專利名稱：：改善人類女性性功能障礙的組合物及方法
背景技術(shù)：
：性功能障礙是一個(gè)持久的問題，在年齡偏大的人群更是經(jīng)常發(fā)生，該問題僅在最近才開始得到公開的評(píng)價(jià)、并對(duì)其進(jìn)行科學(xué)的研究及有效的治療。男性陽萎，特別是男性勃起功能障礙得到了很多的關(guān)注。女性性功能障礙被認(rèn)為是男性勃起障礙的一部分，一部分原因是由于男性和女性生殖器在解剖學(xué)和生理學(xué)上的平行性，另一部分原因是希望對(duì)男性勃起功能障礙的有效治療能夠減輕女性性功能障礙。男性和女性的性行為都可被分為四相的性反應(yīng)周期，包括希望、興奮、高潮和消退。研究表明，盡管男性和女性的性反應(yīng)有許多相似性，但還是存在許多不同。特異性的功能障礙與相位相關(guān)。女性的性反應(yīng)及功能障礙還知之甚少。女性性刺激失調(diào)(FSAD)是一種持續(xù)的或周期性的在獲得或保持足夠性興奮方面的無能，其使人陷入苦惱。其可被解釋為缺少主觀興奮、缺少生殖反應(yīng)，例如潤滑和腫脹、或者缺少其它肉體反應(yīng)。女性性刺激失調(diào)是女性性功能障礙的一種形式，其與興奮相有關(guān)。參考Basson，R.，etal.，Reportoftheinternationalconsensusdevelopmentconferenceonfemalesexualdysfunctiondefinitionsandclassifications，J.Urol.2000；163(3)888-93。在過去的10年中，盡管對(duì)男性勃起功能障礙的理解方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，并且開發(fā)了新的治療形式，但對(duì)于女性，該問題并未得到同樣的重視。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)陰道和陰蒂功能障礙的疾病與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān)。參考Goldstein，M.K.，etal.，Gynecologicalfactorsinsexualdysfunctionoftheolderwoman.ClinGeriatrMed741-61，(1991)；Sadeghi-Nejad，H.，etal.Impotenceisacouple′sdiseasestudiesinfemalesexualdysfunction.JUrol155677A，(1996)；Slob，A.K.，etal.Sexualityandpsychophysiologicalfunctioninginwomenwithdiabetesmellitus.JSexMaritalTher59-69，(1990)。心血管危險(xiǎn)因子與陰道和陰蒂功能障礙疾病的相關(guān)性使得人們考慮女性性功能障礙中的很大一部分是由于血管功能不足，因此可通過用血管活性劑來治療改善。正常和功能障礙的女性性反應(yīng)的基礎(chǔ)需被認(rèn)為是在解剖學(xué)和生理學(xué)兩方面的，如下所述。參考Goldstein，I.，andBerman，J.R.，Vasculogenicfemalesexualdysfunctionvaginalengorgementandclitoralerectileinsufficiencysyndromes，Int.J.ImpotenceResearch10Suppl.2，S84-S90(1998)。陰道解剖學(xué)陰道是連接子宮與外部生殖器的管道。其結(jié)構(gòu)很容易容納堅(jiān)硬的勃起陰莖的刺入。在子宮環(huán)狀莖口的后末端，子宮頸突入陰道拱頂(vaginalvault)的空間。在前端，敏感組織小陰唇的兩片褶皺環(huán)繞著引導(dǎo)的開口，并突出形成大陰唇。陰道壁由三層組成，即內(nèi)粘膜，aglandular粘膜層上皮；中間層，布滿血管的肌肉層；以及外層支持纖維網(wǎng)。陰道粘膜是粘膜型的層積鱗片狀細(xì)胞上皮，其進(jìn)行激素相關(guān)的循環(huán)變化，例如在月經(jīng)周期中表面細(xì)胞的輕微角質(zhì)化。肌肉層部分包括平滑肌以及廣泛分布的樹枝狀血管，其在性交中能夠腫脹。外層纖維層為陰道提供結(jié)構(gòu)支持；該層由彈性蛋白和膠原纖維所組成，從而可使性興奮時(shí)或者生產(chǎn)時(shí)陰道拱頂擴(kuò)張。粘膜中有大血管流過，粘膜和外周細(xì)胞層有神經(jīng)叢。陰道有許多褶皺，其對(duì)于性交及生產(chǎn)時(shí)器官的擴(kuò)張是必要的。更小的褶皺用于緩解性交時(shí)的摩擦力。陰道的動(dòng)脈供應(yīng)來源于從所有方向環(huán)繞其中的廣泛的支流血管網(wǎng)絡(luò)。內(nèi)部髂骨動(dòng)脈的前分支流至骨盆時(shí)，持續(xù)分叉生成一系列新的血管，每一血管都為陰道提供一些程度的支撐。當(dāng)長出閉塞的血管分支后，臍帶和直腸中部血管擴(kuò)張，分別支持內(nèi)部和外部膀胱血管。在臍帶和直腸中部血管枝之間生成子宮動(dòng)脈，其進(jìn)一步分支生成陰道動(dòng)脈。外陰內(nèi)部和附件外陰動(dòng)脈也向陰道發(fā)出動(dòng)脈枝。最后，陰蒂動(dòng)脈向陰道肌肉發(fā)出動(dòng)脈枝。陰道的神經(jīng)支配來源于兩個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)叢，下腹部神經(jīng)叢的上枝以及骶骨神經(jīng)叢。下腹部神經(jīng)叢沿著大血管下降，擴(kuò)散入下位的下腹部神經(jīng)叢，其進(jìn)一步系統(tǒng)分枝進(jìn)入子宮陰道神經(jīng)。軀體外陰神經(jīng)從陰部神經(jīng)叢與軀體內(nèi)臟分枝分開。外陰分枝對(duì)陰道進(jìn)行神經(jīng)支配，作為會(huì)陰和后唇神經(jīng)使陰道口開放。已經(jīng)利用免疫組織化學(xué)研究來更好的理解人類陰道粘膜的神經(jīng)支配。在Hilligesetal的研究中，利用蛋白基因產(chǎn)物9.5，與近端部分相比，陰道遠(yuǎn)端區(qū)域具有更多的神經(jīng)纖維，并且前壁比后壁具有更密集的神經(jīng)支配(Hilliges，M.etal.，InnervationofthehumanvaginalmucosaasrevealedbyPGP9.5immunohistochemistry，ActaAnatomica153119(1995))。Grafetal研究了helospectin和垂體腺苷酸環(huán)化酶活化多肽(PACAP)免疫反應(yīng)性的分布模式以及發(fā)生(Graf，A.H.，etal.Helospectinandpituitaryadenylatecyclaseactivatingpolypeptideinthehumanvagina，Regul.Pept.55277(1995))。他們確證了腸血管活性肽免疫反應(yīng)性神經(jīng)纖維的密集網(wǎng)絡(luò)為helospoectin和LI-型PACAP的亞家族。以前的研究顯示陰道的神經(jīng)纖維的活化與特異性的肽相關(guān)，所述的特異性肽包括VIP、組氨酸甲硫氨酸肽(PHM)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGPP)、以及甘丙肽等。當(dāng)血管暴露于VIP時(shí)，可觀察到生殖器血管擴(kuò)張以及陰道血流增加。已經(jīng)認(rèn)為VIP是一種在性刺激時(shí)介導(dǎo)陰道血管擴(kuò)張以及潤滑液生成的神經(jīng)遞質(zhì)。Helospectin和血管擴(kuò)張劑PACAP與VIP和PHM屬于同一肽家族，最近有研究報(bào)道說，helospectin和VEP與PACAP和VIP同樣在哺乳動(dòng)物胃腸道的分布和協(xié)同定位中起作用。陰道首先由來源于亞上皮血管床并通過上皮內(nèi)空間被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的滲出液所潤滑，其中所述上皮內(nèi)空間優(yōu)勢(shì)稱作細(xì)胞內(nèi)管道。性交過程中的進(jìn)一步潤濕是由于巴氏腺成對(duì)的大前庭分泌所造成的。已經(jīng)詳細(xì)研究了雌激素對(duì)于女性生殖器的維持和功能的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素的受體遍布陰道上皮，存在于間質(zhì)細(xì)胞、以及粘膜的平滑肌纖維中。諸如雌三醇等不穩(wěn)定構(gòu)造的雌激素對(duì)于陰道的刺激要強(qiáng)于對(duì)子宮的刺激。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)陰道壁的厚度和褶皺，以及陰道的潤滑都依賴于雌激素。盡管在靜息期以及性興奮期該液體的產(chǎn)生都是激素依賴性的，但是在月經(jīng)周期中其并未發(fā)生明顯的量的變化。雌激素量不足將使陰道壁變薄，更容易受到傷害，且愈合能力降低，并且使得陰道環(huán)境變得干燥、酸性降低，因此更容易感染。陰道變干與卵巢功能障礙相關(guān)，并且可通過雌激素替換治療得到控制。一些性不活躍的女性可能不會(huì)注意到陰道的萎縮程度，但是在性交時(shí)可能會(huì)注意到疼痛和不適。陰蒂解剖學(xué)陰蒂是陰莖的同源物，來自胚胎生殖結(jié)節(jié)。陰蒂由一圓柱的勃起器官所組成，該器官包括三個(gè)部分最外層龜頭或者頭部，中部本體或者主體，以及內(nèi)層的下肢部。陰蒂的龜頭從小陰唇突出時(shí)，其可被見到，并分叉，先形成上部的陰莖包皮，后形成下部的fronulum。陰蒂的主體由兩個(gè)成對(duì)的陰莖海綿體(corporacavernosa)所構(gòu)成，其長度約為2.5cm，但沒有尿道海綿體(corpusspongiosum)。該主體在皮膚下面從冠部延伸到下肢部。陰蒂的兩個(gè)下肢部由會(huì)陰中主體的最遠(yuǎn)端部分分離所形成，與坐骨恥骨支的恥骨聯(lián)合的下表面雙側(cè)相連接。纖維白膜將每一主體納入鞘中，該主體由被血管平滑肌橫條環(huán)繞的lacunarspacesinusoids和膠原連接組織所組成。人類沒有存在于諸如牛和羊等其他動(dòng)物中的陰蒂牽縮肌肌肉，但是支持懸肌韌帶卻能在陰道口支持陰蒂。陰蒂的主要?jiǎng)用}血供應(yīng)來源于illo-下腹部-外陰動(dòng)脈床。內(nèi)部的外陰動(dòng)脈是內(nèi)部髂骨動(dòng)脈的最末的前分枝。在遠(yuǎn)端，內(nèi)部外陰動(dòng)脈穿過阿爾科克氏管，該管是閉孔肌筋膜上的一個(gè)位置，位于與坐恥支相對(duì)的內(nèi)側(cè)。在該后一位置，動(dòng)脈可能減弱神經(jīng)損傷。當(dāng)內(nèi)部外陰動(dòng)脈為支持陰唇的下部直腸和會(huì)陰動(dòng)脈提供支持后，該動(dòng)脈終止。通常的陰蒂動(dòng)脈一直持續(xù)到陰蒂內(nèi)。該動(dòng)脈分叉成為背部陰蒂動(dòng)脈以及陰蒂腔動(dòng)脈。對(duì)陰蒂的自主輸出的支配神經(jīng)從骨盆和下腹部神經(jīng)通過尿生殖隔傳到陰蒂。骨盆神經(jīng)的刺激導(dǎo)致陰蒂平滑肌松弛，動(dòng)脈平滑肌擴(kuò)張。陰蒂腔動(dòng)脈流入增多，陰蒂腔內(nèi)壓增加，從而使得陰蒂的陰莖頭腫脹突出。利用雌性大鼠的解剖學(xué)研究顯示，向陰蒂的主要神經(jīng)原輸入都在L5-S1脊髓段，而在T12-L4和S2-S4其程度降低。當(dāng)向陰蒂注射能被神經(jīng)末端攝取且能向后傳輸?shù)缴窠?jīng)細(xì)胞主體的標(biāo)記物(偽狂犬病毒)時(shí)，在大腦的多個(gè)位置發(fā)現(xiàn)標(biāo)記的神經(jīng)細(xì)胞主體，包括巨細(xì)胞旁核、raphepallidus、raphemagnus、丘腦前核群、中央灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)、下丘腦、以及視前內(nèi)側(cè)區(qū)。這說明多突觸循環(huán)的神經(jīng)原參與了陰蒂的神經(jīng)生理控制，而其并非僅僅由單純的自體反射連接所控制。通過將偶聯(lián)了辣根過氧化酶的小麥細(xì)菌凝集素(WGA/HRP)注射進(jìn)雌貓的陰蒂內(nèi)來進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究，對(duì)外陰神經(jīng)傳入的全部群體進(jìn)行傳入的比較。鑒別到陰蒂傳入的中央發(fā)射位于L7-S3段，最顯著的標(biāo)記位于S1-S2。在同一研究中，在恒定機(jī)械壓力刺激下對(duì)陰蒂進(jìn)行電生理分析，發(fā)現(xiàn)相位及強(qiáng)直輸出都位于L7-S2，最顯著的位于S1。相反，陰蒂的電刺激僅引起了S1的輸出。介導(dǎo)陰蒂和動(dòng)脈平滑肌擴(kuò)張的神經(jīng)介質(zhì)還沒有確定，但是初步研究表明，一氧化氮與之相關(guān)。組織化學(xué)研究表明，在陰蒂勃起組織中有VIP和神經(jīng)肽Y(NPY)免疫反應(yīng)性神經(jīng)。自體感覺通路來源于陰蒂皮膚。其上存在帕奇尼小體、邁斯納小體、梅克爾觸覺盤(Merckeltactiledisks)、以及游離神經(jīng)末端的致密聚集。感覺傳入從背側(cè)陰蒂神經(jīng)傳至陰部神經(jīng)。葛芬柏格位點(diǎn)葛芬柏格位點(diǎn)(或者G-位點(diǎn))也在女性性刺激中起作用。關(guān)于葛芬柏格區(qū)域(也稱作葛芬柏格位點(diǎn)，或者G-位點(diǎn))的信息已經(jīng)有所綜述(Goldstein，I.，etal.，″FemaleSexualDysfunction″pp.507-557，at523inJardin，A，etal.，editors，ErectileDysfunction，(FirstInternationalConsultationonErectileDysfunction，co-sponsoredbytheWorldHealthOrganization(WHO)，InternationalConsultationonUrologicalDiseases(ICUD)andSocieteInternationaled′Urologie(SIU)，heldJuly1-3，1999，Paris.2000)。葛芬柏格指出，沿著尿道向陰道前部進(jìn)行按壓，特別在膀胱底部區(qū)域，能夠顯著刺激女性的性反應(yīng)(GrafenbergE.(1950)Theroleoftheurethrainthefemaleorgasm.Int.J.Sexology.3145-148)。在很多女人中，該部位膨脹為一個(gè)菜豆大小，并突出進(jìn)入陰道內(nèi)腔。