 芪苷的Ci_4的醇溶劑中的曲札芪苷的濃度為0.lg/mL~0. 5g/mL。
[0017] 在一些具體實施例中，所述曲札芪苷的濃度為0. lg/mL。
[0018] 在一些具體實施例中，所述曲札芪苷的濃度為0. 2g/mL。
[0019] 在一些實施方案中，本發(fā)明所述制備無定形態(tài)曲札芪苷的方法中所述去除溶劑具 體為減壓回收溶劑。
[0020] 在一些優(yōu)選實施方案中，所述減壓回收溶劑具體為在_0. 06~-0. 08的真空度下 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。
[0021] 依據(jù)溶劑沸點不同蒸發(fā)溫度不同。在一些實施方案中，所述減壓回收溶劑的溫度 為 5(TC~90°C。
[0022] 在本發(fā)明制備所述無定形態(tài)曲札芪苷的方法中，所述曲札芪苷可使用通過任意方 法獲得的曲札芪苷。
[0023] 本發(fā)明所述制備所述無定形態(tài)曲札芪苷的方法操作簡單，無定形態(tài)曲札芪苷收率 高，既適合實驗室開發(fā)也適合工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用廣泛。本發(fā)明所述方法制備的無定形態(tài)曲札 芪苷產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶解度好，可直接用于制劑研宄和生產(chǎn)。
[0024] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述無定形態(tài)曲札芪苷在制備治療心腦血管疾病的藥物 中的用途。
[0025] 本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包含本發(fā)明所述的無定形態(tài)曲札芪苷和一種或多 種藥學(xué)上可接受輔料。
[0026]本領(lǐng)域技術(shù)人員可將本發(fā)明所述的無定形態(tài)曲札芪苷直接或間接加入制備不同 劑型時所需的藥學(xué)上可接受的各種常用輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，以常規(guī) 藥物制劑方法，制成適合于口服、胃腸外（靜脈內(nèi)或皮下）或鼻部給藥的常用制劑如片劑、 膠囊劑、注射液、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、 混懸液等。其中，填充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解劑如瓊脂，碳酸 鈣，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，低取代羥丙基纖維素；潤滑劑如滑 石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉；粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明 膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠。
[0027] 本發(fā)明所述藥物制劑的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括使用者的年 齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、使用時間、代謝速率、病程嚴(yán) 重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途 徑和患者的年齡和體重而改變。在一些實施方案中，該劑量可以在l_500mg/天之間改變， 分一次或多次給藥。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的無定形態(tài)曲札芪苷和其它治 療心腦血管疾病的藥物。
[0029] 本發(fā)