幾乎沒人對(duì)這一發(fā)現(xiàn)引起重視。該區(qū)域被重新發(fā)現(xiàn)并以葛芬柏格的姓氏被命名為G-位點(diǎn)(Ladad，A.K.，etal.，(1982)TheGspotandotherrecentdiscoveriesaboutHumanSexuality.Holt.Rinehart&Winston，NewYork).Otherinvestigatorscouldnotlocatea″spot″butfound，ratherthanapunctatelocus，ageneralexcitableareaalongthewholelengthoftheurethrarunningalongtheanteriorvaginalwall(HochZ.(1986)Vaginaleroticsensitivitybysexologicalexamination.ActaObstet.etGynecol.Scand.65768-773)。當(dāng)用手刺激該位點(diǎn)時(shí)，幾乎立刻誘導(dǎo)產(chǎn)生性刺激。Alzate&Londono對(duì)性與敏感區(qū)域進(jìn)行定位，認(rèn)為該區(qū)域與膀胱基底的關(guān)系要比與尿道的關(guān)系更密切(AlzateH.&LondonoM.L.(1984)Vaginaleroticsensitivity.J.Sex&MaritalTherapy.1049-56)。Lenck，etal通過超聲波在活的受試體上定位了陰道前壁的下列結(jié)構(gòu)為可感受來自的性欲刺激的部位，即尿道括約肌，并且已經(jīng)通過對(duì)尸體解剖得到了證實(shí)(LenckL.Ch.，etal.，(1992)Sphincteruretral(pointG)correlationsanatomo-cliniques.RevueFranaisdeGyncologieetObstrique.8765-69.)。其它研究者已經(jīng)證實(shí)了G位點(diǎn)/區(qū)域表示了含有腺周或尿道旁組織的尿道中的特定位點(diǎn)，相當(dāng)于女性中的前列腺位置(SeeZaviacicM.&WhippleB.(1993)Updateonthefemaleprostateandthephenomenonoffemaleejaculation.J.SexResearch.30148-151，forreferences)。這些腺體存在于約90％的女人的體內(nèi)。女性性興奮生理學(xué)在陰道和陰蒂以及其它性器官發(fā)生生理變化之前，不易區(qū)分女性性刺激的反應(yīng)相與希望相。性興奮和性愉悅伴隨著盆腔充血、以及外生殖器腫脹，包括陰道充血、陰蒂勃起等。陰道充血能夠促進(jìn)漿液滲出，并通過上皮流至陰道表面。漿液滲出是由興奮狀態(tài)下陰道毛細(xì)血管壓力升高而產(chǎn)生的。此外，還伴隨著陰道長度和細(xì)胞直徑的增加，尤其在陰道管的遠(yuǎn)端2/3處。生殖器反射與主觀興奮的分離根據(jù)動(dòng)物研究，首先發(fā)現(xiàn)在性興奮中涉及的中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括視前葉中區(qū)、下視丘前區(qū)、以及相關(guān)的海馬邊緣區(qū)結(jié)構(gòu)等。對(duì)認(rèn)知作用進(jìn)行了研究，在一個(gè)研究中結(jié)果顯示對(duì)性刺激起最大作用的是刺激滿足和意義的認(rèn)知過程，而不是外周血管充血反饋(Laan，E.，etal.，Determinantsofsubjectiveexperienceofsexualarousalinwomen.Feedbackfromgenitalarousalanderoticstimuluscontent，Psychophysiol.3244-(1995))。在正常和性功能障礙的女性中都研究了性反應(yīng)的局部生理學(xué)特性以及自主性興奮之間的差別，其中所述局部生理學(xué)特性例如通過陰道光電容積波形(photoplesmography)測(cè)定的生殖器充血，所述的自主性興奮通過自述等級(jí)比率以及目錄進(jìn)行研究(Palace，E.M.andGoralka，B.B.，DifferentialpatternsofarousalinsexuallyfunctionalanddysfunctionalwomenPhysiologicalandsubjectivecomponentsofsexualresponse，Arch.SexualBehav.21135-159(1992))。驗(yàn)證了幾個(gè)可信有效的自述目錄用于研究女性性功能(Derogatis，L.R.andConklin-Powers，B.，Psychologicalassessmentmeasuresoffemalesexualfunctioninginclinicaltrials，Int.J.Impot.Res.10Suppl.2S111-S116(1998))。在月經(jīng)周期和生理性興奮之間并未表現(xiàn)出聯(lián)系。Meuwissen和Over(HabituationandDishabituationofFemaleSexualArousal，Behav.Res.Ther.28217-(1990))發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)月經(jīng)周期中，電影誘導(dǎo)的以及幻想誘導(dǎo)的性興奮水平都沒有明顯差別。有與之相矛盾的報(bào)告以及女性性反應(yīng)的適應(yīng)。一些申明說，當(dāng)反復(fù)暴露于性刺激時(shí)，自主以及生理性興奮水平都有所降低。其它一些研究卻說明，甚至在21次試驗(yàn)后，仍能得到類似的結(jié)果，但所有研究都認(rèn)為隨后給與新刺激能夠增加女性性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)在正常女性中增加對(duì)性刺激的性行為的希望易于完成生殖器的反應(yīng)，與黃色片相比，性幻想刺激尤其強(qiáng)烈。有趣的是，經(jīng)常手淫并不影響生殖器的反應(yīng)，盡管其在自主性興奮中有差別(Laanetal，1995；MeuwissenandOver，1990)。臨床醫(yī)生和研究人員認(rèn)為，性刺激由交感神經(jīng)系統(tǒng)所抑制，而其促進(jìn)和保持卻是通過副交感神經(jīng)。但是，在女性身上該研究受到了質(zhì)詢。通過陰道光電容積波形(photoplesmography)測(cè)定得出，20分鐘的騎自行車運(yùn)動(dòng)的劇烈鍛煉增加生理性性刺激。這一研究質(zhì)疑了“交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激能抑制女性性興奮”這一論點(diǎn)，并為“性興奮實(shí)際上是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)得到促進(jìn)”提供了證據(jù)。另一研究測(cè)試了通過劇烈運(yùn)動(dòng)激活交感神經(jīng)對(duì)即刻延遲的有后效的性刺激的即時(shí)作用。通過陰道光電容積波形(photoplesmography)對(duì)性刺激進(jìn)行客觀的分析。發(fā)現(xiàn)了交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和性刺激之間的關(guān)系，即，在鍛煉后5分鐘性刺激被抑制，而在鍛煉后15分鐘被促進(jìn)，僅在鍛煉后30分鐘為臨界刺激。這兩個(gè)研究說明，交感神經(jīng)的激活在性刺激的早期階段起到重要的促進(jìn)作用。在性行為中陰蒂發(fā)揮重要的作用，其不僅使女人的性行為歡愉而且還可通過陰蒂刺激增強(qiáng)其對(duì)性交的反應(yīng)。陰蒂刺激能夠誘導(dǎo)自主和本體反射，引起陰道血管充血、腫脹、隨后有滲出物，以潤滑陰道口，從而使性交行為更容易、更舒適、更愉悅。刺激越多，興奮的水平越高，且容易進(jìn)一步增加刺激。血管發(fā)生性女性性功能障礙女性性功能障礙一般誘導(dǎo)希望/性欲失調(diào)、刺激紊亂、盆腔疼痛、以及抑制高潮。對(duì)患者的研究得出，18-76％的成年女性在性行為中有上述抱怨。由性刺激過程中流向陰道或陰蒂的動(dòng)脈循環(huán)的異常而引發(fā)的女性性功能障礙通常具有動(dòng)脈粥樣硬化的血管疾病，其被認(rèn)為是一種刺激障礙。這種血管發(fā)生性女性性功能障礙包括諸如陰道延遲充血、陰道潤滑降低、性交疼痛或不適、陰道感覺降低、陰道興奮降低、陰蒂感覺降低、或者陰蒂興奮降低等臨床癥狀。對(duì)盆腔部分ilio-下腹部-外生殖器動(dòng)脈床的外傷或會(huì)陰部的鈍傷也可能導(dǎo)致性刺激時(shí)的陰道/陰蒂血流降低，產(chǎn)生這種血管發(fā)生性問題。前列腺素前列腺素是某種不飽和脂肪酸的一系列環(huán)化衍生物。在包括前列腺、精囊、肺、以及腦等多個(gè)組織中都發(fā)現(xiàn)了該物質(zhì)。這些天然生成的前列腺素來源于諸如花生四烯酸等20-碳不飽和脂肪酸的環(huán)化。參考Lehninger，AlbertL.，Biochemistry，2ded.(1975)，p.300(下文稱作″Lehninger″)。前列腺素是一類具有廣泛藥理學(xué)活性的化合物，其藥理活性包括刺激胃腸道和平滑肌再生，呼吸平滑肌的松弛和收縮，降低血壓的活性，抑制脂肪酸的脂解作用，抑制血小板的聚集，以及抑制胃酸分泌等。利用前列腺素進(jìn)行治療得到了廣泛的應(yīng)用。特別對(duì)于前列腺素E(″PGE1″)，已知該化合物及其鹽和低級(jí)烷基酯在例如U.S.專利No.3,069,322(Bergstrometal.),5,219,885(Froelichetal.)以及在J.Org.Chem.1974，37，2921中都有公開。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用PGE1治療外周阻塞性疾病、急性心肌梗塞、心絞痛、急性缺血損傷、哮喘、胃腸潰瘍、皮膚潰爛、以及器官排斥。已經(jīng)描述了多種給藥途徑，包括口服、靜脈給藥、口腔給藥、直腸給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、皮下給藥、以及舌下給藥等。PGE1的優(yōu)選給藥途徑當(dāng)然要依賴于特定的治療目的。前列腺素對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。該類藥物包括前列腺酸(5-辛基環(huán)戊烷庚酸)的衍生物，即A-1系列的前列腺素。前列腺素的命名是公知的，例如，在下述文獻(xiàn)中有所公開page409，Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990，A.R.Gennaro，Ed.，MackPublishingCompany，Easton，Pa。本文所用術(shù)語“前列腺素”一般是指前列腺素游離酸及其藥學(xué)上可接受的衍生物，包括PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE2、PGF3a、碳前列緩血酸胺、緩血酸胺鹽、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮、噻前列素、以及上述物質(zhì)的鹽或者酯。優(yōu)選用于本發(fā)明制劑的前列腺素包括含有β-羥基酮結(jié)構(gòu)域的前列腺素，包括D-系列以及E-系列的前列腺素，優(yōu)選為E-系列的前列腺素，例如前列腺素E1、并包括其藥學(xué)可接受閻以及低級(jí)烷基酯(本文所用術(shù)語“低級(jí)烷基”指的是含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基)。對(duì)于低級(jí)烷基酯，優(yōu)選使用前列腺素E1的乙基醚(可由SigmaChemicalCompany，St.Louis，Mo.購得，其制備方法在例如U.S.專利No.5,219,885中所公開，該專利引入本文作為參考)。在例如Lehninger的p.687中已經(jīng)對(duì)前列腺素的生物合成進(jìn)行了詳細(xì)描述。在一個(gè)典型的生物合成路徑中，以制備PGE2為例，將必需脂肪酸亞油酸轉(zhuǎn)化為20-碳化生四烯酸，然后用前列腺素合成酶--一種雙加氧酶，作用于該物質(zhì)。在碳9和15上添加氧原子，通過在碳8和12之間成健而將該產(chǎn)品環(huán)化。在還原性谷胱甘肽的存在下，該環(huán)化產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為前列腺素PGE2。其它類型的天然前列腺素來源于不同的多聚不飽和脂肪酸。在20世紀(jì)60年代，是從一種特殊的加勒比海珊瑚蟲中分離前列腺素，從而使得該類物質(zhì)更容易廣泛應(yīng)用于研究中。Catanzarite，ValerianA.andGaryAisenbrey，ContemporaryOB/GYN(October1987)，p.22.Alargenumberofnaturalandsyntheticanaloguesoftheprostaglandinsarenowknown.Lehningerat687。已知前列腺素能夠在激素或者調(diào)節(jié)的很多生物活性范圍內(nèi)產(chǎn)生未預(yù)料的作用。有報(bào)告說，前列腺素能夠降低或升高血壓、抑制胃分泌物、擴(kuò)張氣管、抑制脂解作用、拮抗后葉加壓素誘導(dǎo)的anti-diarrhesis、收縮瞳孔、增加及降低眼內(nèi)壓、以及產(chǎn)生子宮收縮等。例如，參考Ganong，WilliamF.，ReviewofMedicalPhysiology，7thed.(1975)，p.226(hereinafter″Ganong″)。天然生成的前列腺素都能夠影響血管以及其它平滑肌收縮的控制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，已知前列腺素調(diào)節(jié)對(duì)某些突觸介質(zhì)的反應(yīng)性。有報(bào)道說，其能模仿某些激素的作用，抑制某些其它物質(zhì)的作用。例如，參考Ganongat226。兩個(gè)最廣泛研究的前列腺素是PGE2和PGF2a。這兩個(gè)分子在孕期以及非孕期子宮都能合成。盡管PGE2和PGF2a在介導(dǎo)某些作用時(shí)具有相似性，但是在其它方面它們是不同的。二者都能引起子宮收縮，但是二者作用于子宮的不同位置-PGE2作用于子宮的較低部分，而PGF2a作用于基底區(qū)域。二者在分娩時(shí)都能起到重要作用，但是PGE2在子宮頸成熟中起到主要作用，而PGF2a在子宮產(chǎn)生收縮時(shí)發(fā)揮主要作用。PGE2升高機(jī)體溫度，但是PGF2a對(duì)體溫卻沒有明顯作用。PGE2是血管擴(kuò)張劑以及氣管擴(kuò)張劑，而PGF2a卻為氣管收縮劑以及血管收縮劑。參考Catanzariteat21-22。已經(jīng)將前列腺素用于終止懷孕的婦科醫(yī)學(xué)中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在子宮頸部位應(yīng)用前列腺素栓劑能夠降低子宮頸破口的發(fā)生以及顯著的出血。參考Catanzariteatpage22。前列腺素PGE2的合成類似五，例如已經(jīng)證實(shí)16-16-二甲基PGE2以及9-亞甲基PGE2能夠用于誘導(dǎo)前三個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)。這一過程通常使用含有20毫克PGE2或者3毫克的15甲基PGF2a的陰道栓劑，或者通過反復(fù)子宮肌肉注射15甲基PGF2a，或者通過向羊膜囊灌輸PGF2a-尿素混合物(20毫克PGF2a、40毫克尿素，溶于100mL的5％葡萄糖水溶液中)。在產(chǎn)科學(xué)中，將前列腺素用于子宮頸成熟、誘導(dǎo)分娩以及控制產(chǎn)后出血。Catanzariteat29。當(dāng)用于子宮頸成熟的目的時(shí)，可通過靜脈給藥、口服以及陰道給藥，但是優(yōu)選通過子宮頸內(nèi)途徑給藥。目前在斯堪的納維亞可以購得PGE2凝膠劑，現(xiàn)在美國正在研究另一種PGE2凝膠劑。也可將PGE2凝膠劑用于誘導(dǎo)分娩(3-5mgPGE2，通過將20mg栓劑與60mL潤滑凝膠劑混合并使用9-15mL的混合物，將其置于陰道)。Catanzariteat32。還將前列腺素用于控制產(chǎn)后出血。設(shè)計(jì)局部及透皮的藥物劑型從而將治療有效量的藥物通過皮膚運(yùn)送到患者體內(nèi)。本領(lǐng)域已知的裝置包括與膜相關(guān)的用于控制藥物向皮膚釋放的速率的泵庫型裝置，凝膠和軟膏，以及與藥物在基質(zhì)中散布相關(guān)的裝置，例如一種壓力感應(yīng)型粘合劑。由于皮膚是藥物的屏障，因此需要或必須摻入某種物質(zhì)從而能夠增加藥物穿透皮膚的速率。但是，對(duì)于任意特定藥物，使透皮流入速率適合的裝置的類型，以及適宜的劑型成分依賴于所需要運(yùn)送的特定的藥物。PGE1和PGE1衍生物的局部和透皮給藥在例如U.S.專利No.4,889,845(Ritteretal.)、4,515,810(Chowetal.)、5,219,885(Froelichetal.)以及在日本公開2-264725(Morimotoetal.)和63-135333(Nakanoetal.)等文獻(xiàn)中都有描述。為了使PGE1及其衍生物的透皮給藥劑型能夠有效并且合適，需要該劑型具有高的透皮流動(dòng)速率，當(dāng)在相對(duì)較小的皮膚區(qū)域使用該劑型時(shí)，使得藥物能夠達(dá)到并保持治療有效量的血液水平。此外，PGE1容易發(fā)生反應(yīng)及重排(例如，參見J.Chromatography，1991，555，73(Leeetal.))。前列腺素的這種不穩(wěn)定性使之難于提供一種適宜的透皮吸收劑型。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療女性性功能障礙的局部用組合物及方法。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了用于治療女性性刺激失調(diào)的局部用組合物及方法。本發(fā)明還提供了改善女性性功能障礙的方法，其是通過局部給予有效劑量的前列腺素E1來調(diào)節(jié)女性性反應(yīng)的性興奮、性刺激以及平臺(tái)期而實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物是在性交前約5分鐘至約20分鐘時(shí)使用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的局部用組合物應(yīng)用于與女性性興奮相關(guān)的兩個(gè)結(jié)構(gòu)位點(diǎn)-陰蒂和葛芬柏格位點(diǎn)。本發(fā)明的組合物適于局部給藥，其包含血管活性的前列腺素，優(yōu)選為前列腺素E1、促滲劑、聚合物增稠劑、親脂性成分、以及酸性緩沖系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，聚合物增稠劑是一種聚丙烯酸聚合物。在另一些優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物增稠劑是多糖膠或者修飾的多糖膠。親脂性成分選自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物。選定的酸性緩沖系統(tǒng)能提供適宜的pH從而減輕對(duì)皮膚及黏膜的刺激。典型地，該組合物為霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑或其它適于皮膚和粘膜給藥的局部用劑型。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種適于局部給藥的組合物，其包含有效劑量的血管活性物質(zhì)前列腺素；促滲劑，其選自烷基-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受鹽或其混合物；聚合物增稠劑，其選自聚丙烯酸聚合物、多糖膠、修飾的多糖膠、及其混合物；親脂性成分；緩沖系統(tǒng)，使得組合物的pH為3.0至7.4。血管活性的前列腺素優(yōu)選選自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、其藥學(xué)可接受鹽及其混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物進(jìn)一步包含聚乙二醇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適于局部給藥的組合物，其包含0.001～1％重量比的血管活性前列腺素，該前列腺素選自PGE1、其藥學(xué)上可接受鹽、其低級(jí)烷基酯或上述物質(zhì)的混合物；0.01～5％重量比的修飾多糖膠；0.5～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯或其藥學(xué)可接受鹽；0.5～10％重量比的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物；0.5～10重量比的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、及其混合物；以上比例都以組合物總重量為基準(zhǔn)計(jì)算，以及緩沖系統(tǒng)，其為組合物提供3.0至7.4的pH。優(yōu)選地，該組合物進(jìn)一步包含該組合物總重量的1～25％重量比的聚乙二醇400。本發(fā)明劑型中含有治療有效劑量的前列腺素?？赏ㄟ^下述指標(biāo)來部分評(píng)定治療效果陰道分泌增加、陰道充血增加、性反應(yīng)增加、以及興奮增加等。本發(fā)明還提供了含有前列腺素E1的組合物在制備通過局部或透皮給藥來調(diào)節(jié)人類女性性反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。盡管并未限定于某一特定機(jī)制，據(jù)信前列腺素直接作用于局部組織從而產(chǎn)生下述效果增加陰道分泌、增加陰道充血、以及間接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以增加性反應(yīng)以及性興奮等?？梢杂帽景l(fā)明方法來改善或增強(qiáng)性反應(yīng)受損女性的性興奮或者性反應(yīng)，其中女性性反應(yīng)受損是通過制造足夠的陰道潤滑液的能力降低，造成陰莖插入時(shí)不適為指標(biāo)，以及以其它性反應(yīng)降低的指標(biāo)觀察的。因此，本發(fā)明提供了改善女性性刺激失調(diào)的方法，該方法包括給予人類女性適于局部給藥的組合物，該組合物包含有效劑量的血管活性的前列腺素、促滲劑、聚合物載體、親脂性成分、以及緩沖系統(tǒng)，典型的是霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑或其它合適的劑型。在一些實(shí)施方案中，該方法包括將半固體前列腺素組合物施用于需要治療的人類女性生殖器，所述組合物包括修飾的多糖膠；有效劑量的血管活性的前列腺素，該前列腺素選自PGE1、其藥學(xué)上可接受鹽、其低級(jí)烷基酯或上述物質(zhì)的混合物；組合物總重量0.5～10％重量比的DDAIP或其藥學(xué)可接受鹽；組合物總重量0.5～10％重量比的選自乙醇、丙醇、乙丙醇、及其混合物的低級(jí)醇；組合物總重量0.5～10％重量比的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、及其混合物；以及酸性緩沖系統(tǒng)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物在性交前約5～20分鐘施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將該組合物施用至陰道的斯芬博格位點(diǎn)(G-位點(diǎn))以及陰蒂。本發(fā)明還提供了一種改善女性性刺激失調(diào)的方法，該方法包括將下述組合物施用于需要治療的人類女性的生殖器，該組合物包括能有效增加性興奮的血管活性前列腺素；促滲劑，其選自烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受鹽及其混合物；剪切稀化聚合物；親脂性成分，其選自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物；以及酸性緩沖系統(tǒng)。選擇所給予的前列腺素的有效劑量使之能夠?yàn)樯称魈峁┰黾拥难?，其可通過視覺觀察、陰道光電容積波形(photoplethysmography)、以及陰道潤滑或者充血來進(jìn)行評(píng)測(cè)?；蛘?，所給予的有效劑量能夠增強(qiáng)性反應(yīng)，其可通過視覺觀察、陰道光電容積波形(photoplethysmography)、以及陰道潤滑和生殖器充血來進(jìn)行評(píng)測(cè)。所給予的用于增加性興奮的前列腺素的有效劑量可通過對(duì)一份適宜的調(diào)查表的自我回答來進(jìn)行評(píng)測(cè)是否增加了性興奮。在沒有任何臨床診斷為女性性反應(yīng)障礙的情況下，本發(fā)明的方法也可以用于增加沒有罹患性功能障礙的人類女性的性反應(yīng)。本發(fā)明使對(duì)性刺激的反應(yīng)加快，并且使感覺增強(qiáng)，同時(shí)由于增加了流向組織的血流并增強(qiáng)了主觀方面而伴隨有女性性反應(yīng)平臺(tái)期的興奮，從而相對(duì)增加了女性性興奮。因此本發(fā)明提供了一種增強(qiáng)女性性興奮的方法，其包括將下述適于局部應(yīng)用的組合物給予人類女性，該組合物包括有效劑量的血管活性前列腺素、促滲劑、聚合物載體、親脂性成分、以及緩沖系統(tǒng)，典型的劑型為霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、或者其它合適的劑型。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種增強(qiáng)女性性反應(yīng)的方法，其包括給予人類女性適于局部應(yīng)用的組合物，該組合物包括有效劑量的血管活性前列腺素、促滲劑、聚合物載體、親脂性成分、以及緩沖系統(tǒng)，典型的劑型為霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、或者其它合適的劑型。附圖簡要說明圖1是對(duì)shed蛇皮膚模型系統(tǒng)給予不同的組合物后前列腺素E1滲透試驗(yàn)的結(jié)果圖；圖2是對(duì)剝離的shed蛇皮膚模型給予包括不同濃度前列腺素E1的組合物后前列腺素E1滲透試驗(yàn)的結(jié)果圖；圖3是在兩個(gè)不同的模型系統(tǒng)—?jiǎng)冸x的shed蛇皮膚和綿羊陰道膜中前列腺素E1滲透試驗(yàn)的結(jié)果圖；圖4是陰道血流的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)；圖5是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題2得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)圖；圖6是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題3得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)圖；圖7是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題4得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)；圖8是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題5得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)；圖9是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題6得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)；以及圖10是針對(duì)錄像評(píng)估調(diào)查表的問題9得到的基線反應(yīng)以及最大治療反應(yīng)。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不局限于特定的藥物或者藥物輸送系統(tǒng)，而是會(huì)變化的。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用術(shù)語僅為了描述特定的實(shí)施方案，而并非為了對(duì)本發(fā)明做出限制。必須要指出，本文說明書以及權(quán)利要求中，如果沒有詳細(xì)指出例外，單數(shù)型的“一個(gè)”以及“該(這一)”也包含復(fù)數(shù)的內(nèi)容。因此，例如，所說的“一種血管活性物質(zhì)”包括兩種或多種該類藥物的混合物，而“一種促滲劑”包括兩種或多種促滲劑的混合物，其余與此類似。為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述以及要求保護(hù)范圍，所使用的下述術(shù)語如下文所述。本文所用的術(shù)語“藥物”或者“藥理學(xué)活性制劑”指的是一種化合物或組合物，或一種物質(zhì)，當(dāng)其施用至有機(jī)體(人或動(dòng)物體)時(shí)，其通過局部和/或系統(tǒng)作用誘導(dǎo)產(chǎn)生所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用。如上所述，本發(fā)明中所用的藥理學(xué)活性制劑為血管活性制劑。發(fā)明人采用藥物“透皮”轉(zhuǎn)運(yùn)這一術(shù)語的常規(guī)含義來指明藥物通過皮膚以及下面的組織被轉(zhuǎn)運(yùn)到血流中。發(fā)明人所述的通過“透粘膜”藥物轉(zhuǎn)運(yùn)指的是藥物通過粘膜以及下面的組織被轉(zhuǎn)運(yùn)到血流中。除非特別指明有所不同，本發(fā)明的組合物、系統(tǒng)、以及方法應(yīng)被認(rèn)為既能夠被應(yīng)用于透皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式，也能夠被應(yīng)用于透粘膜的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)模式。本文所用“促滲劑”或者“滲入增強(qiáng)劑”指的是對(duì)選定的藥學(xué)活性制劑來說，其能增強(qiáng)皮膚或粘膜的滲透性，即，使得通過皮膚或粘膜組織所滲透藥物的速率增加。本文所用的術(shù)語“載體”或者“賦形劑”指的是適于透皮或透粘膜給藥的載體物質(zhì)，其包括本領(lǐng)域公知的任意該類物質(zhì)，例如，任意的液體、凝膠、溶劑、液態(tài)稀釋劑、增溶劑、及其類似物，這類物質(zhì)無毒并且不通過有害的方式與組合物中的其它成分進(jìn)行反應(yīng)。“有效”量的藥物或者藥理學(xué)活性制劑指的是可提供所需作用的無毒但有效量的藥物或者制劑。為了完成本發(fā)明方法，在需要達(dá)到所需效果前約15分鐘至約1小時(shí)的時(shí)候施用適于局部應(yīng)用的組合物，該組合物含有所選擇的血管活性制劑。優(yōu)選地，在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)施用該組合物1次、2次、或者3次。合適的血管活性制劑包括，但不限于硝酸鹽，如硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、赤蘚醇基四硝酸酯、硝酸戊酯、硝普鈉、嗎多明、鹽酸林西多明和S-亞硝基-N-乙?；?d，1-青霉胺(″SNAP″)；長效和短效α-腎上腺能阻斷劑，諸如酚芐明、地苯那明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、芬妥胺、苯甲唑啉、哌唑嗪、曲馬唑嗪、阿夫唑嗪、他蘇洛辛和吲哚拉明；麥角生物堿，如麥角胺和麥角胺類似物，例如乙酰二氫麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、delorgotrile、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲基麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲和特麥角脲；抗高血壓藥，如氯甲苯噻嗪、肼苯噠嗪和米諾地爾；血管擴(kuò)張藥，如尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、雙嘧達(dá)莫和苯氧丙酚胺；氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨賓；曲唑酮和血管活性的腸肽。特別優(yōu)選前列腺素E1和酚妥胺用作本發(fā)明方法的血管活性物質(zhì)。當(dāng)前列腺素E1局部施用于女性時(shí)，其劑量應(yīng)足以促進(jìn)充血或者陰道分泌?？梢园凑障率鰧?shí)施例3和4的方法來確定特定血管擴(kuò)張劑的合適劑量?？梢园凑誐asters，W.H.andJohnson，V.E.，HumanSexualResponse，Little，Brown，andCo.，Boston(1966)中所述的方法來測(cè)量女性的反應(yīng)性，該篇文獻(xiàn)引入本文作為參考?？赏ㄟ^視覺觀察到外生殖器的充血和變紅。測(cè)量血流的方法可利用多普勒超聲流速測(cè)定、利用諸如等溫血流傳感器的溫度記錄、放射性閃爍照相法、陰道光電容積波形等方法，以及本領(lǐng)域公知的其他方法。此外，可利用本領(lǐng)域公知的方法及裝置來測(cè)量作為女性陰道中的性反應(yīng)平臺(tái)期的特征的遠(yuǎn)端1/3的收縮，這些方法及裝置包括但不限于變形測(cè)量器或者其他用于測(cè)量肌肉收縮或者肌肉張力的裝置。此外，可利用調(diào)查表的方式來對(duì)性反應(yīng)的增加以及興奮的提高進(jìn)行估量，該調(diào)查表需要受試女性按照本發(fā)明方法施用前列腺素組合物所帶來的任何感覺上的變化進(jìn)行描述。為確定適宜的有效劑量，需要使用適當(dāng)?shù)陌参縿┳鳛閷?duì)照來確定所觀察到的效果是否直接由所給予的前列腺素組合物所產(chǎn)生。用于對(duì)性反應(yīng)的增加以及興奮的提高進(jìn)行估量的適宜的調(diào)查表在下述實(shí)施例4中提供。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括在性交前約1分鐘至約1小時(shí)對(duì)女性局部給予至少0.1mg至約6mg的前列腺素E1，優(yōu)選在性交前約5分鐘至約20分鐘給予。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，局部給予約0.1mg至2mg的前列腺素E1。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)女性局部給予約1.4mg至約6mg的前列腺素E1。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)女性局部給予約1mg至約3mg的前列腺素E1。優(yōu)選的組合物包括約0.07至約0.4重量百分比的前列腺素E1，與藥學(xué)可接受賦形劑一起形成適于局部應(yīng)用的組合物。更特別地，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明適于局部應(yīng)用的組合物包括a)組合物總重量的約0.07％～約0.4％的前列腺素E1；b)組合物總重量的約0.5％～約5％的適宜聚合物；c)組合物總重量的約70％～約90％的緩沖劑；d)組合物總重量的約0.5％～約15％的親脂性成分；e)組合物總重量的約0.4％～約5％的乳化劑；以及f)組合物總重量的約50％～約90％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)組合物總重量計(jì)算，組合物含有0.01％～5％重量比的修飾的多糖膠；0.001％～1％重量比的血管活性前列腺素，其選自PGE1、其藥學(xué)可接受鹽、其低級(jí)烷基酯、及其混合物；0.5％～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯或其藥學(xué)可接受鹽；0.5％～10％重量比的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇、及其混合物；組合物總重量0.5％～10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、及其混合物；以及酸性緩沖系統(tǒng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該局部組合物還進(jìn)一步包括組合物總重量的1％～25％、優(yōu)選3％～20％的聚乙二醇400。此外，本發(fā)明還涉及一種治療人類女性性功能障礙的方法。該方法包括將上述公開的有效劑量的局部用組合物通過對(duì)人類女性生殖器區(qū)域給藥的方式進(jìn)行施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將該組合物施用至陰道的陰唇、陰蒂、以及陰門區(qū)域。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將該局部組合物施用至斯芬博格位點(diǎn)(G-位點(diǎn))以及陰蒂。本發(fā)明的適于局部給藥的穩(wěn)定、均勻的組合物優(yōu)選包括前列腺素作為血管活性物質(zhì)。血管活性前列腺素是起到外周擴(kuò)血管作用的物質(zhì)，其包括天然生成的前列腺素，例如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF2a、PGF3a，天然生成的前列腺素的半合成或者合成衍生物，包括碳前列緩血酸胺、緩血酸胺鹽、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、metenoprost、硫前列酮、以及噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是本發(fā)明方法中特別優(yōu)選使用的血管活性前列腺素。在藥學(xué)組合物中的諸如前列腺素E1等血管活性前列腺素的量為治療有效劑量，并且根據(jù)所需劑量、劑型(例如，栓劑或局部應(yīng)用劑型)、以及所用血管活性前列腺素的特定形式而進(jìn)行必要的變化。本文所用術(shù)語“前列腺素”指的是前列腺素游離酸及其藥學(xué)可接受的衍生物，例如，其包括前列腺素E1；其藥學(xué)可接受鹽及其低級(jí)烷基酯(本文所用術(shù)語“低級(jí)烷基”指的是含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基)。該組合物一般包含組合物總重量0.001％～1％的血管活性前列腺素，例如前列腺素E1，特別地，其包含組合物總重量0.05％～1％、優(yōu)選0.1％～0.5％的血管活性前列腺素。構(gòu)成治療有效量的劑量根據(jù)所用的特定前列腺素、擬治療的疾病、欲施用該劑型的皮膚和粘膜的表面積、以及該組合物的其它成分進(jìn)行變化。因此，不可能列舉出所有優(yōu)選的特定劑量，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠結(jié)合這些因素來對(duì)該劑量進(jìn)行確定。但是，通常前列腺素的劑量約為組合物總重量的0.07～1％，優(yōu)選約0.1～1％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，前列腺素E1的劑量為組合物總重量的約0.07～約0.4％。前列腺素可以溶解于或者均勻地分散于局部組合物中。優(yōu)選溶解于局部組合物中。局部組合物能包含一種或多種促滲劑。本發(fā)明優(yōu)選的促滲劑為乙醇、丙二醇、丙三醇、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊環(huán)(在U.S.PatentNo.4,861,764中有描述)、大環(huán)酮、HP-101、噁唑烷酮、可生物降解的促滲劑(在Wongetal.的美國專利U.S.PatentsNos.4,980,378和5,082,866中有描述，如烷基-2-(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸酯(例如，十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯(DDAIP))，N-取代的氨基烷醇鏈烷酸酯)、其酸加成鹽及其混合物。促滲劑的含量足以促進(jìn)前列腺素E1的滲透。具體含量根據(jù)所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.5至約20重量百分比，優(yōu)選為約1至約10重量百分比，更優(yōu)選為約1至約5重量百分比。優(yōu)選的促滲劑包括烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、或其混合物。為了便于引用，將烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯都?xì)w類為烷基-(N-取代的氨基)酯。適用于本發(fā)明的烷基-2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯可以用下式表示其中，n為約4至約18的整數(shù)值；R選自氫、C1-C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1-C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基。優(yōu)選為烷基(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯，如C4-C18烷基(N，N-二取代氨基)-乙酸酯和C4-C18烷基(N，N-二取代氨基)-丙酸酯及其可藥用鹽和其衍生物。具體示例的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯包括十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)。例如，U.S.專利6,118,020公開了在諸如己烷等水不溶性溶劑存在下通過將DDAIP和選定的一種酸冷卻混合而制備結(jié)晶DDAIP酸加成鹽的方法，該篇專利全文引入本文作為參考。十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP)的酸加成鹽可以是有機(jī)酸鹽，也可以是無機(jī)酸鹽。代表性的無機(jī)酸加成鹽包括DDAIP的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽，及其溶劑化物。有機(jī)酸加成鹽的例子包括乙酸、苯甲酸、水楊酸、羥基乙酸、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、棕櫚酸、甲磺酸、環(huán)己氨基磺酸、苦味酸、乳酸加成鹽，及其溶劑化物。優(yōu)選的無機(jī)酸加成鹽為DDAIP的鹽酸加成鹽以及DDAIP的硫酸加成鹽。適合的(N-取代氨基)-烷醇-鏈烷酸酯如下式所示其中，n為約5至約18的整數(shù)值；y為0至約5的整數(shù)值；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7為選自氫、C1-C8烷基和C3-C8芳基的基團(tuán)；R8選自氫、羥基、C1-C8烷基和C3-C8芳基。優(yōu)選的(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯為諸如C5-C18羧酸酯及其可藥用鹽。優(yōu)選的(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯。通常，適宜的促滲劑可以是上述所列物質(zhì)，也可以是亞砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多羥基化合物、酰胺、表面活性劑、萜、鏈烷酮(alkanones)、有機(jī)酸及其混合物。參見Chattaraj，S.C.andWalker，R.B.，PenetrationEnhancerClassification，pp.5-20inMaibach，H.I.，andSmith，H.E.，(eds.)，PercutaneousPenetrationEnhances，CRCPress，Inc.，BocaRaton，F(xiàn)L(1995)andBuyuktimkin，N.，etal.，ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancement，inGosh，T.K.，etal.，(eds.)TransdermalandTopicalDrugDeliverySystems，InterpharmPress，Inc.，BuffaloGrove，IL(1997)。適宜的亞砜包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜及其混合物。適宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、芐醇、辛酸醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、olcylalcohol、亞油醇(linolylalcohol)、亞麻醇(linolenylalcohol)及其混合物。適宜的脂肪酸包括頡草酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異頡草酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及其混合物。適宜的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及其混合物。適宜的多羥基化合物包括丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、右旋糖苷、丁二醇、戊二醇、己三醇及其混合物。適宜的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環(huán)酰胺、環(huán)己基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。適宜的吡咯烷酮衍生物，其包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及其混合物。適宜的環(huán)酰胺包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊烷-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮、及其混合物。適宜的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適宜的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及其混合物。適宜的陽離子表面活性劑包括十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化胺、氯化芐烷銨、辛基癸基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡啶、十二烷基三甲基氯化銨、己基癸基三甲基氯化銨、及其混合物。適宜的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及其混合物。適宜的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物231、182和184、及其混合物。適宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij30TM)、(Brij93TM)、(Brij96TM)、20-油醚(Brij99TM)、及其混合物。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween20TM，Span20TM)、單棕櫚酸酯(Tween40TM)、單硬脂酸酯(Tween60TM)和單油酸酯(Tween80TM)、及其混合物。適宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylenestearateester(Myrj45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj52TM)及其混合物。適宜的膽鹽包括膽酸鈉、月桂膽酸鈉、甘醇酸鈉、脫氧膽酸鈉及其混合物。適宜的萜類包括D-檸檬油精、a-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、香葉醇、氧化環(huán)己烯、氧化檸檬油精、α-氧化蒎烯、氧化環(huán)戊烯、1，8-桉油素、依蘭依蘭油、茴芹油、土荊芥油、尤加利油、及其混合物。適宜的鏈烷酮包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及其混合物。適宜的有機(jī)酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括甲基、乙基和丙基乙二醇衍生物)、酒石酸、及其混合物。天然的以及修飾的多糖膠也為本發(fā)明組合物的重要成分。適宜的代表性膠為天然的以及修飾的半乳甘露聚糖膠。天然的和修飾的多糖膠也是組合物的一種重要成份。適宜的代表性膠是屬于天然的和修飾的半乳甘露聚糖膠類。半乳甘露聚糖膠是碳水化合物聚合物，其包括D-半乳糖和D-甘露糖單元或聚合物的其它衍生物。組合物中的半乳甘露聚糖種類很多，根據(jù)其來源而不同。半乳甘露聚糖膠特征為具線性結(jié)構(gòu)的1，4苷鍵連接的β-D-甘露吡喃糖(1→4)，單個(gè)的a-D-甘露吡喃糖作為側(cè)支鏈以1-6苷鍵(1→6)與主鏈連接。半乳甘露聚糖膠包括瓜爾豆膠，其是兩種豆科植物(Cyamposistetragonalobus和psoraloids)的種子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆膠，其是在carobtree(ceratoniasiliqua)的種子胚乳中發(fā)現(xiàn)的。適宜的修飾的多糖膠包括天然的或取代的多糖膠的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖膠的示例為甲基纖維素。其它適宜的代表性膠包括瓜爾豆膠、角叉膠、ghattigum、刺梧桐樹膠、rhamsangum和黃原膠。本發(fā)明的組合物可以包括各種膠的混合物或膠和酸性聚合物的混合物。膠，尤其是半乳甘露聚糖膠是熟知物質(zhì)。參見，例如，IndustrialGumsPolysaccharides&TheirDerivatives，WhistlerR.L.andBeMillerJ.N.(eds.)，3rdEd.AcademicPress(1992)andDavidsonR.L.，HandbookofWater-SolubleGums&Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數(shù)的膠是可購得的，其形式多種，通常是粉末狀，便于用在食品和局部用組合物中。例如，刺槐豆膠的粉末可購自TicGumsInc.(Belcam，MD)。當(dāng)組合物中添加多糖膠時(shí)，多糖膠的含量是組合物總重量的約0.1％-5％，優(yōu)選為0.5％-3％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施中，多糖膠的含量為2.5％重量比。示例的組合物在下述實(shí)施例中給出。多糖膠的可選擇性替代品是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被稱作“卡波姆”(″carbomer″)?？ú肥桥c聚鏈烯基聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，可從B.F.GoodrichCompany(Akron，Ohio)購得，商品名稱為″CARBOPOLTM.″。尤其優(yōu)選的卡波姆是被稱作″CARBOPOL940.″的物質(zhì)。其它適用的聚丙烯酸聚合物是可購得的名為″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯與丙烯酸、甲基丙烯酸或這些酸的一種簡單酯的一種或多種單體的共聚物，其與蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交聯(lián)而成。POLYCARBOPHILTM促滲劑是丙烯酸與聯(lián)乙烯二醇交聯(lián)物。如果組合物中添加聚丙烯酸聚合物，則其含量占組合物總重量的約0.5％-約5％。另一種重要的成分是親脂性成分。本發(fā)明中的“親脂性成分”優(yōu)選為既含親脂又含親水物質(zhì)的混合物。脂肪族C1-C8醇、脂肪族C2-C30酯及其混合物可作為親脂性成分。示例的適宜醇為乙醇、正丙醇和異丙醇，適宜的脂為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。本發(fā)明中的術(shù)語“脂肪醇”包括多羥基化合物，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。優(yōu)選醇和酯的混合物，尤其優(yōu)選乙醇和月桂酸乙酯的混合物。所需親脂性成份的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。優(yōu)選的局部組合物包含的親脂性成分的濃度占組合物總重量的7％-40％。當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時(shí)，優(yōu)選醇的含量占組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯占組合物總重量的約2％-15％。當(dāng)采用聚乙二醇時(shí)，聚乙二醇的含量占組合物總重量的約1％-25％。優(yōu)選的聚乙二醇為聚乙二醇400(PEG400)。當(dāng)采用PEG400時(shí)，其含量占組合物總重量的約1％-25％，優(yōu)選占組合物總重量的約3％-20％。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪族C2-C30酯及包括親脂性成份的混合物包括甘油的脂肪族C8-C30酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及其混合物。適宜的脂肪酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及其混合物。適宜的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。適宜的不飽和脂肪酸包括油酸、亞麻油酸和亞麻酸。適宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，優(yōu)選為三豆蔻酸甘油酯。所需親脂性成份的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。適宜的親脂性成分的濃度占組合物總重量的0.5％-40％。優(yōu)選的局部組合物含有組合物總重量的7％-40％的親脂性成分。當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時(shí)，適宜的醇的含量為0.5％-10％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇的含量占組合物總重量的約5％-15％，而脂肪酯的含量占組合物總重量的2％-15％。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇的含量占組合物總重量的約0.5％-10％，而脂肪酯的含量占組合物總重量的0％-10％?？蛇x擇性加入的，但優(yōu)選加入的是乳化劑。盡管不是關(guān)鍵因素，優(yōu)選的乳化劑通常為親水-親脂平衡(HLB)常數(shù)至少為9。蔗糖酯，具體為硬脂酸蔗糖酯，能夠作為本發(fā)明組合物中的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化劑，其能夠從各種商業(yè)途徑獲得。典型的非離子型表面活性劑包括聚山梨醇酯，其為山梨糖醇的部分酯及其單-和二-酸酐的混合物，典型地，與大約20mol的乙撐氧縮合；聚氧乙烯化烷基酯及醚，其中烷基鏈可以為飽和或不飽和、支鏈或直鏈；聚氧乙烯化烷基酚，其中疏水性基團(tuán)通常為辛基或壬基酚；以及聚醚(poloxamer)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其中聚氧丙烯鏈為疏水性區(qū)域。一些可通過商業(yè)途徑購得的非離子型表面活性劑有BRIJ99TM、BRIJ78TM、polyoxyl40硬脂酸鹽以及聚山梨醇酯80。BRIJ99和BRIJ78是聚乙二醇脂肪醇酯。polyoxyl40硬脂酸酯是聚氧乙烯和游離聚氧乙烯的單-和二-硬脂酸酯的混合物。聚山梨醇酯80是聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯。當(dāng)使用乳化劑時(shí)，硬脂酸蔗糖脂占組合物總重量的比例優(yōu)選為至多約2％。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優(yōu)選含量也可以用乳化劑與多糖膠的重量比例表示。優(yōu)選形成所需半固體稠度并能抗分離的乳化劑與膠的比例為1-6。本發(fā)明組合物還包括酸緩沖體系。酸緩沖體系能夠使組合物的pH被緩沖至一個(gè)所需的范圍內(nèi)。本發(fā)明中的術(shù)語“緩沖體系”或“緩沖”是指在水溶液中的一種或多種溶質(zhì)能夠使溶液的pH值(或者氫離子濃度或活度)在加入酸或堿時(shí)不會(huì)發(fā)生大的改變。人們熟知溶質(zhì)的功能是抵抗pH值的大幅度變化，而將pH值緩沖在最初被緩沖的pH值至上述所述范圍內(nèi)。盡管有不計(jì)其數(shù)的適宜緩沖物，如乙酸鹽緩沖物，但已證明對(duì)本發(fā)明組合物有效的緩沖物質(zhì)為磷酸鉀一水合物。藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的范圍內(nèi)變化。必要的是最終pH值不能灼傷人的皮膚。在沒有違背這一限制條件下，可以選擇既促進(jìn)前列腺素E1的穩(wěn)定又能調(diào)節(jié)所需稠度的pH值。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的pH值為約3.0-約7.4。最優(yōu)選為約3.5-約6.0。組合物的其余組成是水，優(yōu)選是純化后的水。組合物包含的水占組合物總重量的約50％-約90％，其中至少部分水包含于緩沖體系中。水的具體含量要求不嚴(yán)，只要其能夠調(diào)節(jié)其它組成以獲得所需稠度和/或濃度。此外，如果需要，還可以加入已知的透皮促滲劑。如，二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間-甲苯酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(AzoneTM，NelsonResearch的注冊(cè)商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巰基乙酸鈣、噁唑烷酮、烷基-2-(N-取代氨基)鏈烷酸酯及其酸加成鹽(例如，十二烷基-2-(N，N二甲基氨基)-丙酸酯(DDAIP))、N-取代氨基烷醇鏈烷酸酯及其酸加成鹽、二氧戊環(huán)衍生物、月桂氮卓酮衍生物、大環(huán)類促滲劑如大環(huán)酮、及其混合物。穩(wěn)定劑、著色劑、流變學(xué)改進(jìn)劑、芳香劑和防腐劑的添加量不能過度限制前列腺素E1的皮膚滲透或?qū)λ璋牍腆w稠度不利。如添加這些物質(zhì)，其含量通常為約0.05～約0.30％。適宜的防腐劑包括甲基羥基苯甲酸酯類(methylPABA)、丙基羥基苯甲酸酯類(propylPABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。如果需要，本發(fā)明的組合物也可以包括小量的局部麻醉劑。如包括這類物質(zhì)，其含量約為組合物總重量的0.01～20％，優(yōu)選約0.01％～10％?？梢钥闯觯植柯樽韯┑倪m宜濃度依所用的特定局部麻醉劑以及其它成分的不同所改變。例如，所述的適宜濃度包括約1～20％重量比的苯坐卡因、約0.25～2.5％重量比的二丁卡因、約0.01～10％重量比的利多卡因、或者約0.25～1％重量比的丁卡因。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部聚合物包括至少一種局部麻醉劑。適宜的局部麻醉劑包括被認(rèn)可的局部麻醉劑，其包括，但不限于氨布卡因、阿莫拉酮、鹽酸阿米卡因、阿替卡因、奧布卡因、苯佐卡因、貝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、butoxycaine、卡鐵卡因、鹽酸氯普魯卡因、乙基苯酰愛康寧、可卡因、環(huán)美卡因、鹽酸地布卡囚、二甲卡因、鹽酸狄帕洛東、達(dá)克羅寧、去水芽子堿、芽子堿、氯乙烷、依替卡因、β-優(yōu)卡因、優(yōu)普羅辛、非那可明、福嗎卡因、鹽酸?？丝ㄒ颉⒘u丁卡因、異丁基p-氨基苯甲酸酯、甲磺酸亮氨卡因、左惡屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲酸、賣替卡因、納帕因、奧它卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對(duì)乙氧卡因、鹽酸非那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、鹽酸丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、水楊醇、鹽酸丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏、及其混合物。通常，幾乎沒有例外，可用的局部麻醉劑包括親脂性基團(tuán)(多數(shù)為芳基結(jié)構(gòu))、中間鏈狀結(jié)構(gòu)、以及親水性集團(tuán)(通常為氨基)。局部麻醉劑可以進(jìn)一步按化學(xué)結(jié)構(gòu)被劃分為醇和烷基醚(例如氯丁醇、苯甲醇、saligenine、以及pistocaine)、胺、氨基醇、氨基烷基醚(例如普莫卡因和dimethisoquine)、氨基酮(例如falicaine)、羧酸酯(例如苯佐卡因、普魯卡因、以及parophoxycaine)、羧酸酰胺(例如利多卡因和地布卡因)、氨基甲酸酯(例如狄珀洛東)、以及脒和胍類物質(zhì)(例如非那卡因和茴胍卡因)。參見Buchi，J.，andPerlia，X.，″Structure-ActivityRelationsandPhysico-ChemicalPropertiesofLocalAnesthetics.PartI.RelationsbetweenChemicalStructureandLocalAnestheticActivity，″pp.39-130inInt.Encycl.Pharm.Therapeut.，LocalAnesthetics，Vol.I，PergamonPress，NewYork，1971。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部麻醉劑的分子結(jié)構(gòu)由叔胺以及通過中間鏈與之相連的取代芳環(huán)所組成。在一些實(shí)施方案中，中間鏈包括羰基基團(tuán)以及一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)。中間鏈可以進(jìn)一步包括酯鍵或者酰胺鍵。適宜的氨基酰胺類局部麻醉劑包括利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因以及妥卡尼。適宜的氨基酯類局部麻醉劑包括普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、isocaine、苯佐卡因、以及莫諾卡因。在中間鏈包括羰基和一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)的實(shí)施方案中，優(yōu)選的局部麻醉劑為達(dá)克羅寧、以及1-(4-丁氧苯基)-3-(1-piperidynyl)-1-丙酮。優(yōu)選的局部麻醉劑具有適度的麻醉持續(xù)時(shí)間，進(jìn)一步優(yōu)選具有長期的麻醉持續(xù)作用時(shí)間。例如，普魯卡因和氯普魯卡因的作用時(shí)間很短。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因具有適度的麻醉持續(xù)時(shí)間。適宜的長效局部麻醉劑包括羅哌卡因、丁卡因、布比卡因、以及依替卡因。本發(fā)明半固體藥物組合物的預(yù)期劑型為霜?jiǎng)⒛z劑等，也包括但不限于適用于透皮貼劑及類似裝置的組合物。本發(fā)明的半固體組合物具有適宜的粘度從而使組合物能夠自然地存留于所應(yīng)用的位置。半固體組合物能夠表現(xiàn)牛頓流變學(xué)特征或非牛頓流變學(xué)特征。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的半固體組合物表現(xiàn)了非牛頓流變學(xué)特征，即粘度由用于組合物的剪切速率所決定。優(yōu)選的組合物具有“剪切稀化”的流變學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明所用“剪切稀化”是指隨著剪切速率的提高，粘度明顯降低(剪切應(yīng)力與剪切速率的比例)，無論是粘度的顯著降低不隨時(shí)間改變(假塑性)、隨時(shí)間改變(觸變性)，還是與屈服應(yīng)力相關(guān)，其中屈服應(yīng)力被定義為在流動(dòng)開始之前必須超越的應(yīng)力，(BinghamplasticsandgeneralizedBinghamplastics)。參見Harris，J.，&Wilkinson，W.L.，″Non-newtonianFluid，″pp.856-858inParker，S.P.，ed.，McGraw-HillEncyclopediaofPhysics，SecondEdition，McGraw-Hill，NewYork，1993。適宜的粘度范圍約為5,000厘泊(cps)至約20,000cps，優(yōu)選約為7,000至13,000cps。在性交前約5至20分鐘將該局部組合物應(yīng)用于陰唇、陰蒂、以及陰道，并按摩直至藥物完全吸收。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在性交前約5至20分鐘將該組合物應(yīng)用于陰蒂和陰道的葛芬博格位點(diǎn)(也被稱作葛芬博格區(qū)域或者G-位點(diǎn)，為距離陰道開口約5cm處陰道內(nèi)前壁的一個(gè)區(qū)域)。為了擴(kuò)張血管以及產(chǎn)生有益的效果，該組合物的劑量約為0.1～約10g，優(yōu)選約為0.1～約3g?？梢栽谟谢驔]有性欲刺激的情況下應(yīng)用本發(fā)明。合適劑量的確定應(yīng)該由醫(yī)生或者性臨床醫(yī)學(xué)家等本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)每一個(gè)體進(jìn)行確定。所給予的有效劑量應(yīng)能增加外生殖器的血流，這可通過視覺觀察、陰道光電容積波形、陰道的潤滑以及充血情況進(jìn)行估測(cè)。優(yōu)選的活性成分為前列腺素，最優(yōu)選為前列腺素E1。所選擇的藥物以及其他適宜的藥物如酚妥胺的合適劑量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的，該劑量也可以通過本發(fā)明所公開的內(nèi)容并結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)而推導(dǎo)出來。盡管已經(jīng)通過優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本文的實(shí)施例并非欲對(duì)本發(fā)明做出限制，預(yù)計(jì)通過透粘膜、透皮、鼻內(nèi)、口腔、或者直腸等給藥途徑能夠吸收入局部和系統(tǒng)循環(huán)的任意藥理學(xué)擴(kuò)血管藥物都可用于本發(fā)明。本發(fā)明的其它很多優(yōu)點(diǎn)將通過下述的實(shí)施例以及所附權(quán)利要求進(jìn)行清楚詳細(xì)地描述。實(shí)施例1適宜組合物的配方按照配方I(下述表1)來制備組合物I。通過在5份乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(AlprostadilUSP)而得到部分A。然后，將5份月桂酸乙酯混合至醇-前列腺素E1溶液中。部分B從制備pH值為5.5的水/緩沖液開始。水/緩沖液通過將足量磷酸二氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而制備得。用強(qiáng)堿(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)將水/緩沖液稀釋至終濃度約為0.05M，pH約為5.5。適宜的緩沖濃度為約0.005M至約1.0M的范圍。優(yōu)選的緩沖濃度范圍為0.05M至約0.2M。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，緩沖濃度為0.1M。向緩沖液中加入丙二醇(約5份)，然后將聚丙烯酸聚合物(約1份)分散至丙二醇/水/緩沖溶液中。本處所用所有份數(shù)都為重量份。將部分A和B混合并用勻化器勻化。下述表1為成分和比例列表。所得組合物為適用于皮膚和粘膜的易涂抹半固體物，無須承載物如帖劑和粘附帶。組合物既均勻又不易分層。配方II-VII采取同樣的方法制備。如上所述，在其它實(shí)施例中，如組合物VI和VII，組合物可以包括修飾后的多糖膠、適當(dāng)修飾后的半乳甘露聚糖膠，如修飾后的瓜爾豆膠。也可以用聚丙烯酸聚合物替代多糖膠。實(shí)施例2不同配方的體外滲透作用研究了按照表1配方所制備的組合物提供前列腺素E1的相對(duì)能力，該研究是在兩個(gè)與皮膚和粘膜相關(guān)的體外模型系統(tǒng)-shed蛇皮膚和綿羊陰道膜中進(jìn)行研究的，結(jié)果如圖1-3所示。利用shed蛇皮膚作為屏障模型來評(píng)價(jià)組合物的皮膚滲透作用。Shed蛇皮膚購自堪薩斯大學(xué)的動(dòng)物護(hù)理部門。除去頭尾部分，將皮膚任意分為測(cè)試部分，然后浸泡使之水化。利用改良的Franz-型浸出罐(表面積1.8cm2)來對(duì)表1所列組合物樣品進(jìn)行評(píng)價(jià)。特異地，將皮膚塊置于垂直浸出罐裝置的接收罐的頂端，其中在所述浸出罐中插入一個(gè)小的磁性棒，且在罐中填充有等滲緩沖液。在皮膚部分的頂端做記號(hào)，移入原料罐。然后將兩個(gè)罐夾在一起。在帶蓋小瓶(重約5g)的底部加上已知量的配方，該小瓶與原料罐正好相吻合從而能夠保證均勻浸出。將該小瓶置于原料罐內(nèi)的皮膚上。為了減少成分的揮發(fā)，將原料罐和小瓶用防水的粘膠帶小心地綁在一起。然后將罐轉(zhuǎn)移至保持37℃的攪拌水浴中。每小時(shí)將樣品從罐中移出分析前列腺素E1的濃度，共進(jìn)行4小時(shí)，濃度的變化表示滲透的量。用同一條蛇的不同皮膚樣品進(jìn)行試驗(yàn)得到的結(jié)果進(jìn)行平均。對(duì)于使用shed蛇皮膚來評(píng)價(jià)藥物滲透的討論，可以參考U.S.專利No.4,771,004toHiguchi，將該篇專利與本文相一致的部分引入本文作為參考。滲透研究的結(jié)果如圖1和表2所示。前列腺素E1從按照配方I、II、和III的配方制備的組合物中以相對(duì)穩(wěn)定的速率迅速持續(xù)滲透4小時(shí)。但是，利用按照配方IV和V制備的組合物所觀察到的滲透比較少。表2前列腺素E1平均累積量(ug/cm2)小時(shí)配方I配方II配方III配方IV配方V15.002.891.583.550.3928.426.322.118.420.92312.3711.582.1116.582.11418.6817.111.5823.824.21實(shí)施例3體外滲透的濃度效果利用剝離的shed蛇皮膚研究了前列腺素E1的濃度在滲透中的作用。通過除去shedsnakeskin的外部鱗片層而制備剝離的shed蛇皮膚，其中除去外部鱗片層是通過3-5次循環(huán)操作除去膠帶(MinnesotaMiningandManufacturingCo.，St.Paul，MN)而完成的。受試組合物按照實(shí)施例1進(jìn)行制備，具有最終比例(份數(shù))的前列腺素E1(或者為0.05％、0.1％，或?yàn)?.2％)、約5份的乙醇、約5份的丙二醇、約5份的月桂酸乙酯、約1份的聚丙烯酸聚合物、約4.75份的1MNaOH、pH約5.5的0.005M磷酸鹽緩沖液，q.s.100。按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行滲透研究。結(jié)果如圖2和表3所示。更高濃度的前列腺素E1產(chǎn)生更快速的滲透以及更大量的運(yùn)送。表3前列腺素E1累積量(ug/cm2)小時(shí)0.05％前列腺素E10.1％前列腺素E10.2％前列腺素E1(空心正方形)(實(shí)心三角形)(實(shí)心四邊形)12533.7541240658135085118458.75102.5143實(shí)施例4兩個(gè)膜模型系統(tǒng)的滲透比較利用實(shí)施例3的剝離的shed蛇皮膚和綿羊陰道膜的體外系統(tǒng)比較了本發(fā)明的局部組合物中前列腺素E1的滲透。所用的局部組合物為實(shí)施例3中的0.2％的前列腺素E1組合物。從本地的屠宰場(chǎng)獲得綿羊的陰道。將新鮮離體的組織冷卻并立即使用。切除后，小心將陰道外壁與任何的粘附組織分離，并小心不要損傷陰道外壁。將陰道縱向(垂直)切開(Kabadi，M.B.，andChien，Y.W.，IntravaginalcontrolledadministrationofFlurogestoneacetate.IIDevelopmentofaninvitrosystemforstudyingtheintravaginalreleaseandpermeationofFlurogestoneacetate，J.Pharm.Sci.731464-1468(1984))。從陰道內(nèi)壁分離陰道粘膜，浸入納米純的水中，切割成適當(dāng)尺寸的小片，并按照實(shí)施例2所述的方法將其置于改良的Franz-型的浸出罐中。按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行滲透研究。結(jié)果如圖3和表4所示。所測(cè)得的剝離的shed蛇的滲透在前兩小時(shí)與綿羊陰道膜的滲透結(jié)果幾乎相同，在第三小時(shí)，有微小差別。表4前列腺素E1平均累積量(ug/cm2)小時(shí)剝離的shed蛇皮膚(膜I)綿羊陰道膜(膜II)111.678.33230.0032.92350.0060.00455.8385.42實(shí)施例5在罹患性功能障礙的女性中的臨床研究利用該研究來評(píng)價(jià)在罹患有FSAD的女性受試者中安慰劑和3個(gè)劑量的局部用前列腺素E1霜?jiǎng)┑挠行约鞍踩?所述組合物為按照實(shí)施例1的配方1，含有0.05％、0.1％、或者0.2％的前列腺素E1)。通過在視覺性欲刺激下觀察陰道光電容積波形(GeerGauge)、以及利用大量患者的調(diào)查表以及日記來對(duì)有效性進(jìn)行評(píng)估。由于絕經(jīng)期前的受試者其生理反應(yīng)的內(nèi)在高度要大于絕經(jīng)期后的受試者，從而使得擬測(cè)定的藥理學(xué)效果容易得到改善，因此將絕經(jīng)期前的受試者納入本研究的受試者范疇。該項(xiàng)研究評(píng)估了3個(gè)劑量的局部用前列腺素E1霜?jiǎng)?duì)于性功能障礙女性的安全性。該項(xiàng)研究還評(píng)估了3個(gè)劑量的局部用前列腺素E1霜?jiǎng)?duì)于陰道血流及分泌液的影響，以及對(duì)提高生活質(zhì)量的影響。該項(xiàng)研究采用單中心、單盲、劑量逐級(jí)提高、安慰劑對(duì)照的初步研究來研究3個(gè)劑量的局部用前列腺素E1對(duì)FSAD女性的生理學(xué)作用及其效果。本項(xiàng)研究中共有8位受試者。該研究測(cè)定了前列腺素E1霜?jiǎng)┑陌踩砸约坝行缘膭┝糠磻?yīng)性特征，其是通過生理反應(yīng)性以及受試者的癥狀、征兆以及生理反應(yīng)的感知進(jìn)行測(cè)定的。簽署同意書后，在研究時(shí)(研究1，Visit1)，受試者在性反應(yīng)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行一段適應(yīng)性過程。該過程旨在使得患者熟悉接下來進(jìn)行的調(diào)查過程并對(duì)該過程感到舒適。收集完整的病史(包括性行為調(diào)查表以及女性性功能的主要指數(shù)(BISF-W；Taylor，J.F.，etal.，Self-reportassessmentoffemalesexualfunctionpsychometricevaluationoftheBriefIndexofSexualFunctioningforWomen.ArchSexualBehavior23627-643，1994))。記錄對(duì)患者的所有藥物治療。基礎(chǔ)安全性評(píng)估包括ECG、體格檢查(包括骨盆檢查)、臨床試驗(yàn)室檢驗(yàn)、以及生命指征。對(duì)于符合所有納入指征并且沒有排除指征的受試者，繼續(xù)進(jìn)行下面的研究。該項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為滿21歲的女性受試者，并且簽署了同意書；持續(xù)至少6個(gè)月的女性性功能障礙(判斷標(biāo)準(zhǔn)女性患者，在至少50％的性交中出現(xiàn)陰道潤滑不足或充血不足)的病史；為絕經(jīng)前的女性；采用恰當(dāng)?shù)谋茉写胧?口福激素避孕藥、激素輸注、或者輸卵管接扎)；有規(guī)律的月經(jīng)期(月經(jīng)周期持續(xù)保持在25～31天±2天)；在過去一年中Pap涂片正常。除了″ASCUS，favordysplasia″外，具有其它ASCUSPap的患者可被納入。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)明顯的陰道炎臨床指征的炎性變化的Pap涂片的患者也可被納入。具有下述情形或者滿足下述任意標(biāo)準(zhǔn)的受試者將從本研究中排除由于未曾治療的內(nèi)分泌疾病，即由垂體機(jī)能減退、甲狀腺機(jī)能減退、糖尿病等所引起的性功能障礙；血清β-HCG或者UPT結(jié)果呈陽性；在過去12個(gè)月中有慢性或復(fù)雜的尿道或陰道感染史；在過去12個(gè)月中有骨盆炎性疾病歷史；在過去12個(gè)月中具有并非由于陰道干燥而導(dǎo)致的性交不快的歷史；顯著的(中等至嚴(yán)重)陰道萎縮；骨盆檢查中發(fā)現(xiàn)有中等至嚴(yán)重的陰道炎；子宮頸結(jié)構(gòu)異常；顯著的子宮頸炎，表現(xiàn)為從子宮頸有黏膿性液流出；具有臨床顯著性肝臟疾病，表現(xiàn)為在過去6個(gè)月中SGOT或SGPT＞3倍正常上限；具有臨床顯著性腎臟疾病，表現(xiàn)為在過去6個(gè)月中血清肌酐＞2.5mg％；在過去12個(gè)月中具有心肌梗塞病史；有癥狀的冠心病，即，心絞痛；在過去6個(gè)月中具有需要醫(yī)學(xué)治療的癥狀性低血壓；精神病，未受控制的雙極紊亂(bipolardisorder)，未受控制的抑郁；需要頻繁改變(在過去的兩個(gè)月中有所改變并且在接下來的兩個(gè)月中還將改變)慢性治療的藥物或者劑量的急性或慢性疾??；在過去的6個(gè)月中具有顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即，中風(fēng)，脊椎損傷等；在研究開始30天之前或者在研究中計(jì)劃參與另一研究性藥物或裝置的研究；任何影響患者簽署同意書、完成研究指令、或者可能使研究結(jié)果失敗的情況；或者任何危及參與該實(shí)驗(yàn)的參與者的情況。在研究2(Visit2)中，受試者給予了安慰劑，其是通過陰道內(nèi)給予的，該試驗(yàn)為單盲試驗(yàn)。受試者在性反應(yīng)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行視覺性刺激。按照廠商說明書使用GeerGauge(陰道光電容積波形，vaginalphotoplethysmograph)，從給藥前15分鐘直到約給藥后60分鐘視覺性刺激完成這一段時(shí)間持續(xù)記錄陰道光電容積波形。通過生命指征測(cè)量以及通過監(jiān)測(cè)不利反應(yīng)的發(fā)生來評(píng)估安全性。檢查患者的外生殖器、陰道、和子宮頸。進(jìn)行調(diào)查表。在研究3(Visit3)中，通過單盲方式將前列腺素E1霜?jiǎng)?含有0.5mg的PGE1)施用至受試者的陰唇、陰蒂、以及陰道的陰道口區(qū)域。重復(fù)調(diào)查2的所有步驟。如果患者能夠耐受該劑量，則她進(jìn)入下一研究。如果她不能耐受這一臨床劑量，則離開該項(xiàng)研究，但是將接受接下來的適當(dāng)?shù)捏w格檢查。在研究4(Visit4)中，通過單盲方式將前列腺素E1霜?jiǎng)?含有1.0mg的PGE1)施用至返回臨床的受試者的陰唇、陰蒂、以及陰道的陰道口區(qū)域。重復(fù)調(diào)查2的所有步驟。如果患者能夠耐受該劑量，則她進(jìn)入下一研究。如果她不能耐受這一臨床劑量，則離開該項(xiàng)研究，但是將接受接下來的適當(dāng)?shù)捏w格檢查。在研究5(Visit5)中，通過單盲方式將前列腺素E1霜?jiǎng)?含有2.0mg的PGE1)施用至返回臨床的受試者的陰唇、陰蒂、以及陰道的陰道口區(qū)域。重復(fù)調(diào)查2的所有步驟。如果患者能夠耐受該劑量，則她進(jìn)入下一研究。如果她不能耐受這一臨床劑量，則離開該項(xiàng)研究，但是將接受接下來的適當(dāng)?shù)捏w格檢查。8位受試者的平均年齡為40.4±7.7歲，平均體重為150.3±42.3磅，平均身高為63.9±2.5英寸。其中有6個(gè)白種人，一個(gè)黑人，一個(gè)亞洲人。8位受試者都完成了該項(xiàng)研究。結(jié)果如表4-14和圖4-10所示。盡管在光電容積波形測(cè)試中觀察到最大范圍的變化，但是陰道血流測(cè)量并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性增加(圖4、表5)。但是，在治療中并未觀察到降低。缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性可能與高的基線水平有關(guān)。表5陰道血流測(cè)量陰道光電容積波形測(cè)定中最大范圍的變化安慰劑、治療、與安慰劑相比的受試者變化的平均值視頻評(píng)價(jià)調(diào)查表請(qǐng)就你剛剛欣賞的性欲錄像回答下述問題。對(duì)于問題#2-4，請(qǐng)?jiān)?至10級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)中圈出能最佳體現(xiàn)你的反應(yīng)的數(shù)字，其中0表示“根本沒有”，10表示“非?！薄?.你覺得哪個(gè)錄像最刺激？ABCD2.在錄像過程中，你的主觀興奮程度如何？根本沒有非常0123456789103.在錄像過程中，你的潤滑(濕潤)程度如何？根本沒有非常0123456789104.在錄像過程中，你的充血(發(fā)脹感)程度如何？根本沒有非常0123456789105.在錄像過程中，你覺得陰道的麻刺感的程度如何？根本沒有非常0123456789106.在錄像過程中，你的歡愉感的程度如何？根本沒有非常0123456789107.在錄像過程中，你注意到其它的生理感覺了嗎？根本沒有非常0123456789108.請(qǐng)劃分問題7中所述感覺的等級(jí)。在問題7中我并沒有描述任何感覺。□在問題7中為非常不舒適非常歡愉0123456789109.在錄像過程中，你感覺到的放松感的程度如何？根本沒有非常01234567891010.你在觀看錄像中有任何問題/困難嗎？請(qǐng)?jiān)敿?xì)說明調(diào)查人的視覺觀察并進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)在對(duì)用局部組合物治療的目標(biāo)個(gè)體的測(cè)量中有幾個(gè)顯著的增加(表6)，特別是所有劑量水平都表現(xiàn)出紅斑增加，并且在兩個(gè)高劑量表現(xiàn)出分泌物增加。通過其他分析(表7、8)發(fā)現(xiàn)，除了采用0.05％PGE1外，觀察到的分泌物變化并未達(dá)到p＝0.05的顯著性標(biāo)準(zhǔn)。表6視覺觀察在每次研究的治療前和治療后的平均值*治療前和治療后的變化，p值基于成對(duì)t-檢驗(yàn)。**標(biāo)準(zhǔn)偏差表7視覺觀察治療前和治療后個(gè)體內(nèi)平均值的變化的比較，利用安慰劑作為參照*治療前與治療后之間差別的平均值，利用成對(duì)t-檢驗(yàn)。**在每一活性藥物研究中治療前與治療后變化的平均值，糾正了在治療中采用安慰劑的變化。***標(biāo)準(zhǔn)誤差表8視覺觀察治療前和治療后個(gè)體內(nèi)平均值的變化的比較，利用PGE10.05％作為參照*治療前與治療后之間差別的平均值，利用成對(duì)t-檢驗(yàn)。**在每一活性藥物研究中治療前與治療后變化的平均值，糾正了在治療中采用PGE10.05％的變化。***標(biāo)準(zhǔn)誤差對(duì)于陰道血流的測(cè)量，在視頻評(píng)估調(diào)查表的反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的基線反應(yīng)(例如，表9)。最低劑量的PGE和兩個(gè)較高劑量的PGE反應(yīng)性在問題3(潤滑(表11))以及最高劑量的充血(Q4，表11)上表現(xiàn)出顯著性差別。除1個(gè)受試者外，其他受試者的最大反應(yīng)曲線圖與基線相比都表現(xiàn)出反應(yīng)性增加(圖6、7)。對(duì)問題2(主觀興奮)和6(愉悅感)的反應(yīng)，0.05％和0.2％的劑量水平之間相比較(表11，圖5、9比較)，在p＝0.05附近。表9視頻評(píng)估調(diào)查表的結(jié)果研究平均值(visitMeans)*標(biāo)準(zhǔn)偏差表10視頻評(píng)估調(diào)查表的結(jié)果受試者自身安慰劑和治療差別的平均值*標(biāo)準(zhǔn)誤差表11視頻評(píng)估調(diào)查表的結(jié)果受試者PGE10.05％和其它治療的差別的平均值*標(biāo)準(zhǔn)誤差表12生命指征在每次研究的輸入和流出的平均值*標(biāo)準(zhǔn)偏差表13生命指征在每次研究的治療前和治療后受試者自身差別的平均值*標(biāo)準(zhǔn)誤差極小的副反應(yīng)以及對(duì)生命指征(表13和14)的比較中可以看出，該藥物的耐受性很好。圖4-10中以圖表顯示的原始數(shù)據(jù)如表14所示。給予安慰劑后記錄了基線反應(yīng)水平(研究2)。給予了0.05％的PGE1、0.1％的PGE1、以及0.2％的PGE1后，記錄了最大反應(yīng)水平(研究3-5)。與基線平均值相比，所有問題的最大反應(yīng)都表現(xiàn)出增加的平均值(表14，最下一行)。對(duì)表14原始數(shù)據(jù)分析的結(jié)果如表15所示，其中具有p＜0.05的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異標(biāo)為“*”，p＜0.01標(biāo)為“**”。平均基線值和平均最大反應(yīng)之間差別的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是通過成對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行的，雙尾P值如Bancroft，H.；1957，IntroductiontoBiostatistics，172-182中所述。如表15所示，對(duì)于問題No.2、No.4、No.5、以及No.6，基線平均值與最大反應(yīng)平均值之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果說明用PGE1治療能夠顯著增加女性性反應(yīng)性，包括主觀興奮、充血、陰道麻刺感、以及歡愉感。對(duì)于問題2“在錄像過程中，你的主觀興奮程度如何？”這一問題的顯著(p＜0.05)反應(yīng)性說明，本發(fā)明的方法甚至在該小量受試患者的情況下都能夠有效增加主觀興奮。對(duì)于問題4“在錄像過程中，你的充血(發(fā)脹感)程度如何？”這一問題的顯著(p＜0.01)反應(yīng)性說明，本發(fā)明的方法甚至在該小量受試患者的情況下都能夠有效增加充血。對(duì)于問題5“在錄像過程中，你的陰道麻刺感程度如何？”這一問題的顯著(p＜0.01)反應(yīng)性說明，本發(fā)明的方法甚至在該小量受試患者的情況下都能夠有效增加對(duì)陰道麻刺感增加的主觀意識(shí)。對(duì)于問題6“在錄像過程中，你的歡愉感程度如何？”這一問題的顯著(p＜0.05)反應(yīng)性說明，本發(fā)明的方法甚至在該小量受試患者的情況下都能夠有效增加主觀的歡愉感。這些結(jié)果說明這些主觀方面的顯著增加對(duì)于女性性刺激失調(diào)具有特異性。實(shí)施例6對(duì)罹患女性性刺激失調(diào)的女性的進(jìn)一步臨床研究對(duì)11例21-45歲的女性患者進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、交叉的臨床有效性和安全性研究。選定參與本項(xiàng)研究的患者都已經(jīng)被診斷為女性性刺激失調(diào)(FSAD)，并已經(jīng)持續(xù)超過6個(gè)月。該研究藥物的成分概括于下述表16中。組合物A是含有0.2％重量比的PGE1的局部用前列腺素E1組合物。所用的安慰劑，組合物B，為缺少活性成分前列腺素E1的組合物。在單次使用的涂藥器中包裝了500mg的劑量。表16所研究藥物的組成成分(％w/w)乙醇，無水，USP5.0DDAIPHCl1.6月桂酸乙酯，F(xiàn)CC3.0修飾的瓜爾豆膠2.51M氫氧化鈉溶液QspH5.5(調(diào)節(jié)霜?jiǎng)┑膒H)無菌注射水，USP，被0.1M磷酸二氫鉀Qs100調(diào)節(jié)為pH5.5，NF向上述的450mg霜?jiǎng)┗|(zhì)中加入含有1mg前列腺素E1的聚乙二醇(PEG400)50mg，以制備組合物A。向上述的450mg霜?jiǎng)┗|(zhì)中加入不含有前列腺素E1的聚乙二醇(PEG400)50mg，以制備組合物B。指導(dǎo)患者應(yīng)用局部組合物。推薦劑量為每天不超過一個(gè)涂藥器。教導(dǎo)患者使用該霜?jiǎng)?，由醫(yī)師指導(dǎo)，在性交前約5-20分鐘直接應(yīng)用。告知患者在應(yīng)用該局部組合物前用肥皂水洗手和陰道口，并排尿。將涂藥器的頂端去蓋后，患者需將霜?jiǎng)D到手指尖上；并將霜?jiǎng)┚鶆虻赝磕ǖ疥幍偕?。指?dǎo)患者將剩余的霜?jiǎng)┩磕ǖ疥幍狼岸说腉-位點(diǎn)上，該位點(diǎn)位于陰道1/3的中間通路上，約為5cm深。在研究過程中，每一患者需要應(yīng)用一個(gè)劑量的組合物A和一個(gè)劑量的組合物B。首先應(yīng)用了組合物A或組合物B中的任意一個(gè)之后，需要等待至少5天以后才能應(yīng)用第二種研究藥物?；颊咝枰涗浫沼?，記錄使用該藥物是否改善了疾病癥狀。11位患者中，有3位失去了聯(lián)系。在剩余的其他8位患者中，沒有副反應(yīng)的報(bào)告。3位患者沒有日記返回；這其中，兩個(gè)患者報(bào)告說，兩種組合物都沒效，而另一患者報(bào)告說，組合物A有效，而B無效?？傮w來說，8位患者中的5位報(bào)告說，含有0.2％重量比的前列腺素E1的組合物A有效。8位患者中只有1位報(bào)告說，安慰劑是有效的；她同時(shí)報(bào)告說，組合物A也有效。3位患者報(bào)告說，兩種組合物都無效。沒有患者報(bào)告組合物B有效，而組合物A無效。盡管本項(xiàng)研究的個(gè)體數(shù)目少，但是仍能看出組合物A(5/8或62.5％)和組合物B(1/8或12.5％)的有效性之間的差別具有顯著性差異，在P≤0.01的水平。因此，在該有限的初步研究中，發(fā)現(xiàn)在性交前約5-20分鐘將受試藥物施用于陰蒂和陰道內(nèi)施用于葛芬博格位點(diǎn)(G-位點(diǎn))時(shí)，含有活性成分前列腺素E1的組合物要比安慰劑有效。權(quán)利要求1.適于局部應(yīng)用的組合物，其包含有效劑量的血管活性前列腺素；促滲劑，選自烷基-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受鹽或其混合物；聚合物增稠劑，選自聚丙烯酸聚合物、多糖膠、修飾的多糖膠、及其混合物；親脂性成分；以及緩沖系統(tǒng)，使得組合物的pH為3.0至7.4。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述血管活性的前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E1烷基酯、其藥學(xué)可接受鹽及其混合物。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述血管活性的前列腺素的量為組合物總重量的0.07％至1％重量比。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述血管活性的前列腺素為前列腺素E1，其含量為組合物總重量的0.07％至0.4％重量比。5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述促滲劑為烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯。6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述促滲劑選自十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯(DDAIP)或十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯鹽酸鹽(DDAIPHCl)。7.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含聚乙二醇400。8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂性成分選自C1至C8脂肪醇、C2至C30脂肪酯、及其混合物。9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂性成分包含乙醇。10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述親脂性成分包含丙二醇。11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的pH約為3.5至6.0。12.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含乳化劑。13.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含芳香劑。14.權(quán)利要求1的組合物，其進(jìn)一步包含局部麻醉劑。15.一種適于局部給藥的組合物，其包含組合物總重量0.001～1％重量比的血管活性前列腺素，該前列腺素選自PGE1、其藥學(xué)上可接受鹽、其低級(jí)烷基酯或上述物質(zhì)的混合物；組合物總重量0.01～5％重量比的修飾的多糖膠；組合物總重量0.5～10％重量比的十二烷基N，N-二甲氨基異丙酸酯或其藥學(xué)可接受鹽；組合物總重量0.5～10％重量比的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物；組合物總重量0.5～10重量比的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、及其混合物；以及緩沖系統(tǒng)，其為組合物提供3.0至7.4的pH。16.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含該組合物總重量的1～25％重量比的聚乙二醇400。17.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含該組合物總重量的3～20％重量比的聚乙二醇400。18.權(quán)利要求15的組合物，其進(jìn)一步包含乳化劑。19.權(quán)利要求15的組合物，具中組合物的pH為3.5至6.0。20.權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的局部用組合物在制備用于透皮或透粘膜給藥的藥物組合物中的應(yīng)用。21.權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的局部用組合物在制備治療女性性刺激失調(diào)的藥物組合物中的應(yīng)用。22.權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的局部用組合物在制備增加女性性興奮的藥物組合物中的應(yīng)用。23.改善女性性刺激失調(diào)的方法，包括將權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的組合物施用至需要治療的人類女性的外生殖器的步驟。24.改善女性性刺激失調(diào)的方法，包括將權(quán)利要求1-19任意一項(xiàng)所述的組合物施用至需要治療的人類女性的陰蒂和葛芬博格位點(diǎn)的步驟。25.改善女性性刺激失調(diào)的方法，包括將一組合物施用至需要治療的人類女性的外生殖器的步驟，該組合物包括能有效提高性興奮的劑量的血管活性前列腺素；促滲劑，選自烷基-(N-取代的氨基)-鏈烷酸酯、烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯、(N-取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-烷醇-鏈烷酸酯、其藥學(xué)可接受鹽或其混合物；剪切稀化聚合物；親脂性成分，選自C1至C8脂肪醇、C8至C30脂肪酯、及其混合物；酸性緩沖系統(tǒng)。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述血管活性前列腺素選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF2a、及其混合物。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述剪切稀化聚合物選自聚丙烯酸聚合物、多糖膠、修飾的多糖膠、及其混合物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述修飾的多糖膠為修飾的瓜爾豆膠。29.權(quán)利要求25的方法，其中所述的親脂性成分包括至少一種脂肪族C8至C30酯。30.權(quán)利要求25的方法，其中所述的親脂性成分包括至少一種甘油酯，所述甘油酯選自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、及其混合物。31.權(quán)利要求25的方法，其中所述的親脂性成分包括至少一種甘油酯，所述甘油酯選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、及其混合物。32.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含乳化劑，所述乳化劑選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨糖醇酯、長鏈醇、以及甘油酯。33.權(quán)利要求25的方法，其中所述酸性緩沖系統(tǒng)為所述組合物提供約3至6.5的pH。34.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物施用至陰蒂和葛芬博格位點(diǎn)。35.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物在性交前約5至20分鐘施用。36.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含芳香劑。37.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含防腐劑。38.權(quán)利要求25的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含局部麻醉劑。39.改善女性性刺激失調(diào)的方法，包括將半固體前列腺素組合物施用至需要治療的人類女性的外生殖器的步驟，該組合物包括修飾的多糖膠；有效量的血管活性前列腺素，該前列腺素選自PGE1、其藥學(xué)上可接受鹽、其低級(jí)烷基酯或上述物質(zhì)的混合物；組合物總重量0.5～10％重量比的DDAIP或其藥學(xué)可接受鹽；組合物總重量0.5～10％重量比的低級(jí)醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物；組合物總重量0.5～10％重量比的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯、及其混合物；以及酸性緩沖系統(tǒng)。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物施用至陰蒂和葛芬博格位點(diǎn)。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述組合物在性交前約5至20分鐘施用。全文摘要本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物適用于改善女性性功能障礙、特別適用于女性性興奮失調(diào)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適于局部給藥的半固體組合物，其包含有效劑量的血管活性前列腺素、促滲劑、聚合物增稠劑、親脂性成分、以及酸性緩沖系統(tǒng)。文檔編號(hào)A61P9/08GK1665485SQ03815535公開日2005年9月7日申請(qǐng)日期2003年7月2日優(yōu)先權(quán)日2002年7月2日發(fā)明者詹姆斯·L·亞格,那迪·布亞迪金,瑟維特·布亞迪金,呂明啟,Y·約瑟夫·莫申請(qǐng)人:奈克斯麥德控股有限公司